허산실린

Hepoxilin
허산실린 A3
Hepoxilin A3.png
이름
IUPAC 이름
(5E,9E)-8-히드록시-10-[3-[(E)-oct-2-enyl] -2-oxiranyl]데카-5,9-다이에노산
기타 이름
HXA3
식별자
3D 모델(JSmol)
펍켐 CID
유니
  • CCCCC=CC1C(O1)C=CC(CC=CCCCCC(==O)O)o
특성.
C20H32O4
어금질량 336.47 g/190
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

허산실린(Hx)은 다불포화지방산(PUFA)의 에폭시알코올 대사물 집합체로서, 에폭시드와 알코올(즉, 히드록실) 잔류물을 모두 가지고 있다.HxA3, HxB3, 그리고 비정전적으로 형성된 이소머는 산성인 PUFA(아라크디돈산)에서 파생된 비분류성 에코사노이드다.잘 연구되지 않은 허산실린, HxA4, HxB4의 두 번째 그룹과 그들의 비정전적으로 형성된 이소민은 PUFA, 아이코사펜타에노산으로부터 파생된 비전통적 에코사노이드들이다.최근 14,15-HxA3과 14,15-HxB3은 HxA3, HxB3, HxA4 또는 HxB4와는 다른 대사 경로에 의해 생성되는 아라키돈산 유도체로 정의되었으며, 앞에서 설명한 히드록실 및 에폭시드 잔여물의 위치에서는 헤산실린과 다르다.마지막으로, 두 개의 다른 PUFA인 Docosahexaenoic acid와 리놀레ic acid의 허산실린 유사 제품이 설명되었다.이 모든 에폭시알코올 대사물은 적어도 어느 정도 불안정하며 해당 3수소화물인 트리오실린(TrX)에 효소성 또는 비효소성 물질이다.특히 HxA3와 HxB3는 TrXA3, TrXB3, TrXC3로 빠르게 대사되고 있다.허산실린은 동물 모델 및/또는 배양된 포유류(인간 포함) 조직과 세포에서 다양한 생물학적 활동을 한다.HxA3와 HxB3의 TrX 대사물은 연구된 대부분의 시스템에서 활동량이 적거나 전혀 없지만 일부 시스템에서는 선행성 허산실린의 활동을 유지한다.이러한 연구를 바탕으로 예를 들어 염증 반응을 촉진하고 동맥을 확장시켜 국소 혈류 및 혈압을 조절함으로써 허산실린과 삼산화실린이 인간의 생리 및 병리학에서 기능하는 것이 제안되었다.

역사

HxA3와 HxB3는 1984년 CR Pace-Asciak과 JM Martin에 의해 배양된 랫드 췌장 랑게르한스 섬에서 인슐린 분비를 자극하는 생물학적 활동을 하는 것으로 확인, 명명되었다.[1]그 직후, Pace-Asciak은 인슐린 분비물 활동 HxA4와 HxB4를 식별, 명명 및 보여주었다.[2]

명명법

HxA3, HxB3 및 그 이소머는 에폭시드와 히드록실 잔류물을 모두 함유하고 있다는 점에서 대부분의 다른 eicosanoids (즉, 20-탄소 지방산의 산화에 의해 만들어진 신호 분자)와 구별된다; 그것들은 특히 아라키돈산 유래 eicosanoides, 백혈구, 리옥신, i의 두 종류와 구조적으로 구별된다.혼합된 이중 결합이 없다는 것.HxA4와 HxB4는 3개의 더블 본드가 아닌 4개의 본드를 보유함으로써 HxA3와 HxB3와 구별된다.14,15-HxA3 및 14,15-HxB3 비종류성 에코사노이드와 상이한 대사 경로에 의해 형성되고 에폭시드 및 히드록실 잔류물의 위치가 다르다는 점에서 앞서 언급한 헤산실린과 구별된다.에폭시알코올 지방산의 다른 두 종류, 즉 22-탄소 폴리불포화 지방산, 도코사헥사노산, 18-탄소 지방산, 리놀레산 등은 앞에서 언급한 헤르만실린과 탄소 사슬 길이로 구별된다; 그것들은 헤만실린이라기보다는 헤르만실린과 같은 것으로 불린다.[3][4]리놀레산의 허산실린 유사 파생상품은 에스테르화 오메가-히드록실라실라실-스핀(EOS)이라는 복합 지질에서 스핑고신에 에스테르화된 리놀레산에 형성된다.[4]

