9-히드록시옥타데카디엔산

9-Hydroxyoctadecadienoic acid
9-히드록시옥타데카디엔산
9-HODE.svg
이름
우선 IUPAC 이름
(9S,10E,12Z)-9-히드록시옥타데카-10,12-디엔산
기타 이름
  • α-디모르페콜산
  • 9-히드록시-10(E), 12(Z)-옥타데카디엔산
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
ECHA 정보 카드 100.230.886 Edit this at Wikidata
유니
  • InChI=1S/C18H32O3/c1-2-3-4-5-6-8-11-14-17(19)15-12-9-7-10-13-16-18(20)21/h6,8,11,14,17,19H,2-5,7-12,12-13,H-13,H-13,H-12.13,H,H-19-18(19)
    키 : NPDSHTNEKLQQIJ-UINYOVNOSA-N
  • CCCC=C\C=C\[C@H](CCCCCCC(=O)O)o
특성.
C18H32O3
몰 질량 296.451 g/120−1
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

9-히드록시옥타데카디에노인산(또는 9-HODE)은 필수지방산의 2가지 입체이성체 대사물 중 하나 또는 모두를 지정하기 위해 문헌에서 사용되어 왔다.리놀산: 9(S)-히드록시-10(E), 12(Z)-옥타데카디에노인산(9(S)-HODE) 및 9-R)각각 S 또는 R 구성의 잔류물 y개.첨부된 그림은 9(S)-HETE의 구조를 나타낸다.9(S)-HODE 및 9(R)-HODE 바이즈의 10E, 12E 이성질체, 9(S)-히드록시-10E, 12E-옥타데카디엔산(9S)-EE-HODE 및 9(R)-HODE의 2가지 다른 9-히드록시 리놀산 유도체cis 설정4개의 9-HODE 이성질체는, 특히 산화 스트레스 조건 하에서, 세포와 조직에서 함께 형성될 수 있다.; 그것들은 중복되지만 동일한 생물학적 활성과 유의성을 가지지 않는다.많은 연구가 S와 R 입체 이성질체를 구별하지 못했으며, 특히 조직 수준을 식별하는데 있어 두 EE 이성질체인 9-HODE가 연구된 이성질체가 불분명할 때 여기에서 사용된다.

유사한 13-히드록시옥타데카디엔산(13-HODE), 13(R)-HODE, 13(S)-EE-HODE 및 13(R)-EE-HODE의 대사물(13-HODE), 13(R)-EEE-HODE도 자연발생하며, 특히 동시에 형성될 수 있는 스트레스 하에서 다시 발생한다.s. 조직의 HODE 수준을 측정하는 일부 최근 연구는 총 HODE(tHODE)에 대해서만 보고하기 위해 4개의 9-HODE와 4개의 13-HODE를 하나로 묶었다. tHODE는 특정 인간 질환의 지표로 제안되었다.다른 최근의 연구는 9-(S), 9(R), 13(S)-, 13(R)-HODE와 함께 9-oxo-10(E), 12(Z)-옥타디엔산 및 13-oxdeO만을 보고하는 두 개의 케톤 대사물을 묶었다.ption을 클릭합니다.

9-HODE를 만드는 경로

사이클로옥시게나아제1 및 2

아라키돈산을 프로스타글란딘으로 대사하는 것으로 가장 잘 알려진 시클로옥시게나아제1(COX-1) 및 시클로옥시게나아제2(COx-2)도 리놀산을 주로 9(R)-히드로퍼옥시-10(E), 12(Z)-옥타데에노아제9(iacid)로 대사할 수 있다.세포와 조직에서는 2개의 하이드로퍼옥시 대사물이 [1][2][3]각각 9(R)-HODE와 9(S)-HODE로 빠르게 환원된다.COX-2는 Cox-1보다 리놀산에 대한 선호도가 높기 때문에 두 COX [2]효소를 발현하는 세포에서 이러한 생성물의 대부분을 생산하는 것으로 인정된다.COX는 또한 리놀레산을 13(S)-히드로페르옥시-옥타데카디오노산(13(S)-HpOD)으로 대사하고 13(R)-히드로페르옥시-옥타데카디오노산(13(R)-HpOD)-13(HpOD)으로 빠르게 환원한다.13-HODE 제품이 9-HODE [1][2][4]제품보다 우세하며, 13-HODE 제품이 13-HODE의 제품입니다.

