레지페라톡신

Resiniferatoxin
레지페라톡신
Resiniferatoxin.svg
이름
IUPAC 이름
[(1R, 2R, 6R, 10S, 11R, 13R, 15R, 17R)-13-벤질-6-히드록시-4, 17-디메틸-5-옥소-15-(prop-1-en-2-yl1,102,611,15)]-12, 14, 18-트리옥사펜타시클로[11.04]
식별자
3D 모델(JSmol)
첸블
켐스파이더
메쉬 레지페라톡신
유니
  • InChI=1S/C37H40O9/c1-21(2)35-17-23(4)37-27(33)44-36(45-35,46-37)19-24-9-7-6-10-24)14-26(18-34)(37-232)
    키: DSDNAHZNJAGHN-MXTYGKSA-N checkY
  • C[C@@H]1C[C@]2([C@H]3)3[C@H]4[C@]1([C@H]5C=C(=O)[C@]5(CC(=C4)COC(=O)CC6cc(c(c6)OC)O)O)C)O[C@](O3)(O2)Cc7cc7)C(=C)C
특성.
C37H40O9
몰 질량 628.718 g/120−1
밀도 1.35 ± 0.1 g/cm3
물과 헥산에 불용성, 아세트산에틸, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 클로로포름 및 디클로로메탄에 용해된다.
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.
레지페라톡신
피크 이상(TRPV1 활성화에 의해 정의된 자극성으로부터 매우 독성이 높음
스코빌 척도1,600,000,000 SHU

레지페라톡신(RTX)은 모로코에서 흔히 볼 수 있는 선인장과 비슷한 식물인 수지 스퍼지(Euphorbia resinifera)와 나이지리아 [1]북부에서 볼 수 있는 Euphorbia poisonii에서 자연적으로 발견되는 화학물질이다.그것[2]고추의 유효성분인 캡사이신강력한 기능성 유사체이다.

생물학적 활동

레지페라톡신은 160억 스코빌의 열 단위를 가지고 있어 순수한 캡사이신보다 [3][4]500배에서 1000배 더 뜨겁다.레지페라톡신은 생리적[5][6]통증의 전달인 노시션에 관여하는 1차 구심성 감각 뉴런의 서브그룹에서 과도성 바닐로이드 수용체 1(TRPV1)활성화한다.TRPV1은 감각 뉴런의 혈장막에 있는 이온 채널이며, 레진페라톡신에 의한 자극은 이 이온 채널이 양이온, 특히 칼슘에 투과되도록 합니다.양이온의 유입은 신경세포가 탈분극을 일으켜 신경세포가 화상을 입거나 손상되었을 때 전달되는 것과 유사한 신호를 전달한다.이 자극은 부분적으로 칼슘 과부하로 [7][8]인해 신경 말단이 사망하기 때문에 탈감작과 진통이 뒤따른다.

종합합성

그림 1스탠퍼드 대학의 웬더 그룹이 제시한 방법에 근거한 레지페라톡신 유도체의 부분 합성.이 부분 합성에서는 RTX의 3링 백본을 작성하는 방법을 보여 줍니다.

1997년 [9]스탠포드 대학웬더 그룹에 의해 (+)-레지니페라톡신의 총합성이 완료되었다.이 과정은 1,4-펜타디엔-3-ol의 시작 물질로 시작되며 25개 이상의 중요한 단계로 구성됩니다.2007년 현재, 이것은 다프난 계열의 분자 [10]중 유일하게 완전한 전체 합성을 나타냈다.

레지페라톡신과 같은 분자를 합성하는 데 있어 주요 과제 중 하나는 구조의 3고리 골격을 형성하는 것이다.Wender 그룹은 그림 1의 Structure 1을 최초로 합성함으로써 구조물의 첫 번째 고리를 형성할 수 있었다.구조1의 케톤을 환원한 후 fran핵을 m-CPBA에 의해 산화시켜 히드록시기를 옥시아세테이트로 변환함으로써 구조2를 얻을 수 있다.구조체 2는 RTX의 3륜 구조의 제1링을 포함한다.아세토니트릴에서 DBU와 가열하면 산화피질륨 시클로디션을 통해 반응하여 중간체 3을 통해 구조 4를 형성한다.구조 4에서 구조 5를 형성하기 위해서는 일곱 개의 원환의 알릴 분지를 트랜스 컨피규레이션에 배치하는 것이 주된 목표이며, 몇 가지 합성 단계가 필요하다.이 배치가 달성되면 구조 5의 지르코노세 매개 환화가 발생할 수 있으며, 생성된 히드록시기를 TPAP로 산화하면 구조 6이 생성된다.구조체 6은 RTX 백본의 3개 링을 모두 포함하고, 그 후 필요한 [9]관능기를 부착하는 추가 합성 단계를 통해 레진페라톡신으로 변환할 수 있다.

3고리 골격을 합성하기 위한 대체 접근법은 래디컬 반응을 이용하여 제1 및 제3고리를 1단계로 생성하고, 그 후 나머지 고리를 생성한다.도쿄 [11]대학이노우에 그룹에 의해서 제안되고 있다.

