프로-리졸브 중재자 전문

Specialized pro-resolving mediators

특화된 프로리졸브 매개체(SPM, 일명 프로리졸브 매개체라고도 함)는 다불포화지방산(PUFA)이 1개 또는 리폭시제네아제, 사이클록시제네아제, 시토크롬 P450 모녹시제네아제 효소를 1개 또는 조합하여 세포에서 형성되는 세포 신호 분자의 크고 성장하는 부류다.주로 동물 모델과 인체 조직을 대상으로 한 임상 전 연구는 SPM이 염증의 분해능을 조정하는 데 관여한다.[1][2][3]저명한 멤버로는 리졸빈과 프로텍터가 있다.

SPM은 글루코르티코이드, 인터루킨 10(항염증 시토카인), 인터루킨 1 수용체 길항제(프로염증 시토카인, 인터루킨 1의 작용 억제제), 부록 A1(프로인플레이션 형성의 억제제)을 포함한 염증을 제한하는 경향이 있는 다른 생리학적 물질의 긴 리스트에 가입한다.다불포화 지방산의 아메트리 대사물) 및 기체 분해능, 일산화탄소(일산화탄소 § 생리학 참조), 일산화질소(질소산화물 § 생물학적 기능 참조),[4][5] 황화수소(몸 속 황화수소 기능 및 황화수소 § 질병 관여 참조)

인간의 염증 반응을 해결하는 데 있어 다른 생리학적 항염증제들과 함께 SPM의 절대적 및 상대적 역할은 정확하게 정의되어야 한다.그러나 연구 결과에 따르면 신진대사 불활성화에 내성이 있는 합성 SPM은 이러한 반응이 일으키는 조직 파괴와 병적인 질병과 함께 광범위한 병리학적 염증 반응을 예방하고 해결하는 데 임상적으로 유용한 약리학적 도구가 될 가능성이 있다.동물 모델 연구에 기초하여, 그러한 대사 저항성 SPM 아날로그에 의해 치료될 수 있는 염증 기반 질병은 침입 병원균에 대한 병리학적 및 조직 손상 반응뿐만 아니라 염증이 알레르기 염증성 질환과 같은 기여 요인인 광범위한 병리학적 조건(예:. 천식, 비염), 자가면역질환(예: 류마티스성 관절염, 전신 루푸스 에리테마토스), 건선, 심장마비와 뇌졸중을 유발하는 아테롬성 동맥경화증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 대사증후군, 특정 치매증후군(예: 알츠하이머병, 헌팅턴병) 등이 있다.[1][2][3]

많은 SPM은 오메가-3 지방산의 대사물이며 오메가-3 지방산이 풍부한 식단에 기인하는 항염증 작용에 대한 책임이 제안되어 왔다.[6]

