물질 P

Substance P
타키키닌, 전구체 1
Substance P.png
물질 P의 공간 채우기 모형
식별자
기호.TAC1
Alt.TAC2, NKNA
NCBI유전자6863
HGNC11517
옴162320
참조NM_003182
유니프로트P20366
기타 데이터
궤적제7장 Q21-q22
물질 P
Substance P.svg
식별자
첸블
켐스파이더
ECHA 정보 카드 100.046.845 Edit this at Wikidata
메쉬 물질+p
유니
  • InChI=
    1S/C63H98N18O13S/c1-37(2)33-45(57)74-41(53)27-32)73-52(84)36-72-54(86)46(34-38-15-6-4-16-38)78-890-39-39H3,(H2,66,82)(H2,67,83)(H2,68,85)(H,72,86)(H,74,84)(H,74,89)(H,75,87)(H,76,91)(H,77,90)(H,794,88)
    ☒N
    키: ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPSA-N
  • InChI=
    1/C63H98N18O13S/c1-37(2)33-45(57)74-41(53)27-32)32-95-3)73-52(84)36-72-54(86)46(34-38-156-4-16-38)78-5890-395-355-35574,89)(H,75,87)(H,76,91)(H,77,92)(H,798)(H4,79)/t40-,41,41,42-43,44-45,46-47,48,49-01/01/
    키: ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHBU
특성.
채널63981813
몰 질량 1347.63 g/120
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

물질 P(SP)는 타키키닌 뉴로펩타이드 패밀리의 미데카펩타이드(11개의 아미노산 잔기로 이루어진 사슬) 구성원이다.그것은 신경전달물질과 신경조절제 [1][2]역할을 하는 신경펩타이드이다.프리프로타키닌A 유전자의 분화 스플라이싱 후 폴리단백 전구체로부터 물질 P와 그 근연 신경키닌A(NKA)를 제조한다.물질 P의 추정 아미노산 배열은 다음과 같다.[3]

C 말단에 아미드화(amidation)[4]를 하고 있습니다.물질 P는 특정 감각 신경의 말단에서 방출된다.그것은 뇌와 척수에서 발견되며 염증 과정과 통증과 관련이 있다.

검출

물질 P(SP)의 최초 발견은 1931년 울프 폰 오일러와 존 H. 가둠에 의해 [5]체외에서 장 수축의 원인이 된 조직 추출물이었다.조직 분포와 생물학적 작용은 이후 수십 [1]년 동안 더 조사되었다.펩타이드의 11-아미노산 구조는 1971년 [6]Chang 등에 의해 결정되었다.

1983년, NKA(이전에는 물질 K 또는 뉴로메딘 L로 알려짐)는 돼지 척수에서 분리되었고 장 [7]수축도 자극하는 것으로 밝혀졌다.

리셉터

물질 P의 내인성 수용체는 뉴로키닌 1 수용체(NK1-수용체, NK1R)[8]이다.GPCRs의 [9]타키키닌 수용체 서브패밀리에 속한다.SP와 상호작용하는 다른 뉴로키닌 아형 및 뉴로키닌 수용체도 보고되었다.SP와 그 길항제 결합을 담당하는 아미노산 잔기는 NK-1의 세포외 루프 및 막간 통과 영역에 존재한다. SP와 NK-1R의 결합은 복합체가 결합을 해제하는 산화된 엔도솜에 대한 클라트린의존성 메커니즘에 의해 내부화를 초래한다.그 후 SP를 분해하고 NK-1R을 세포 표면에 [10]재표현한다.

물질 P와 NK1 수용체는 뇌에서 널리 분포되어 있으며 감정을 조절하는 데 특정한 뇌 영역(최고 시상, 편도체 및 유관 주변 회색)[11]에서 발견됩니다.그것들은 세로토닌(5-HT)과 현재 사용되는 항우울제의 [12]표적이 되는 노르에피네프린을 포함한 뉴런과 밀접하게 관련되어 있다.SP 수용체 프로모터는 cAMP, AP-1, AP-4, CEBPB [13]및 표피 성장 인자에 민감한 영역을 포함합니다.이러한 영역은 사이토카인에 의해 매개되는 복잡한 신호 전달 경로와 관련이 있기 때문에 사이토카인과 신경로피 인자가 NK-1을 유도할 수 있다고 제안되어 왔다.또 SP는 NK-1 전사인자를 [14]유도할 수 있는 사이토카인을 유도할 수 있다.