시토크롬 P450

시토크롬 P450 마이크로솜 효소는 리놀레산을 9(S)-HpODE와 9(R)-HpODE의 혼합물로 대사하고, 이들 반응은 후속적으로 대응하는 히드록시 생성물로 환원된다. 이러한 반응은 예를 들어 인간 간에서 R 스테레오 이성질체가 80%의 비율로 우세한 라세미믹 혼합물을 생성한다.세포 및 조직에서 시토크롬 효소는 리놀산을 13(S)-HpODE 및 13(R)-HpODE로 동시에 대사하고, 리놀산을 13(S)-HpODE 및 13(R)-HpODE로 9-HODE, 80%와 유사한 R/S 비율로 환원한다.

유리산소산화 및 단일산소산화

세포 및 조직에서의 산화 스트레스는 리놀산의 유리산소유도 및 단일산소유도산소유도산소를 생성하여 S 및 R 입체 [8][9][10]이성질체를 생성하거나 생성한다고 의심되지만 생성되지 않는 비효소 반응에서 9-HpODE 및 9-HODE의 다양한 라세미믹 혼합물을 생성한다.이러한 산화는 신경세포 조직의 심혈관 질환의 아테로마 플라크에서 간 지방 간염의 부적절한 혈류, 염증 또는 기타 심각한 손상을 겪는 조직에서 발생하는 것과 같은 산화 스트레스를 받는 조직에서 9-HODE 및 13-HODE 이성질체 생성에 주요 기여하는 것으로 알려져 있다.당뇨병에 의해 손상된 다양한 조직(산화성 [11][12]스트레스 참조)에서 발생성 질환이 발생할 수 있습니다.리놀레산의 유리방사성 산화는 9-HODE와 9-E-HODE의 라세미 혼합물을 생성하며, 리놀레산에 대한 싱글트 산소 공격은 9-HODE, 10-히드록시-8E, 12Z-옥타데카도이엔산 및 12-옥타데카도산 12-E-13Z의 라세미 혼합물을 생성한다.유리기와 싱글트 산소 모두 유리 리놀레산뿐만 아니라 인지질, 글리세린, 콜레스테롤 및 기타 유리지질에 결합된 리놀레산을 공격하기 때문에 리놀레산과 싱글트 산소 모두 유사한 13-HODE 대사물(13-Hydroxyocadecadienoic acid 참조)을 생성하기 때문이다.-라디칼 반응과 싱글트-산소 반응이 함께 발생할 수 있으며, 산소 스트레스 조직에는 종종 유리 및 지질 결합 9-HODE 및 13-HODE 생성물이 포함되어 있다.예를 들어 실험실 연구에 따르면 9-HODE 및 9-E-HODE(13-HODE 대응물과 함께)는 인간 단구에 의해 산화되는 저밀도 리포단백질의 인지질 및 콜레스테롤 성분에서 발견됩니다. 반응은 [14]리포단백질의 유리방사성 및/또는 초산화물 유도 산화물에 의해 나타나는 것으로 나타납니다.

마우스8(S)-리폭시게나아제

인간 15(S)-리폭시게나아제-2(ALOX15B), 8(S)-리폭시게나제의 뮤린 호몰로지는 리놀산보다 아라키돈산을 선호하면서 리놀산을 주로 (9(S)-HpODE로 대사하여 세포와 세포에서 빠르게 감소시킨다.단, ALOX15B는 인간 15-리폭시게나아제-1(ALOX15)과 마찬가지로 리놀산을 9(S)-[17][18]HODE가 아닌 13(S)-HODE로 대사한다.

대사

가장 지방 안의 불포화 지방산과 마찬가지로 이 9-HODEs 세포에서 형성된 휴대 인지질로 인지질(Phospholipase A2 보)의sn-2 위치 주로에;[19][20]부터 그러나, 리놀산의. 산성 세포 인지질에 바인딩 되어non-enzymatic 과산화 및free-radical attack,[21][22][23]은 9-HOD에 민감하다 편입된다.에스에는 휴대 phosp홀리피드는 또한 현장 산화로부터 보다 직접적으로 유도될 수 있다. 포스파티딜세린의 sn-2 위치에 에스테르화된 9-HODE는 세포질(CPLA2의 포스포리파아제 A2 섹션 참조)의 작용에 의해 유리 9-HODE로 방출되기 때문에 세포 [23]자극에 의해 동원되는 저장 풀 역할을 할 수 있다.