역사

그것의 초기 연구 기간 대부분을 통해, 급성 염증 반응은 외래 생물의 침입, 조직 손상, 그리고 다른 모욕에 대한 자기 제한적인 면역 체계 반응으로 간주되었다.이러한 반응은 a) 외래 유기체에서 파생된 N-포밀 올리고펩타이드 화학요인(예: N-포밀메티오닌-류실-페닐알라닌)과 같은 다양한 수용성 신호요소에 의해 조정되었다. b) 침입에 의해 숙주의 혈액보완시스템 활성화 중에 형성된 화학요인 C5a와 C3a를 보완한다.anisms or injured tissues; and c) host cell-derived pro-inflammatory cytokines (e.g. interleukin 1s), host-derived pro-inflammatory chemokines (e.g. CXCL8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10), platelet-activating factor, and PUFA metabolites including in particular leukotrienes (e.g. LTB4), hydroxyeicosatetraenoic acids (e.g., 5-HETE, 12-HETE),히드록실화 헵타데카트리엔오산, 12-HHTT, 옥소에코사노이드(예: 5-oxo-ETE)이 작용제는 국소혈관의 투과성을 증가시키고, 마스트 세포와 같은 조직 결합의 친염증 세포를 활성화시키며, 초기 염증 부위로 유인하고 순환하는 중성미자, 단세포, 이오시노필, 감마 델타 T 세포, 자연 킬러 T 세포를 활성화시킴으로써 프로염증 신호의 기능을 했다.그리고 나서 인용된 세포들은 침입한 유기체를 중화시키고, 조직 손상을 제한하며, 조직 수리를 시작했다.따라서, 고전적인 염증 반응은 수용성 신호제에 의해 완전히 조절된 것으로 간주되었다.즉, 요원들은 염증 세포 반응을 형성하고 조정했지만, 반응을 해결할 수 있도록 소멸했다는 것이다.[7]그러나 1974년 찰스 N.Serhan and his renowned colleagues, Mats Hamberg and Bengt Samuelsson, discovered that human neutrophils metabolize arachidonic acid to two novel products that contain 3 hydroxyl residues and 4 double bonds viz., 5,6,15-trihydroxy-7,9,11,13-icosatetraenoic acid and 5,14,15-trihydroxy-6,8,10,12-icosatetraenoic acid.[8][9]이 제품들은 현재 각각 Liboxin A4와 B4라고 불린다.처음에 세한과 동료 및 기타 그룹은 그들이 항염증제 역할을 할 수 있다는 것을 암시하는 시험관내 활동을 가지고 있는 것으로 밝혀졌지만, 다른 PUFA의 신진대사물들뿐만 아니라 리언신들이 주로 항염증 활동을 독점적으로 가지고 있지 않다면, 따라서 그 활동을 유발하는 데 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 발견했다.염증의 해소이러한 관점에서 염증 반응은 자가 제한적인 것이 아니라, 친염증 신호의 작용을 상쇄하는 특정 PUFA 대사물 집단의 형성에 의해 제한된다.[10]나중에 이러한 PUFA 대사물을 함께 분류하여 전문화된 친회생 매개체(즉, SPM)로 명명하였다.[11]

염증

SPM의 생산과 활동은 염증에 대한 새로운 관점을 제시한다. 이 새로운 관점은 이질적인 유기체에 대한 초기 반응에서, 조직 손상 또는 다른 모욕은 염증을 촉진하기 위해 다양한 유형의 세포들을 모집할 뿐만 아니라 동시에 이 세포들이 자신의 세포들을 먹여 살리는 SPM을 생산하도록 하는 수많은 수용성 세포 신호 분자를 포함한다.부모 및 기타 세포의 친숙 활동을 위축시키고 수리를 촉진한다.따라서 염증 반응의 분해능은 자기 제한보다 능동적인 과정으로, 적어도 부분적으로 관련 세포가 SPM을 생산하고 더 많은 항염증 표현형을 가정하도록 지시하는 프로스타글란딘 E2와 프로스타글란딘 D2에 의해 동작하기 시작한다.그러면 정상 염증 반응의 분해능에는 항염증 PUFA 대사물로의 항염증 생성 전환이 포함될 수 있다.모욕에 대한 과도한 염증 반응은 물론, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 알츠하이머병, 염증성 장 질환 등과 같은 다양한 질병에 기여하는 많은 병리학적 염증 반응(염증 § 장애 참조)은 부분적으로 이 등급 전환의 실패를 반영할 수 있다.비적응성 염증 반응에 의해 발생하거나 악화되는 질병은 자연적 SPM과 달리 생체내 대사 불활성화에 저항하는 SPM 또는 합성 SPM으로 치료할 수 있다.[2][12][13]SPM은 염증 해소에 효과가 있는 중복 활동을 가지고 있다.SPM(일반적으로 열거된 각 작용에 대해 두 개 이상)은 동물 및 인간 모델 연구에서 정의된 바와 같이 표시된 세포 유형에 대해 다음과 같은 항염증 활동을 가진다.[1][14][15][16]

