TRPA1

TRPA1
TRPA1
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭TRPA1, ANKTM1, FEPS, 과도 수용체 전위 채널 하위 제품군 A 멤버 1, FEPS1
외부 IDOMIM: 604775 MGI: 3522699 호몰로진: 7189 GeneCard: TRPA1
직교체
종인간마우스
엔트레스

8989

277328

앙상블

ENSG00000104321

ENSMUSG00000032769

유니프로트

O75762년

Q8BLA8

RefSeq(mRNA)

NM_007332

NM_177781
NM_001348288

RefSeq(단백질)

NP_015628

NP_808449
NP_001335217

위치(UCSC)Chr 8: 72.02 – 72.08MbChr 1: 14.87 – 14.92Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

과도수용체 전위 양이온 채널, 서브 패밀리 A, 멤버 1은 과도수용체 전위 앤키린 1, TRPA1, 또는 와사비 수용체라고도 알려져 있으며, 인간에서 TRPA1(그리고 Trpa1) 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6]

TRPA1은 많은 인간과 동물 세포의 플라스마 막에 위치한 이온 채널이다.이온 채널은 인간과 다른 포유류에서 통증, 추위, 가려움 등을 감지하는 센서로 가장 잘 알려져 있으며, 다른 보호 반응(눈, 기도 저항성, 기침)을 일으키는 환경 자극성 센서로도 알려져 있다.[7][8]

함수

TRPA1은 과도 수용체 전위 채널 계열의 일원이다.[6]TRPA1은 14개의 N단자 앤키린 반복측정기를 포함하고 있으며 기계 및 화학적 응력센서로 기능하는 것으로 알려져 있다.[9]이 단백질 연구의 특정한 기능 중 하나는 말초신경계통에서 통증 신호를 감지, 통합 및 시작하는 역할을 포함한다.[10]조직 손상 부위나 내생성 매개체에 의해 직접 염증 부위에서 활성화하거나 브래디키닌과 같은 다수의 구별되는 G-단백 결합 수용체(GPCR)의 신호를 통해 간접적으로 다운스트림 대상으로 활성화할 수 있다.

최근 연구는 TRPA1 반응성[7][8][11]과 반응 혼합물(nicotine,[15]PF-4840154[16]) 몸 안에 있는"화학적 감각 측정기."로 간주된다(알릴기, cinnamaldehyde,farnesylthiosalicylic 산성, 포르말린, 과산화 수소,4-hydroxynonenal, acrolein, 손상 gases[12][13][14]아이 소타 이오 사이 안산염)의 회원들에 의해 활성화되고 있다고 지적한다.[17]TRPA1은 인간 내 다른 C-파이버에 대해 TRPV1과 함께 표현된다.[18]말초 C-파이버의 이 하위 집단은 인간에게 nociception의 중요한 센서로 여겨지고 정상적인 조건에서 그들의 활성화가 고통을 야기할 것이다.[19]실제로 TRPA1은 매력적인 통증 대상으로 꼽힌다.TRPA1 녹아웃 생쥐는 포르말린, 최루 가스 및 기타 반응성 화학물질에 대한 nocificative 행동의 거의 완전한 감소를 보였다.[20][21] TRPA1 길항제들은 염증에 의해 유발되는 통증 행동을 차단하는 데 효과적이다(완전한 Freund의 보조제와 포르말린).

유해한 감기가 생체내 TRPA1에 의해 매개되는지 여부는 확실히 확인되지 않았지만, 최근 몇 가지 연구는 시험관내 TRPA1 채널의 냉간 활성화가 명백하게 입증되었다.[22][23]

많은 뱀의 열에 민감한 구식 피트 기관에서 TRPA1은 적외선 방사 탐지를 담당한다.[24]

구조

2016년에는 극저온 현미경을 채용하여 TRPA1의 3차원 구조를 확보하였다.본 연구에서는 채널이 호모테트라머로서 조립되고, 자극제, 세포질 제2 메신저(예: 칼슘), 세포질 공동 인자(예: 폴리인산염과 같은 무기 음이온) 및 지질(예: PIP2)에 의한 복잡한 규제를 암시하는 몇 가지 구조적 특징을 가지고 있음을 밝혀냈다.가장 주목할 만한 것은, 전기영양 자극제에 대한 공가변형 및 활성화 현장이 채널의 멤브레인-십진 내 세포벽면에 있는 3차 구조특성으로 국부화되었으며, 이는 '알로스테릭 넥서스'라고 불리며, 시스테인이 풍부한 링커 영역과 eponymous TRP 영역으로 구성되어 있다.[25]극저온 전자 현미경과 전기생리학을 결합한 획기적인 연구는 나중에 채널이 광폭 자극성 검출기로서 어떻게 기능하는지에 대한 분자 메커니즘을 설명했다.알로스테릭 넥서스에서 두 개의 사이스틴을 공동 수정하여 채널을 활성화하는 전기생성체에 관해서, 이러한 반응성 산화종은 알로스테릭 넥서스에서 두 개의 중요한 사이스틴 잔류물을 수정하기 위해 단계별로 작용하는 것으로 나타났다.공밸런트 부착 시, 고환성 넥서스는 채널의 모공까지 전파되는 정합성 변화를 채택하여 양이온 유입과 후속 셀룰러 탈분극화를 허용하도록 확장한다.두 번째 메신저 칼슘에 의한 활성화와 관련하여, 칼슘과 함께 복잡한 채널 구조는 이 이온 및 기능 연구에 대한 결합 부위가 채널에 미치는 칼슘의 다양한 효과, 즉 잠재력, 감응력 및 수용체 작동을 제어한다는 것을 보여주었다.[26]