명명법 모호성에 대한 참고 사항

대부분의 연구에서 허산실린과 허산실린 유사 화합물의 완전한 구조적 정체성은 두 가지 중요한 측면에서 불분명하다.첫째, 초기 연구와 그 이후의 대부분의 연구에서 히드록시 잔류물의 R 대 S 치랄성은 정의되지 않았으며, 따라서 예를 들어 HxB3를 10R/S-히드록시 또는 10-히드록시로 제시한다.둘째, 이러한 초기 연구에서 에폭시드 잔여물의 R,S 대 S,R chirality도 정의되지 않고 예를 들어 HxB3가 11,12-epoxide로 주어진다.일부 후기 연구에서는 이러한 잔여물이 격리된 제품에 대해 해당 잔여물의 치맛을 정의했지만, 이전의 연구에서는 이러한 잔여물에서 정확히 같거나 다른 치맛을 가진 제품을 다루었음이 명확하지 않은 경우가 많다.[5]

생화학

생산

인간 HxA3와 HxB3는 2단계 반응으로 형성된다.First, molecular oxygen (O2) is added to carbon 12 of arachidonic acid (i.e. 5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid) and concurrently the 8Z double bond in this arachidonate moves to the 9E position to form the intermediate product, 12S-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,14Z-eicosatetraenoic acid (i.e. 12S-hydroperoxyeicosatetraenoic acid or 12S-HpETE).Second, 12S-HpETE is converted to the hepoxilin products, HxA3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid).[3]이러한 2단계 대사 반응은 아래에 설명되어 있다.

5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid + O2 → 12S-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,14Z-eicosatetraenoic acid → 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid + 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid

이 반응의 두 번째 단계인 12(S)-HpETE를 HxA3 및 HxB3로 변환하는 것은 효소의 내재성으로서 ALOX12에 의해 촉매될 수 있다.[6]그러나 유전자 녹아웃 연구에 기초하여 표피질 리폭시겐아제, ALOXE3 또는 더 정확히 말하면 그것의 생쥐 직교 알록세3는 생쥐의 피부와 척추 조직에서 12(S)-HpETE를 HxB3로 변환하는 데 책임이 있는 것으로 보인다.[4][7][8]ALOXE3는 HxB3와 아마도 피부처럼 발현되는 조직에 의해 HxB3와 다른 hepoxilin의 생산에 일부 또는 전체에 기여한다고 제안한다.[4][9]게다가, 수소 과산화수소 함유 불포화 지방산은 비응축적으로 재배열하여 다양한 에폭시알코올 이소머를 형성할 수 있다.[10]조직에서 형성된 12(S)-HpETE는 HxA3 및 HXB3를 형성하는 비정전적 재배열과 유사할 수 있다.[4]그러나 HxA3와 HxB3만을 형성하는 입체적인 ALOX12와 ALOXE3가 만든 제품과 달리, 이러한 헤판실린의 비내성적인 생산은 다양한 헤판실린 이소머를 형성하여 조직처리의 공예품으로 발생할 수 있다.[4]Finally, cellular peroxidases readily and rapidly reduce 12(S)-HpETE to its hydroxyl analog, 12S-hydroxy-5Z,8Z,10E,14Z-eicosatetraenoic acid (12S-HETE; see 12-hydroxyeicosatetraenoic acid; this reaction competes with the hepoxilin-forming reaction and in cells expressing very high peroxidase activity may be responsible for blocking the formation o허산실린 [3]f