특수 보호 대책 또한 상피 세포에서,의 응답을 조직 항염증 배상의 종류 내피 세포, 섬유 아세포, 부드러운 근육 세포, 파골 세포, 골 아세포, 배상 세포, 그리고 신장 podocytes[1]뿐만 아니라 세포의 환원 헤마틴을 찾은 것이었는데 oxygenase 시스템이tissue-protective gaso-transmitter, c의 증산을 활성화하면 자극한다매매 차액을 노리는 거래자일산화탄소에 대한 (일산화탄소 참조)#생리학), 염증이 있는 조직에서.[17]

생화학

SPM are metabolites of arachidonic acid (AA), eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA), or n-3 DPA (i.e. 7,10Z,13Z,19Z-docosapentaenoic acid or clupanodonic acid); these metabolites are termed lipoxins (Lx), resolvins (Rv), protectins (PD) (also termed neuroprotectins [NP]), and maresins (MaR).EPA, DHA 및 n-3 DPA는 n-3 지방산이다. 이들의 SPM으로의 전환은 n-3 지방산이 염증성 질환을 개선시킬 수 있는 하나의 메커니즘으로 제안된다(오메가-3 지방산# 참조).염증).[18]SPM은 적어도 부분적으로는 결합을 통해 세포를 활성화하거나 억제하여 특정 세포 수용체의 활성화를 활성화하거나 억제함으로써 작용한다.

리판신스

Human cells synthesize LxA4 and LxB4 by serially metabolizing arachidonic acid (5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatrienoic acid) with a) ALOX15 (or possibly ALOX15B) followed by ALOX5; b) ALOX5 followed by ALOX15 (or possibly ALOX15B); or c) ALOX5 followed by ALOX12.세포와 실제로, 아스피린으로 처리된 인간은 ALOX5에 이어 아스피린 처리 사이클록시제 2(COX2)를 포함하는 경로를 통해 이 두 개의 15S-Liboxins viz, 15-epi-LXA4 및 15-epi-LXB4의 15R-hydroxy Epimer lipoxins를 형성한다.Aspirin-treated COX-2, while inactive in metabolizing arachidonic acid to prostanoids, metabolizes this PUFA to 15R-hydroperoxy-eicosatetraenoic acid whereas the ALOX15 (or ALOX15B) pathway metabolizes arachidonic acid to 15S-hydroperoxy-eicosatetraenoic acid.두 개의 아스피린 트리거 리판신(AT-Liboxins) 또는 에피-리판신(Epi-Liboxins)은 구조적으로 LxA4 및 LxB4와 다르다. S 대 15-하이드록실 잔류물의 R 치랄성.수많은 연구들은 이러한 대사물들이 체외와 동물 모델에서 강력한 항염증 활성을 가지고 있고, 인간에서 이러한 세포의 특정 수용체에 결합함으로써 세포를 자극할 수 있다는 것을 밝혀냈다.[12][19][20]아래 표에는 수소의 활동과 합성에 대한 자세한 정보를 제공하는 구조 공식(ETE는 eicosatetraenoic acid를 의미한다), 주요 활동, 세포 수용체 대상(알려진 곳), 위키백과 페이지가 나열되어 있다.

사소명 공식 활동. 수용체 위키백과 페이지 참조
LxA4 5S,6R,15S-트리히드록시-7E,9E,11Z,13E-E-ETE 항염증, 통증 인식[2][19] 차단 FPR2, AHR[19][21] 자극 리판신, 15-히드록시코사테트라에노산#15S-HETE
LxB4 5S,14R,15S-트리히드록시-6E,8Z,10E,12E-ETE 항염증, 통증 인식[2][19] 차단 ? 리판신, 15-히드록시코사테트라에노산#15S-HETE
15-epi-LxA4(또는 AT-LxA4) 5S,6R,15R-트리히드록시-7E,9E,11Z,13E-에이코사테트라에노산 항염증, 통증 인식[2][19] 차단 FPR2를[19] 자극하다 리산신, 15-히드록시코사테트라에노산#15R-HETE
15-epi-LxB4(또는 AT-LxB4) 5S,14R,15R-트리히드록시-6E,8Z,10E,12E-eicosatrieno산 항염증, 통증 인식[2][19] 차단 ? 리산신, 15-히드록시코사테트라에노산#15R-HETE