임상적 유의성

2008년에는 카페인이 인간 TRPA1의 활동을 억제하는 것으로 관찰되었으나 감각 신경세포에서 발현된 마우스 TRPA1 채널이 카페인 함유수의 섭취를 기피하는 것으로 밝혀져 TRPA1 채널이 카페인에 대한 인식을 매개하는 것으로 나타났다.[27]

TRPA1은 또한 담배 연기,[29] 청소용품[14], 그리고 흡입기, 스프레이, 패치와 같은 니코틴 대체요법을 사용하여 끊으려는 일부 흡연자들에 의해 경험되는 피부 자극에 의해 기도 자극에[28] 연루되었다.[15]TRPA1의 오감 돌연변이가 유전성 에피타이저 통증 증후군의 원인인 것으로 밝혀졌다.콜롬비아의 한 가정은 주로 단식이나 피로(조기, 한온, 육체적 힘 발휘가 원인이 되는 요인)에 의해 유발되는 '유아기부터 상체통증'을 쇠약하게 한다.네 번째 투과 영역에서의 기능상 돌연변이는 채널이 약리학적 활성화에 지나치게 민감하게 반응하게 한다.[30]

파라세타몰(아세트아미노펜)의 대사물이 TRPA1 수용체에 결합하는 것으로 입증되었으며, 이는 캡사이신이 생쥐의 척수에 작용하는 방식으로 수용체를 감쇠시켜 항응결 효과를 유발할 수 있다.이것은 파라세타몰에 대한 항불안제 메커니즘으로 제안된다.[31]

항암 약물인 옥살리플라틴의 대사물인 옥살레이트(Oxalate)는 프롤릴 하이드록실라아제를 억제하는 것으로 입증되었으며, 프롤릴 하이드록실라아제는 (미토콘드리아에서 반응성 산소 발생을 통해) 유사 냉감도를 가지고 있다.이것은 옥살리플라틴(냉동 유발 급성 말초 신경증)의 특징적인 부작용을 일으킬 수 있다.[32]

리간드 바인딩

TRPA1은 많은 식물, 식품, 화장품, 오염물질에서 발견되는 많은 수의 유해 화학물질에 의해 활성화되는 것처럼 보이기 때문에 가장 난잡한 TRP 이온 통로 중 하나로 간주될 수 있다.[33][34]

올리브유 페놀화합물 올레오칸탈에 의한 TRPA1 이온 채널의 활성화는 올리브유에 의한 목 뒷면의 자극이나 "피부"감각의 원인이 되는 것으로 보인다.[35][36]

티몰과 멘톨과 같은 몇몇 비수극성 물질이 TRPA1 작용제로 보고되었지만, 알려진 활성제의 대부분은 이온 채널에 존재하는 시스틴 잔류물과 가역성 공밸런트 결합을 형성하여 TRPA1 수용체를 활성화하는 것으로 나타난 전기생성 화학물질이다.[37][38]무색소화제의 또 다른 예로는 마취제 프로포폴이 있는데, 이 프로포폴은 정맥 주사 시 통증을 유발하는 것으로 알려져 있는데, 이는 TRPV1과 TRPA1 활성화에 기인하는 부작용이다.[39]광범위한 전기영양제의 경우, 막 투과를 가능하게 하는 지방질성과의 결합에 의한 화학 반응성은 TRPA1 작용 효과에 매우 중요하다.위치 10에서 카복실성 메틸레스터로 대체되는 디벤츠[b,f][1,4]옥사제핀 파생상품이 강력한 TRPA1 작용제(EC50 = 0.13μM 또는 pEC50 = 6.90)로 보고되었다.[40]피리미딘 PF-4840154는 인간(EC50 = 23nM)과 랫드(EC50 = 97nM) TRPA1 채널 모두의 강력한 비공용 활성제다.이 화합물은 TRPA1 활성화를 통해 마우스 모델에서 nociceacception을 도출한다.더욱이 PF-4840154는 겨자유의 톡 쏘는 성분인 이소티오시아네이트보다 선별적으로 우수하다.[16]다른 TRPA1 채널 활성제로는 JT-010과 ASP-7663이 있으며, 채널 차단제로는 A-967079, HC-030031, AM-0902가 있다.