기능.

개요

물질 P('Preparation' 또는 'Powder'의 약자)는 신경펩타이드이지만, 어디에나 존재하기 때문에 명목상으로는 그렇습니다.그 수용체인 뉴로키닌 타입 1은 많은 조직과 장기의 세포질막(뉴론, 글루아, 모세혈관과 림프관의 내피, 섬유아세포, 줄기세포, 백혈구)에 분포한다.SP는 대부분의 세포 프로세스를 증폭 또는 [15][16]들뜨게 합니다.

물질 P는 대부분의 유해/극단 자극(스트레스) 즉, 생물학적 [clarification needed]무결성을 훼손할 가능성이 있는 자극(스트레스)에 대한 핵심 최초 대응자이다.따라서 SP는 즉각적인 방어, 스트레스, 복구, 생존 시스템으로 간주됩니다.신속하게 비활성화(또는 때때로 펩티다아제에 의해 더욱 활성화됨)되는 분자는 스트레스 인자의 존재 하에서 반복적이고 만성적으로 빠르게 방출된다.생물학적 과정 중 유일하게 SP 방출(및 NK1 수용체 발현(오토크린, 파라크린 및 내분비 유사 과정)은 만성 염증(암 포함)으로 특징지어지는 질병에서는 자연적으로 가라앉지 않을 수 있다.SP 또는 NK1R과 유사한 신경펩타이드들은 많은 미충족 의학적 요구를 충족시킬 수 있는 중요한 표적으로 보인다.효능에 대한 다양한 임상 전 예측을 확인하기 위해 설계된 임상 개념 증명 연구의 실패는 현재 생물의학 연구자들 사이에서 좌절과 혼란의 원인이 되고 있다.

혈관 확장

물질 P는 강력한 혈관 확장제이다.물질 P에 의한 혈관확장은 산화질소 [17]방출에 의존합니다.물질 P는 축삭반사 매개 국소 가열 및 유장 및 플레어 반응에 관여한다.물질 P에 대한 혈관확장은 내피에 위치한 NK1 수용체에 의존하는 것으로 나타났다.사람의 피부에서 연구된 다른 신경펩타이드와 달리, P유도 혈관확장은 지속적인 주입 중에 감소하는 것으로 밝혀졌다.이는 신경키닌-1(NK1)[18]의 내부화를 시사할 수 있다.많은 혈관확장제에서 전형적으로 볼 수 있듯이, 비아드레날린성, 비콜린성 신경계(미주신경의 가지)를 통해 투여되는 기관지 수축 특성이 있습니다.

염증

SP는 거의 모든 알려진 면역 화학 메신저(사이토카인)[19][20][21]의 발현을 시작합니다.또한 대부분의 사이토카인은 SP 및 NK1 [22][23]수용체를 유도한다.SP는 종양 유발 요인뿐만 아니라 [25]평소에도 세포 성장과 [24]증식에 특히 자극적입니다.[26] SP는 메스꺼움과 [27]구토를 유발합니다.피부, 근육 및 관절에 있는 감각신경섬유의 말초에서 물질 P 및 기타 감각신경펩타이드가 방출될 수 있다.이 방출은 특정 유형의 감염이나 [28]부상에 대한 국소적인 염증 반응인 신경성 염증에 관여하는 것이 제안된다.

고통

임상 전 데이터는 물질 P가 통증 인식에 중요한 요소라는 개념을 뒷받침한다.물질 P의 감각 기능은 통증 정보가 중추신경계로 전달되는 것과 관련이 있는 것으로 생각됩니다.물질 P는 고통스러운 [29]자극에 반응하는 1차 구심점에서 흥분성 신경전달물질인 글루탐산염과 공존한다.피부, 근육 및 관절에 있는 감각신경섬유의 말초에서 물질 P 및 기타 감각신경펩타이드가 방출될 수 있다.이 방출은 특정 유형의 감염이나 [28]부상에 대한 국소적인 염증 반응인 신경성 염증에 관여하는 것이 제안된다.불행하게도, NK1RA가 잘 수행된 임상 개념 증명 연구에서 효과적인 진통제로 실패한 이유는 아직 설득력 있게 설명되지 않았다.