ALOX15 is responsible for metabolizing arachidonic acid to 14,15-HxA3 and 14,15-HxB3 as indicated in the following two-step reaction which first forms 15(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoic acid (15S-HpETE) and then two specific isomers of 11S/R-hydroxy-14S,15S-epoxy-5Z,8Z,12E-eicosatrienoic acid (i.e. 14,15-HxA3) and 13S/R)-hydroxy-14S,15S-epoxy-5Z,8Z,11Z-eicosatrienoic acid (즉, 14,15-HxB3):

5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid + O2 → 15(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoic acid → 11R-hydroxy-14S,15 S-epoxy-5Z,8Z,12E-eicosatrienoic acid and 13R-hydroxy-14S,15S-epoxy-5Z,8Z,11Z-eicosatrienoic acid

비록 추가 연구들은, ALOXE3,non-enzymatic 재배치를 보일 수 있ALOX15 이 reaction[11]에 두 단계를 진행해,15S-HpETE의 15(S)-hydroxy-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoic 산성(i.e. 15S-HETE,15-hydroxyicosatetraenoic 산성을 보)에 감소 14,15-HxA3과 14,15-HxB3의 생산에 포함될지도 모를 수 있는 것으로 보인다.eyHxA3와 HxB3의 그것들안에 다시.

Production of the hepoxilin-like metabolites of docosahexaenoic acid, 7R/S-hydroxy-10,11-epoxy-4Z,7E,13Z,16Z,19Z-docosapentaenoic acid (i.e. 7-hydroxy-bis-α-dihomo-HxA5) and 10-hydroxy-13,14-epoxy-4Z,7EZ,11E,16Z,19Z-docosapentaenoic acid (i.e. 10-hydroxy-bis-α-dihomo-HxA5) was formed (or inferred to be formed based on the formation of their tihydro쥐로부터 격리된 솔샘이나 해마에 도코사헥사에노산을 첨가한 결과 xy 대사물(아래 삼산화실린 참조); 이러한 제품을 만드는 경로에 대해서는 설명되지 않았다.[3][12]

리놀레산의 허산실 같은 대사물은 인간과 설치류의 피부에 형성된다.이 허산실린은 EOS라고 불리는 지질 복합체에서 스핑가닌으로 에스테르화된다(즉, 에스테르화 오메가-히드록시실-스핑고신, Lipoxygenase#생물학적 함수 및 분류 참조).또한 매우 긴 체인 지방산을 함유하고 있는 인간 리폭시겐)이다.이 경로에서 ALOX12B는 에스테르화 리놀레산을 9R-하이드록시-9R,10R-에폭시 제품에 대사하고, 이후 ALOXE3는 13R-하이드록시-9R,10R-epoxy 제품에 대사한다.통로는 매우 긴 체인 지방산을 피부 표면의 옥수화 지방질 봉투에 전달하는 기능을 한다.[9]