9-HODE는 9-oxo-10(E), 12(Z)-옥타데카디엔산(9-oxODE 또는 9-oxo-ODE)으로 더욱 대사될 수 있으며, 같은 히드록시 지방산을 옥소 [24]유도체로 대사할 수 있다.

직접 액션

9-HODE, 9-oxoDE 및 9-E-HODE(13-HODE 대응물과 함께)는 페르옥시좀 증식기 활성화 수용체 감마(PPARγ)[25][26][27]를 직접 활성화한다.이 활성화 13-HODE(그리고 9-HODE)의 인간 monocytes 뿐만 아니라 대식 세포에 이 세포들의 성숙을 촉진하기 위해PPARγ-inducible의 전사를 유도하기에 대한 책임이 나타난다.[25]13(S)-HODE(9(S)-HODE)또한 모델'ce'에서 페록시 솜 proliferator-activated 수용체의 활성화 베타(PPARβ)을 자극한다.ll 시스템; 13-HODE(및 9-HODE) 또한 PPARβl을 활성화하는 산화 저밀도 리포단백질(LDL)의 능력에 기여하도록 제안된다: 인지질 결합 13-HODE(및 9-HODE)를 포함한 LDL은 세포에 의해 상승된 후 HIPODE에 의해 방출된다.

13(S)-HODE, 13(R)-HODE 및 13-oxoOD는 9-HODE 대응물과 함께 TRPV1을 통해 세포에 작용한다.TRPV1은 과도 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 V 멤버 1 수용체(캡사이신 수용체 또는 바닐로이드 수용체 1)이다.OXLAM(산화된 리놀산 대사물)로 불리는 이들 6개의 HODE는 개별적으로, 그러나 함께 작용하면 설치류 뉴런, 설치류 및 인간 기관지 상피 세포와 설치류 또는 인간 TRPV1을 발현하기 위해 만들어진 모델 세포에서 TRPV1 의존적 반응을 자극한다.이러한 자극은 예를 들어 가장 강력한 OXLAM, 9(S)-HODE와의 (OXLAMs)의 효력에 대한 보고가 일치하지 않지만, 설치류 뉴런에서 TRPV1을 활성화하기 위해 최소 10마이크로몰[29][30]/리터 이상의 생리학적 농도가 필요하다.OXLAM-TRPV1 상호작용은 설치류에서 통증 감각을 매개하는 것으로 알려져 있다(아래 참조).

9(S)-HODE 및 점진적으로 낮은 효력을 가진 9(S)-HpODE는 9-HODE, 13(S)-HpODE 및 13(S)-HODE의 라세믹 혼합물로, 중국 G132(마우스 이외)에서 인간 GPR132(즉, G단백질 결합)를 직접 활성화한다.오노-히드록시 아라키돈산 대사물.[31][32]GPR132는 처음에 pH 감지 수용체로 설명되었다. 9-HODE뿐만 아니라 다른 리놀산 및 아라키돈산 대사물이 GPR132와 관련된 생리학적 및 병리학적 조건 하에서 GPR132를 활성화하는 데 있어 역할이 아직 결정되지 않았다(이러한 조건 목록은 GPR132 참조).이러한 결정은 사람에게 적용될 수 있지만, 이러한 HODE가 설치류 GPR132를 활성화하지 못하여 설치류 모델에서 분석되지 못하기 때문에 어렵다.

생물학적 및 임상적 관련성

산화 스트레스와 관련된 질병의 지표로서

활성산소종의 조직과 혈액수준의 다양한 측정이 이러한 종들이 생성되고 조직손상 및 전신장애에 기여할 수 있는 질환의 지표로 사용되어 왔다. 그러한 질환의 예로는 광범위한 신경학적, 심혈관적, 감염성, 자가면역 및 유전적 질환이 포함된다(옥시타티 참조).스트레스).HODE 측정은 이러한 산소 스트레스 관련 질환의 많은 지표로 평가되어 왔다.이러한 측정은 일반적으로 비누화 방법을 사용하여 아실화에 의해 결합된 HOD를 다른 분자에 방출하므로 유리 HOD뿐만 아니라 인지질, 글리세리드, 콜레스테롤 및 기타 지질에 아실화된 HOD도 측정합니다.