기분, 불안, 학습

물질 P는 기분 장애, 불안, 스트레스,[30] 강화,[31] 신경 생성,[32] 호흡 리듬,[33] 신경 독성, 통증, 그리고 [34]노크션의 조절과 관련이 있다.2014년에는 수컷 초파리 [35]공격에도 P물질이 작용한 것으로 밝혀졌다.

구토

수질에 있는 구토 중추인 Area Postrema는 콜린, 히스타민, 도파민, 세로토닌, 그리고 오피오이드와 같은 다른 신경 전달 물질과 더불어 고농도의 물질 P와 그 수용체를 포함하고 있습니다.그들의 활성화는 구토 반사를 자극한다.다른 구토 경로가 존재하며, 물질 P/NK1R은 [36]구토를 조절하는 최종 공통 경로 내에 있는 것으로 보인다.

세포 성장, 증식, 혈관 형성 및 이행

위의 과정은 조직의 무결성과 수리에 매우 중요합니다.물질 P는 정상 및 암세포주 [37]배양에서 세포 성장을 촉진하는 것으로 알려져 왔으며, 물질 P는 인간의 [38]비치유성 궤양의 상처치유를 촉진할 수 있는 것으로 나타났다.SP와 SP의 유도 사이토카인은 세포(암세포 포함)에서 회복 또는 교체, 새로운 [39]혈관의 성장, 그리고 "다리 같은 꼬투리"의 이동성 [40]및 [41]전이를 촉진합니다.암은 SP-NK1R을 이용하여 진행 및 전이되며, NK1RA는 여러 종류의 [42][43][44][45]암 치료에 유용할 수 있다고 제안되었다.

SP-NK1R의 임상적 의의

질병에서의 정량화

혈청, 플라즈마,이나 티슈 SP및/또는 해당 수용체(NK1R)의 증가 많은 질병은:겸상 적혈구 위기와[47][48]주요 우울증과 관련 질환[49][50][51]섬유 조직염,[52]류머티즘학의.;염증성 장질환[46]관련되었다[53]과 에이즈와 호흡기 세포 융합 virus,[54]뿐 아니라 암에 감염.[55][56]인체에서 측정했을 때 SP 농도의 관측된 변동성이 크며, 일부 경우에는 측정 방법론이 [57]의심스럽다.SP 농도는 아직 임상적으로 질병을 진단하거나 질병의 심각도를 측정하는 데 사용될 수 없습니다.SP의 농도 변화나 수용체의 밀도 변화가 주어진 질병의 원인인지 또는 영향인지는 아직 알려지지 않았다.

만성 면역학적 구성요소가 있는 질병에 대한 차단

점점 더 문서화되어 가는 바와 같이 SP-NK1R 시스템은 WBC 생성 및 활성화를 포함한 면역반응의 많은 측면을 유도 또는 변조하고 사이토카인 [58]발현을 왕복적으로, 사이토카인은 SP와 [59][60]그 NK1R의 발현을 유도할 수 있다.따라서 소염성분이 특정되거나 강하게 의심되는 질환 및 현재 치료법이 없거나 개선이 필요한 질환에 대해서는 SP-NK1계 폐기가 치료전략으로 계속 중시되고 있다.현재 이와 관련하여 이용 가능한 유일한 완전히 개발된 방법은 SP 선호 수용체의 길항제(블록화, 억제)이며, 즉 신경키닌 타입 1 길항제(SP 길항제 또는 타키키닌 길항제라고도 함)로 알려진 약물에 의한 길항제이다.그러한 약물 중 하나는 화학요법에 수반되는 메스꺼움과 구토를 예방하기 위해, 일반적으로 암에 대한 것이다.화학요법으로 인한 메스꺼움과 구토를 제외하고, NK1RA가 치료적 개입으로 연구되어 온 아래에 열거된 많은 질병 그룹의 병리학적 기초는 만성 비항상성 염증 [16][61][62][63]반응에 의해 시작되거나 진행된다고 가정된 다양한 범위에 대한 것이다.