리졸빈

레졸빈은 오메가-3 지방산, EPA, DHA 및 7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-도코사펜타에노산(n-3 DPA)의 대사물이다.이 세 가지 오메가-3 지방산은 모두 소금물고기, 생선기름, 기타 해산물에 풍부하다.[18] n-3 DPA(일명 Clupanodonic acid)는 n-6 DPA 이소머, 즉 4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z-docosapentaenoic acid, ter osbond acid라고도 한다.

EPA에서 파생된 분해능

Cells metabolize EPA (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoic acid) by a cytochrome P450 monooxygenase(s) (in infected tissues a bacterial cytochrome P450 may supply this activity) or aspirin-treated cyclooxygenase-2 to 18R-hydroperoxy-EPA which is then reduced to 18R-hydroxy-EPA and further metabolized by ALOX5 to 5S-hydroperoxy-18R-hydroxy-EPA; the later 제품은 5,18-dihydroxy 제품인 RvE2로 감소하거나 5,6-epoxide로 변환한 다음 에폭시드 하이드롤라아제에 의해 5,12,18-트리히드록시 파생 모델인 RvE1을 형성할 수 있다.In vitro, ALOX5 can convert 18S-HETE to the 18S analog of RvE1 termed 18S-RvE1. 18R-HETE or 18S-HETE may also be metabolized by ALOX15 to its 17S-hydroperoxy and then reduced to its 17S-hydroxy product, Rv3. Rv3, as detected in in vitro studies, is a dihydroxy mixture of 18S-dihydroxy (i.e. 18S-RvE3) and 18R-dihydroxy (i.e. 18R-RvE3) isomers, both그 중 하나는 앞서 언급한 다른 대사물과 유사하게 체외 및/또는 동물 모델에서 강력한 SPM 활동을 가지고 있다.[23][24][25]시험관내 연구 결과 ALOX5는 18S-hydroperoxy-EPA를 18S-RvE2라는 RvE2의 18S-hydroxy 아날로그로 변환할 수 있지만, SPM 활성도는 거의[25] 또는 전혀 없으므로 여기에서 SPM으로 간주되지 않는다.다음 표에는 구조 공식(EPA는 eicosapentaenoic acid를 의미한다), 주요 활동, 세포 수용체 대상(알려진 곳), 활동 및 합성에 대한 자세한 정보를 제공하는 위키백과 페이지가 나열되어 있다.

사소명 공식 활동. 수용체 위키백과 페이지 참조
RvE1 5S,12R,18R-트리히드록시-6Z,8E,10E,14Z,16E-EPA 항염증, 통증 인식[1][26] 차단 BLT의 수용체 길항제인 CMKLR1을 자극하여 TRPV1, TRPV3, NMDAR, TNFR 수용체의[1][16][23] 활성화를 억제한다. Resolvin#E 시리즈 확인란
18S-RvE1 5S,12R,18S-트리히드록시-6Z,8E,10E,14Z,16E-EPA 항염증, 통증 인식[1][26] 차단 BLT의[23][27] 수용체 길항제인 CMKLR1을 자극한다. Resolvin#E 시리즈 확인란
RvE2 5S,18R-dihydroxy-6E,8Z,11Z,14Z,16E-EPA 항염증[1] CMKLR1의 부분 수용체 작용제, BLT의[23][28] 수용체 길항제 Resolvin#E 시리즈 확인란
RvE3 17R,18R/S-디히드록시-5Z,8Z,11Z,13E,15E-EPA 항염증[1] ? Resolvin#E 시리즈 확인란
  • CMKLR1 (chemokine receptor-like 1), also termed the ChemR23 or E series resolvin receptor (ERV), is expressed on inflammation-regulating NK cells, macrophages, dendritic cells, and Innate lymphoid cells as well as on epithelial cells and in brain, kidney, cardiovascular, gastrointestinal, and myeloid tissues; BLT is the receptor for LTB4 along with특정 다른 소염제로서 혈관 조직뿐만 아니라 인간 중성미자, 어시노필, 단세포, 대식세포, T세포, 마스트세포, 덴드리트 세포에도 발현된다. GPR32(RvD1 수용체 또는 DRV1)는 인간의 염증 조절 중성미자, 림프구, 단세포, 대식세포, 혈관조직에도 발현된다.TRPV1과 TRPV3는 주로 고통의 감각적 지각에 관여하는 말초신경계의 뉴런과 지지 세포에 표현된다. NMDA 수용체는 글루탐산 수용체 및 이온 채널 단백질로 시냅스 가소성과 기억력 제어에 관여한다.[1][22][23]