연구에 따르면 1) 9(S)-HODE(및 13(S)-HODE) 수치는 초기 백내장 환자의 혈장에서 비카타락성 피험자에 비해 높아진다. 2) 9-HODE(및 13-HODE)는 건강한 피험자에 비해 류마티스 관절염 환자의 저밀도 리포단백질에서 증가하지만 파괴적이지 않다.류마티스 관절염 환자의 문제, 3) 총 HOD(9-HODE 및 13-HODE 입체 이성질체 포함)는 C형 간염 및 B형 간염 만성 바이러스 감염 환자의 혈장과 간뿐만 아니라 알츠하이머병 환자의 혈장과 적혈구에서도 건강한 피험자에 비해 높다. 4-HODE 및 9-OX)l 대조군 피험자에 비해 췌장염 환자의 혈청 및/또는 췌장 분비물에서 13-HODE 및/또는 13-oxo-ODE) 수치가 증가하였고, 5) 알츠하이머병, 영웅성 신우병, 당뇨병 환자의 혈장 및/또는 적혈구 및/또는 적혈구 수치가 증가하였다.건강한 [33][34][35][36][37][38][39]피험자에 비해 비만성 지방간염과 알코올성 지방간염이 있습니다.이러한 연구는 HODE의 높은 수치가 인용된 질병의 존재와 진행을 나타내는 데 유용할 수 있음을 시사한다.이후 HODE 수준의 리놀산의. 산성 섭취 량을 가지고 변한 이후 HODEs 조직을 처리할 때부터 비정상적인 HODE 수준 특정 질병에 관련되지 않았어요, 이러한 대사 물질의 표지로 사용할 것을 임상적 유용성을 하고 있을 형성할 수 있기 때문에 그러나 HODEs의 절대 가치는 다른 연구에서 발견된 크게, 다양하다.[11][37][40][12]HODE 마커는 다른 질병 [12][41]마커와 결합할 때 특정 질병, 질병 유형 및/또는 질병 진행의 마커로서 유용성을 찾을 수 있다.

산화스트레스 관련 질환의 매개자로서

위에서 인용한 연구 중 일부는 9-HODE, 13-HODE, 하이드로퍼옥시 대응물 및/또는 옥소 대응물이 이러한 산화 스트레스 관련 질병에 기계적으로 기여한다는 것을 시사했다.즉, 리놀산의 활성산소 산화는 이러한 생성물을 만들고, 이러한 생성물은 조직 손상, DNA 손상 및/[42][43][44][45][46]또는 질병을 특징짓는 전신 기능 장애에 기여한다.또한 이러한 HODE 관련 생성물 중 일부는 활성산소종 및 이것과 다른 방법으로 산화적 스트레스와 싸우는 경로를 활성화하는 신호로 작용할 수 있다.HODE와 그 대응물이 산화 스트레스 관련 질병을 촉진, 완화 또는 단순히 반영하는지 여부는 여전히 불분명하다.

통증 인식의 매개자로서

9(S)-HODE, 9(R)-HODE 및 9-oxoDE는 다른 OXLAM과 함께 TRPV1 수용체(직접 작용에 대한 위 절 참조)를 통해 열, 자외선,[30][47][48][49][50] 염증에 의해 유발되는 급성 및 만성 통증의 인식을 매개하는 것으로 보인다.이러한 연구는 OXLAM-TRPV1 회로(9(S)-HODE가 가장 강력한 TRPV1 활성화 OXLAM)가 인간의 통증 인식에 유사하게 기여함을 시사한다.

아테롬성 동맥 경화증의 원인으로서

9-HODE, 13-HODE 및 HODE를 포함하도록 산화되어 인간 말초혈액 단구유래 대식세포로부터의 세포외 방출을 촉진하는 저밀도 리포단백질; interlukin 1β는 동맥경화 및 동맥경화에서 발생하는 평활근세포 증식에 관여한다.혈관이 [51]좁아지는 원인이죠

레퍼런스

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