포스파티딜이노시톨3,5-이인산

Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate

포스파티딜이노시톨 3,5-이인산(PtdIns(3,5)P2)은 진핵세포막에서 [1]발견되는 7가지 포스포이노시타이드 중 하나이다.정지 세포에서, 전형적으로 HPLC에 의해 정량화된 PtdIns(3,5) P2 수치는 구성적으로 존재하는 포스포이노시티드 중 가장 낮다.PtdIns3P 및 PtdIns5P(Phospatidylinositol 5-phosphate) 수치에 비해 약 3~5배 낮으며, 풍부한 PtdIns4P(Phospatidylinositol 4-phate) 및 PtDins(4,[2]5P2) 수치보다 100배 이상 낮다.PtdIns(3,5) P2는 1997년에 [3][4]마우스 섬유아세포와 발아 효모 S. 세레비시아에 처음 발생하는 것으로 보고되었다.S. cerevisiae PtdIns(3,5) P2는 고삼투압 [4]쇼크 중에 급격히 증가한다.과삼투압 도전에 대한 반응은 분화된 3T3L1 지방세포를 제외한 대부분의 시험 포유동물 세포에서 보존되지 않는다.[4] [5]

대사

PtdIns(3,5) P2 생산을 위한 현재 알려진 유일한 경로는 포스포이노시티드 키나제 PIKfyve에 의해 촉매되는 합성을 통한 것이다.마우스 섬유아세포의 펄스 추적 실험에서 PtdIns(3,5)P2는 합성 [3]직후 PtdIns3P로 되돌아간다는 것이 밝혀졌다.포유동물 세포에서 PtdIns(3,5)P2는 서로 반대 활성을 가진 두 가지 효소를 포함한 고유 단백질 복합체에 의해 PtdIns(3,5)P3P에서 합성되어 PtdIns3P로 전환된다.그림3/[6]4그 두 효소는 직접적으로 상호작용하지 않는다.오히려 PIKfyve/VAC14라고 하는 PIKfyve의 관련 규제자에 의해 결합되며, PIKfyve/Ar의 첫 글자에서 PAS 복합체로 알려진 3원 규제 복합체를 스캐닝한다.PIKfyve/Sac3)[7]를 실행합니다.PIKfyve는 PtdIns3P를 선택적으로 결합하는 FYVE 핑거 도메인을 통해 PAS 복합체를 Rab5GTP/PtdIns3P가 풍부한 엔도좀 마이크로도메인에 부착합니다.[8] [9] [10] PtdIns(3,5) P2 합성과 전환에서 PAS 복합체의 필수적인 역할은 다양한 세포 유형에서 PAS 복합체 성분의 siRNA 매개 단백질 소음 및 이종 발현 데이터와 PAS 복합체 단백질의 유전적 녹아웃 데이터에 의해 뒷받침된다.[5] [6] [11] [12] [13] [14] [15]

PtdIns(3,5) P2 전환을 위한 추가 경로는 포스파타아제인 미오투불라린군을 포함한다.Myotubularin 1 및 MTMR2는 PtdIns(3,5)P2의 3위치를 탈인화하므로 이 가수분해 산물은 PtdIns3P가 아니라 PtdIns5P이다.[16] PAS 복합단백질은 유전자가 배열된 모든 진핵생물뿐만 아니라 S. cerevisae(즉, Fab1p, Vac14p 및 Fig4p 단백질)에서 발견되는 오르솔로그와 함께 진화적으로 보존된다.따라서, PtdIns(3,5)P2는 유사한 세포 기능을 조절하는 모든 진핵 생물에 존재하는 것으로 여겨진다.효모 Fab1p, Vac14p 및 Fig4p도 Fab1 복합체라고 불리는 복합체를 형성합니다.[17] 그러나 Fab1 복합체는 효모에서 PtdIns(3,5)P2 조절의 추가 층을 추가할 수 있는 추가 단백질을 포함한다.다른 종에서 PtdIns(3,5)P2 수치를 조절하는 단백질 복합체의 구성은 아직 명확하지 않다.

기능 및 규정

PtdIns(3,5)P2는 내막의 항상성과 내막에서 또는 내막을 통과하는 교통 경로의 적절한 성능을 유지하는 내막 운영(분열 및 융합)을 조절한다.효소적으로 비활성 PIKfyve 포인트 돌연변이, siRNA-medicated silencing, 약리학적 억제 및 PIKFYVE 녹아웃의 이종 발현에 의한 세포 PIKfyve 섭동 시 PtdIns(3,5) P2 수치의 감소는 모두 시간이 지남에 따라 여러 세포성 액포의 형성을 유발한다.중요한 것은 PIKfyve 기능장애 및 PtdIns(3,5)P2 고갈에 의해 유발되는 진공은 가역적이며 PtdIns(3,5)P2의 세포질 미세주입, PIKfyve의 과잉발현 또는 PIKfyve 억제제 YM36의 세척에 의해 선택적으로 구제될 수 있다는 점이다.[21] PAS 복합체의 Sac3 포스파타아제 활성도 PtdIns(3,5) P2 수준을 조절하고 내막 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.따라서 ArPIKfyve와 함께 Sac3인산가수분해효소-비활성점 돌연변이가 공발현했을 때 우성-음성 PIKfyveK1831E 돌연변이에 의해 유도되는 세포질 진공이 억제된다.[12] 엔도솜 융접 및 다원체(MVB) 형성/분리(분열)의 시험관내 재구성 분석에서는 초기 엔도솜 성숙에 의한 MVB 핵분열에서 PtdIns(3,5)P2의 양성 역할과 엔도솜 융접에서 음성 역할을 시사한다.[6] [8] PtdIns(3,5)P2는 초기/후기 엔도솜에서 트랜스 골지 네트워크로의 미소관 의존 역행 수송에 관여한다.[20] [23]