독성

160억 개의 스코빌 단위에서 레지페라톡신은 다소 독성이 있으며 미량의 화학 화상을 입힐 수 있습니다.레지페라톡신의 주요 작용은 통증 인식을 담당하는 감각 뉴런을 활성화시키는 것이다.캡시쿰 아뉴엠과 같은 매운 고추의 활성 성분인 캡사이신보다 TRPV1에 대한 결합 친화력이 약 500배 높아 현재 알려진 가장 강력한 TRPV1 작용제입니다.쥐의 경우 경구 섭취를 통한 LD50은 148.1mg/[12]kg이다.쥐를 대상으로 한 동물 실험은 사람에게 1.672g의 섭취가 치명적이거나 건강에 심각한 해를 [13]끼칠 수 있다는 것을 암시한다.경구 섭취 시 마이크로그램 이하(100만분의 1그램 미만)의 심한 화상 통증을 일으킨다.

조사.

Sorrento Therapeutics진행성 [14][15]암의 형태를 위한 통증 완화를 제공하기 위한 수단으로 RTX를 개발해 왔다.

RTX의 신경 감작 특성은 한 때 방광이 "긴급감각"을 뇌에 전달하는 것을 방지함으로써 과잉 활동 방광 치료에 유용하다고 생각되었는데, 이는 신경이 통증의 신호를 전달하는 것을 막을 수 있는 방법과 유사하다. RTX는 이 [4]사용에 대한 FDA 승인을 받은 적이 없다.RTX는 또한 간질성 방광염, 비염, 그리고 평생 조루([15][16]PE) 치료제로도 이전에 조사되었다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ BoDD의 Euphorbia poisonii – 식물 피부과 데이터베이스
  2. ^ Christopher S. J. Walpole; et al. (1996). "Similarities and Differences in the Structure-Activity Relationships of Capsaicin and Resiniferatoxin Analogues". J. Med. Chem. 39 (15): 2939–2952. doi:10.1021/jm960139d. PMID 8709128.
  3. ^ 국립보건원, 선인장 유사식물에서 나온 주술기 약품 임상센터부는 외과적 통증을 억제할 수 있는 가능성을 보여주며, 접촉과 조정은 그대로 두고 쥐 연구에 따르면 2017년 12월 21일 뉴스 릴리즈가 2018년 2월 28일 회수된 것으로 나타났다.
  4. ^ a b Ellsworth, Pamela; Wein, Alan J. (2009). Questions and Answers about Overactive Bladder. Jones & Bartlett Learning. pp. 97–100. ISBN 978-1449631130.
  5. ^ Szallasi A, Blumberg PM (1989). "Resiniferatoxin, a phorbol-related diterpene, acts as an ultrapotent analogue of capsaicin, the irritant constituent in red pepper". Neuroscience. 30 (2): 515–520. doi:10.1016/0306-4522(89)90269-8. PMID 2747924. S2CID 24829016.
  6. ^ Szallasi A, Blumberg PM (1990). "Resiniferatoxin and its analogues provide novel insights into the pharmacology of the vanilloid (capsaicin) receptor". Life Sci. 47 (16): 1399–1408. doi:10.1016/0024-3205(90)90518-V. PMID 2174484.
  7. ^ Szallasi A, Blumberg PM (1992). "Vanilloid receptor loss in rat sensory ganglia associated with long term desensitization to resiniferatoxin". Neurosci. Lett. 140 (1): 51–54. doi:10.1016/0304-3940(92)90679-2. PMID 1407700. S2CID 9429182.
  8. ^ Olah Z, et al. (2001). "Ligand-induced dynamic membrane changes and cell deletion conferred by vanilloid receptor 1". J. Biol. Chem. 276 (14): 11021–11030. doi:10.1074/jbc.M008392200. hdl:2437/104771. PMID 11124944.
  9. ^ a b Wender, P.A.; Jesudason, Cynthia D.; Nakahira, Hiroyuki; Tamura, Norikazu; Tebbe, Anne Louise; Ueno, Yoshihide (1997). "The First Synthesis of a Daphnane Diterpene: The Enantiocontrolled Total Synthesis of (+)-Resiniferatoxin". J. Am. Chem. Soc. 119 (52): 12976–12977. doi:10.1021/ja972279y.
  10. ^ Seiple, I.B. (March 17, 2007). "Daphnane, Tigliane, Ingenane and Lathyrane Diterpenes" (PDF). scripps.edu.
  11. ^ "Resiniferatoxin– A Radical Approach – Chemical Science Blog". blogs.rsc.org.
  12. ^ "Material Safety Data Sheet for resiniferatoxin, 2009" (PDF).
  13. ^ Nair AB, Jacob S (2016). "A simple practice guide for dose conversion between animals and human". J Basic Clin Pharm. 7 (2): 27–31. doi:10.4103/0976-0105.177703. PMC 4804402. PMID 27057123.
  14. ^ Brown, D.C. (2016). "Resiniferatoxin: The Evolution of the 'Molecular Scalpel' for Chronic Pain Relief". Pharmaceuticals. 9 (3): 47. doi:10.3390/ph9030047. PMC 5039500. PMID 27529257.
  15. ^ a b "Resiniferatoxin - Sorrento Therapeutics - AdisInsight". adisinsight.springer.com. 2019-01-24.
  16. ^ Shi, Bentao; Li, Xuesong; Chen, Jing; Su, Boxing; Li, Xianxin; Yang, Shangqi; Guan, Zhichen; Wang, Run (September 2014). "Resiniferatoxin for Treatment of Lifelong Premature Ejaculation: A Preliminary Study". International Journal of Urology. 21 (9): 923–926. doi:10.1111/iju.12471. PMID 24912663. S2CID 23297142.

외부 링크