추가대사

HxA3는 극도로 불안정하며 HxB3는 3-hydroxy 제품으로 분해되며, 예를 들어, 고른 산성의 방법을 사용하는 격리 절차 중에 3-hydroxy 제품으로 빠르게 분해된다; 그것들은 또한 동일한 3-hydroxy 제품인 trioxilins (TrX's) 또는 3-hydroxyeicatrioxyoic acenoic acidoic acids (T)에 세포에서 빠르게 대사된다.A's); HxA3 is converted to 8,11,12-trihydroxy-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid (trioxilin A3 or TrXA3) while TxB3 is converted to 10,11,12-trihydroxy-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid (trioxilin B3 or TrXB3).[3][13]아라키돈산으로 배양된 토끼와 생쥐 대동맥 조직에서 세 번째 트리히드록시산 8,9,12-트리히드록시-5Z,10E,14Z 아이코사트리노산(트리옥실린 C3 또는 TrXC3)이 검출됐다.[5][14]HxA3에서 TrXA3로, HXB3에서 TRX로 대사하는 것은 생쥐 간에서 용해성 에폭시드 하이드롤라아제를 통해 이루어진다. 인간을 포함한 다양한 포유류 종의 다양한 조직에서 널리 분포하기 때문에, 용해성 에폭시드 하이드롤라아제는 이러한 성분들과 아마도 다른 허산실린 화합물을 대사시키는 주요 효소일 것이다.[3][15]그러나 마이크로소말 에폭시드 하이드롤라제 또는 에폭시드 하이드롤라제 2와 같이 유사하게 작용하는 다른 에폭시드 하이드롤라제들은 헤르만시린 하이드롤라제 활성을 증명할 수 있을 것으로 보인다.반면hepoxilin 합성의 3수산기의 생산품들은 대체로 움직이지 않는, sEH 경로 그러므로 기능은 hepoxilins,[3][16]일부 연구의 행동 제한되는 것으로 간주된다는 TrXA3, TrXB3, TrXC3 더 HxA3보다pre-contracted 마우스 arteries[5]편안하게 하는 데고 TrXC3 친척이라고 강력한 것을 발견했습니다.ly 강력한토끼의 대동맥 [14]전완제

HxA3 was converted through a Michael addition catalyzed by glutathione transferase to its glutathione conjugate, HxA3-C, i.e., 11-glutathionyl-HxA3, in a cell-free system or in homogenates of rat brain hippocampus tissue; HxA3-C proved to be a potent stimulator of membrane hyperpolarization in rat hippocampal CA1 neurons.[17]이 허산실린 A3-C의 형성은 글루타티온과 백색실린 A4의 결합에 의한 백색실린 C4의 형성과 유사하게 보인다.14,15-HxA3와 14,15-HxB3의 글루타티온느 결합체도 인간 호지킨병 리드-스테인버그 세포선 L1236이 검출되었다.[11]

HxB3와 TrX3는 인간 건선 병변에서 인광질의 sn-2 위치로 에스테르화되었고, 시험관내 이러한 인광질체 속으로 인간 건선 피부 아실레이트 HxBw와 TrX2의 샘플로 추출되었다.[3][18]

생리적 효과

허산실린에 대한 거의 모든 생물학적 연구는 동물이나 동물과 인간의 조직에서 시험관내적으로 수행되었지만, 이러한 연구들은 종에 특정한 다른 결과를 주어서 인간과의 관계를 복잡하게 만든다.이러한 연구를 인간의 생리학, 병리학, 임상 의학 및 치료법으로 유용하게 번역하려면 훨씬 더 많은 연구가 필요하다.

염증

HxA3와 HxB3는 예를 들어 인간 중성미자 화학작용을 자극하고 피부 모세혈관의 투과성을 증가시키는 등 프로염증 작용을 가지고 있다.[3][19]인간에 대한 연구 결과, HxB3의 양이 정상 표피보다 시뇨병변에서 >16배 이상 높은 것으로 나타났다.그것은 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 농도인 약 10마이크로몰라의 시차 척도로 존재한다. HxB3는 대사물인 TrXB3의 존재로 인해 시차 척도에서 비교적 높은 수준이지만 일반적인 표피 조직은 아니지만 HxB3는 이러한 조직에서 검출되지 않았다.[13]이러한 결과는 HxA3와 HxB3의 친염증 효과가 건선과 다른 염증성 피부 상태를 동반하는 염증 반응에 기여할 수 있음을 시사한다.[3][13][20][21]HxA3는 설치류의 장과 폐에 있는 다양한 박테리아에 대한 중성미자 염증 반응을 촉진하는 데도 관여해 왔다.;[22][23] 이것은 또한 이 허산실린이 피부 외에 특히 점막 표면이 있는 다른 조직에서 인간의 염증 반응을 촉진할 수 있도록 한다.또한 HxA3와 HxB3, PBT-3의 합성 아날로그는 인간 중성미자가 세포외 덫, 즉 조직을 최소화하면서 세포외 병원체를 죽일 수 있는 DNA가 풍부한 세포외 섬유질 기질들을 생산하도록 유도한다. 따라서 이러한 헤산실린은 병원균의 직접 죽임을 책임짐으로써 선천적인 면역력에 기여할 수 있다.[24]