The eicosanoids formed in the ALOX12 (i.e. arachidonate-12-lipoxygnease) pathway of arachidonic acid metabolism, 12S-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,14Z-eicosatetraenoic acid (i.e. 12S-HpETE; see 12-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and the hepoxilins (Hx), HxA3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) (Hepansilin#Pain inception 참조) TRPA1을 직접 활성화하여 피부염에 대한 생쥐의 고알게시아 및 촉각성 알로디니아 반응에 기여한다.이 통증 인식의 동물 모델에서 헥산실린은 척수에 직접 분비되어 TRPA(및 TRPV1) 수용체를 활성화시켜 통증의 인식을 증가시킨다.[41][42][43][44] ALOX12 경로에서 HxA3와 HxB3의 직접 전구체인 12S-HpETE는 이러한 헥산실로 변환된 후에만 작용할수 있다.[43]에폭시드 5,6-epoxy-8Z,11Z,14Z-eicosaterenoic acid (5,6-EET)도 마찬가지로 여러 사이토크롬 P450 효소들 중 하나에 의해 아라크디돈산의 신진대사에 의해 만들어지는 에폭시드는 TRPA1을 직접 활성화하여 통증 인식을 증폭시킨다.[43]

쥐, 기니피그, 인체 조직 및 기니피그에 대한 연구는 또 다른 아라키돈산 대사물인 프로스타글란딘 E2가 자신의 프로스타글란딘 EP3G 단백질 결합 수용체를 통해 작동하여 기침 반응을 유발한다는 것을 보여준다.그것의 작용 메커니즘은 TRPA1 수용체와 직접 결합하는 것이 아니라 TRPV1 수용체뿐만 아니라 TRPA1 수용체의 간접 활성화 및/또는 감작성을 수반하는 것으로 보인다.EP3 수용체(rs11209716[45])의 유전자 다형성(polymorphism)은 인간의 ACE 억제제 유발 기침과 관련이 있다.[46][47]

보다 최근에는 호주 흑암 전갈(Urodacus manicatus)에서 와사비 수용체 독소로 불리는 펩타이드 독소가 발견되었는데, 이는 TRPA1을 전기세포와 같은 부위에서 비균등하게 결합하고 수용체에 대한 게이트 수식자 독소로 작용하여 개방된 순응상태에서 채널을 안정화시키는 것으로 나타났다.[48]

TRPA1 억제

TRPA1의 기능을 차단하는 것으로 보여지는 다수의 소분자 억제제(안티곤리스트)가 발견되었다.[49] 세포 수준에서 TRPA1 매개 칼슘 플럭스 및 전기생리학적 검사의 작용제 활성 억제를 측정하는 검사를 사용해 억제 효력, 종 특이성 및 메커니즘을 특성화했다.HC-030031과 같은 초기 억제제는 효력(미극성 억제)이 낮고 TRP1의 특수성이 제한적이었지만, 최근에는 다른 회원들 간의 높은 선택성과 상호 작용의 결여뿐만 아니라 A-967079, ALGX-2542와 같이 나노극 억제 상수가 낮은 매우 강력한 억제제가 발견되었다.다른 목표들은 미래의 약물 개발을 위한 귀중한 도구 화합물들과 후보들을 제공했다.[49][50][51]

리졸빈 D1(RvD1)과 RvD2(리졸빈 참조)와 마레신 1은 오메가3 지방산인 도코사헥사에노산의 대사물이다.이들은 동물 모델에서 다양한 염증 반응과 질병을 해결하는 기능을 하는 대사물의 전문 프로레졸링 매개체(SPMs) 등급의 일원이다.또한 이러한 SPM은 동물 모델에서 다양한 염증 기반 원인에 의해 발생하는 통증 인식을 약화시킨다.그들의 통증 완화 효과의 이면에 있는 메커니즘은 아마도 (적어도 특정한 경우) 간접 효과에 의해 TRPA1의 억제를 포함하며, 여기서 뉴런이나 근처의 미세 글리아나 아스트로사이테스에 위치한 또 다른 수용체를 활성화시킨다.CMKLR1, GPR32, FPR2 및 NMDA 수용체는 SPM이 TRP를 하향 조절하여 그에 따른 통증 인식을 위해 작동할 수 있는 수용체로서 제안되었다.[52][53][54][55][56]

리간드 사례

고민자

게이팅 수식어

반목자

  • HC-030031
  • GRC17536
  • A-967079
  • ALGX-2513
  • ALGX-2541
  • ALGX-2563
  • ALGX-2561
  • ALGX-2542 [49]

참조

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