피부과 질환 : 습진/건선, 만성 가려움증

높은 수준의 BDNF와 물질 P는 [64][65]습진의 가려움 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

감염: HIV-AIDS, 홍역, RSV, 기타

HIV-AIDS에서 SP의 역할은 [58]잘 문서화되어 있다.완전한 유효성을 입증하기 위해서는 현재까지 테스트된 용량보다 더 많은 복용량이 필요하다.호흡기 합성 세포 및 관련 바이러스는 SP 수용체를 상향 조절하는 것으로 보이며, 쥐 연구는 NK1RA가 그러한 [66][67]감염으로 인한 장기적인 후유증을 치료하거나 제한하는데 유용할 수 있다고 시사한다.

엔타모에바 조직분해균은 인간의 하부 소화관을 감염시키는 단세포 기생 원생동물이다.감염의 증상은 설사, 변비, [68][69]복통입니다.이 원생동물은 물질 P와 신경텐신뿐만 아니라 세로토닌을 [71]분비하는[70] 것으로 밝혀졌다.

염증성 장질환(IBD)/낭염

강한 임상 전 [72]근거에도 불구하고 염증성 질환에서 SP 길항제 효과를 입증하려는 노력은 비생산적이었다.IBS에 감염된 여성들에 대한 연구는 NK1RAs 길항제들이 불안증을 [73]가지고 있다는 것을 확인했다.

화학요법으로 인한 메스꺼움 및 구토

상세 정보:화학요법에 의한 메스꺼움, 구토 및 항진제

SP는 제1선 방어 시스템으로서의 역할에 따라 뇌의 제4심실 바닥(영역 후)에 위치한 화학수용체 트리거 구역의 세포 요소에서 독성물질 또는 독극물이 다양한 수용체와 접촉할 때 방출된다.아마도 SP는 도파민, 세로토닌, 오피오이드 및/또는 아세틸콜린 수용체 시그널링의 통합 활성에 의해 고립로 핵내 또는 그 주위에 방출된다.NK1R이 자극됩니다.결과적으로, 상당히 복잡한 반사가 뇌신경 서브서비스 호흡, 후주위 운동 및 전신 자율 방전을 수반합니다.즉응성의 작용은 전적으로 중추적인 것으로 [74]알려져 있으며, 따라서 중추신경계로 약물을 전달해야 한다.단, NK1Rs는 수질의 신경구조에 바로 인접한 영역의 혈중뇌장벽과 페렛의 시스플라틴 유도 구토에 대한 센다이드([75]펩타이드 기반 NK1RA) 활성에 의해 보호되지 않는다.일부 말초 노출은 임상 환경에서 미주신경을 통한 경우에도 구토 방지 효과에 기여할 수 있습니다.

기타 조사 결과

보존 과민도

물질 P 신경 말단에 대한 신경축소가 상실되면 시냅스 후 세포는 시냅스 후 수용체의 발현을 증가시킴으로써 적절한 신경전달물질의 손실을 보상한다.이것은 궁극적으로 시냅스 후 신경이 시냅스 균열로 물질 P의 방출에 과민하게 되기 때문에 보존 과민증으로 알려진 상태로 이어집니다.

공격성

타키키닌 / 물질 P는 공격적인 [76]행동을 유도하는 진화적으로 보존된 역할을 합니다.설치류와 고양이에서 물질 P를 방출하는 시상하부 뉴런의 활성화는 공격적인 행동(방어적 물고기와 포식 공격)[77][78][79]을 유발합니다.마찬가지로, 초파리에서 타키키닌을 방출하는 신경세포는 공격적인 행동과 관련이 있다.[80][81]이러한 맥락에서, 남성 특이적 타키키닌 뉴런은 타키닌 [82]방출량에 의해 조절될 수 있는 폐활동을 조절한다.

레퍼런스

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