급성 인슐린 치료는 GLUT4 세포 표면 전위 및 포도당 수송에 대한 인슐린 효과를 촉진하기 위해 분리된 세포와 온전한 세포 모두에서 3T3L1 지방세포의 PtdIns(3,5) P2 수치를 증가시킨다.[11] [12] 이 세포들은 또한 과삼투압 쇼크 시 PtdIns(3,5)P2의 현저한 증가를 보여준다.[5] 림프구에서의 IL-2 UV광, 혈소판에서의 PMA에 의한 단백질 키나제 C의 활성화 및 COS 세포의 EGF 자극과 같은 다른 자극도 PtdIns(3,5) P2 수준을 증가시킨다[26].

PtdIns(3,5)P2는 PIKfyve 녹아웃 마우스 모델의 이식 전 치사성에 의해 증명된 바와 같이 성장과 발달에 중요한 역할을 한다.[13] 헤테로 접합 PIKfyve 마우스는 표면적으로는 정상이며 야생형 PtdIns(3,5) P2의 60%까지밖에 살지 않는다는 사실은 PtdIns(3,5) P2가 정상적으로 초과될 수 있음을 시사한다.[13]

생쥐의 ArPIKfyve/Vac14 또는 Sac3/Fig4 녹아웃은 PtdIns(3,5)P2 수치를 30~50% 감소시키고 유사한 대규모 중추신경변성 및 말초신경장애를 일으킨다.[14] [15] 이러한 연구는 아직 확인되지 않은 메커니즘에 의해 감소된 PtdIns(3,5) P2 수준이 신경 사망을 중재한다는 것을 시사한다.반대로 말초신경장애를 일으키는 MTMR2 포스파타아제 녹아웃은 PtdIns(3,5)P2의 상승을 수반한다.[27] 따라서 PtdIns(3,5)P2의 이상 수치가 선택적으로 말초 신경 기능에 영향을 미치는지 여부와 그 방법은 여전히 불분명하다.

이펙터

포스포이노시티드는 일반적으로 특정 세포질 이펙터 단백질을 모집하는 막 고정 신호로 간주된다.지금까지 여러 단백질이 잠재적 PtdIns(3,5) P2 이펙터로 제안되었다.불행하게도, 그러한 효과요인이 진화적으로 보존되고 높은 친화성의 공통 PtdIns(3,5) P2 결합 모티브를 공유할 것이라는 기대는 충족되지 않았다.예를 들어 S. cerevisae의 자가파지에 관여하는 단백질인 Atg18p의 결실은 PtdIns(3,5)P2의 액포 확대와 10배 상승을 일으킨다.Atg18p는 PtdIns(3,5)P2를 높은 친화성과 특이성으로 결합시킨다.[28] 그러나 자동 파지를 제외하고, Atg18p의 포유동물 철자는 유사한 기능을 공유하지 않는다.[29] 전극 및 내염색체 구조에서 발견된 두 가지 다른 효모 단백질(Ent3p 및 Ent5p)은 MVB 분류에서 잠재적 PtdIns(3,5)P2 효과인자이다.포스포이노시티드 결합 ENTH 도메인을 포함하고 있으며, 이들의 결실은 Fab1p 결실에 대해 보고된 것과 유사한 MVB 정렬 결함을 야기한다.[30] 단, Ent3p 및 Ent5p는 시험관내 PtdIns(3,5)P2에 대해 선호되고 높은 친화력 결합특성을 가지지 않는다.[31] 포유동물 VPS24(하전 다층체단백질(CHMPs) 패밀리)는 또 다른 추정 PtdIns(3,5) P2 이펙터이다.[32] 아아, 표면 플라즈몬 공명 측정은 포유동물과 효모 VPS24 모두에 대해 PtdIns(3,5)P2의 특이적 또는 고친화성 인식을 지원하지 않는다.[31] 인간막 통과 양이온 채널 TRPML1(유전자 불활성화가 리소좀 저장 질환을 일으키는 것)은 시험관내 결합 분석 및 ArPIKfyve/Vac14 녹아웃 마우스로부터 섬유아세포의 진공 표현형을 구제하는 능력에 기초하여 최근 PtdIns(3,5)P2 이펙터로 제시되었다.[33] 그러나 효모에서 직교단백질의 결실은 액포 확대를 유발하지 않으며, 따라서 이펙터 메커니즘의 진화적 보존에 대해 의문을 제기한다.이를 검증하거나 아직 알려지지 않은 PtdIns(3,5) P2 이펙터를 밝혀내기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

레퍼런스

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외부 링크