순환

12S-HETE 및 12R-HETE(12-HETE#혈압), HxA3, TrXA3, TrXC3 참조) 이외에도, HxB3와 TrXB3는 트롬박산 A2(TXA2)에 의해 사전 계약된 생쥐 중맥동맥을 이완시킨다.기계적으로 이들 대사물은 혈관 내피에서 형성되어 밑줄친 평활근으로 이동하며 수용체 길항제로서 기능함으로써 TXA2에 의해 야기되는 부드러운 근육수축을 역전시킨다. 즉, 그들은 경쟁적으로 TXA2의 트롬복산 수용체 α 이소폼에 대한 결합을 억제한다.[5]In contrast, 15-lipoxygenase-derived epoxyalcohol and trihydroxy metabolites of arachidonic acid viz., 15-hydroxy-11,12-epoxyeicosatrienoic acid, 13-hydroxy-14,15-epoxy-eicosatrienoic acid (a 14,15-HxA4 isomer), and 11,12,15-trihydroxyeicosatrienoic acid dilate rabbit aorta by an Endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) mechanism, i.e. t혈관 내의 헤이 형태는 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성 내피성(생물학)에 의해 유도 이완 반응을 유발한다.SK 채널.[5][25][26]인용된 대사물들은 지역 혈류 및 혈압을 조절하는 데 기여하기 위해 서로 다른 혈관 침대와 다른 동물 종에 이러한 두 가지 메커니즘 중 하나 또는 다른 하나를 사용할 수 있다.인간 혈관 구조에서 이러한 대사물의 역할은 연구되지 않았지만, 12S-HETE, 12R-HETE, HxA3, TrXA3 및 TRXC3는 인간 혈소판 수용체에 대한 TXA2의 결합을 억제한다.[5][27]

통증인식

HXA3와 HXB3는 피부염에 대한 생쥐의 고농축과 촉각성 알로디니아(보통 비통증 자극에 의한 통증) 반응을 담당하는 것으로 나타난다.이 모델에서는 허산실린이 척수로 분비되어 TRPV1 수용체와 TRPA1 수용체를 직접 활성화시켜 통증에 대한 인식을 높인다.[3][28][29]TRPV1(과도수용체 전위 채널 서브패밀리 V 멤버 1(TrpV1)은 캡사이신 수용체 또는 바닐로이드 수용체라고도 함)과 TRPA1(전위 수용체 전위 양이온 채널, 멤버 A1)은 세포의 혈장막 이온 채널로, 이 채널은 외생성과 내독에 의한 통증 인식에 관여하는 것으로 알려져 있다.인간을 포함한 광범위한 동물 종에서 육체적, 화학적 자극.

산화 응력

산화 스트레스를 받는 배양된 랫드 RINm5F 췌장 섬세포는 HxB3를 분비하고, HxB3(및 HxA3)는 이 스트레스를 감소시키는 작용을 하는 과산화효소를 상향 조절하며, 산화의 이 HxB3 유발 유도는 생명력과 재미를 보호하기 위해 다양한 세포가 사용하는 일반적인 보상 방어반응을 구성하는 것이 제안된다.이온성[30][31]

인슐린 분비물

격리된 랫드 췌장 섬세포에 대한 HxA3와 HxB3의 인슐린 세출 작용은 포도당의 인슐린 세출 활동을 증가시키거나 촉진하는 능력을 포함하며, 매우 높은 농도(예:[3][32] 2마이크로폴라)를 필요로 하며, 온전한 동물이나 인간에게 확장되지 않았다.

허산실린도 뇌에서 생성된다.[33]

참조

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