DHA에서 파생된 분해능

Cells metabolize DHA (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoic acid) by either ALOX15 or a cytochrome P450 monooxygenase(s) (bacteria may supply the cytochrome P450 activity in infected tissues) or aspirin-treated cyclooxygenase-2 to 17S-hydroperoxy-DHA which is reduced to 17S-hydroxy-DHA.ALOX5 metabolizes this intermediate to a) 7S-hydroperoxy,17S-hydroxy-DHA which is then reduced to its 7S,17S-dihydroxy analog, RvD5; b) 4S-hydroperoxy,17S-hydroxy-DHA which is reduced to its 4S,17S-dihydroxy analog, RvD6; c) 7S,8S-epoxy-17S-DHA which is then hydrolyzed to 7,8,17-trihydroxy and 7,16,17-trihydorxy products, RvD1 and RvD2, respectively; 및 d) 4S,5S-epoxy-17S-DHA로 가수 분해한 후 각각 4,11,17-트리히드록시 및 4,517-트리히드록시 제품 RvD3 및 RvD4로 가수 분해한다.이 6개의 RvDs는 17S-히드록시 잔류물을 가지고 있지만, 아스피린 처리된 사이클록시제나제2가 개시효소인 경우 17R-히드록시 잔류물을 포함하고 있으며 17R-RvDs, 아스피린 트리거-RvDs 또는 AT-RvDs 1 thro 6으로 불린다.특정 경우, 이러한 AT-RvDs의 최종 구조는 RvD 상대 구조와 유사하게 가정한다.연구에 따르면 이들 대사물의 대부분은 (아마도 모든) 체외 및/또는 동물 모델에서 강력한 항염증 활성을 가지고 있다.[22][23][24][29]아래 표에는 이러한 D 시리즈 레졸빈의 활동과 합성에 대한 추가 정보가 수록된 구조 공식, 구분이 있는 주요 활동, 세포 수용체 대상 및 위키피디아 페이지가 나열되어 있다.

사소명 공식 활동. 수용체 위키백과 페이지 참조
RvD1 7S,8R,17S-트리히드록시-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-DHA 항염증, 통증 인식[1][30] 차단 GPR32, FPR2를 자극하여 TRPV3, TRPV4, TRPA1의[23] 활성화를 억제한다. Resolvin#D 영상 시리즈
RvD2 7S,16R,17S-트리히드록시-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z-DHA 항염증, 통증 인식[1][31] 차단 패혈증 후 생존력 증가 GPR32, GPR18, FPR2를 자극하여 TRPV1과 TRPA1의[16][17] 활성화를 억제한다. Resolvin#D 영상 시리즈
RvD3 4S,11R,17S-트리히드록시-5Z,7E,9E,13Z,15E,19Z-DHA 항염증[1] GPR32를[23] 자극하다 Resolvin#D 영상 시리즈
RvD4 4S,5R,17S-트리히드록시-6E,8E,10Z,13Z,15E,19Z-DHA ? ? Resolvin#D 영상 시리즈
RvD5 7S,17S-디히드록시-4Z,8E,10Z,13Z,15E,19Z-DHA 항염증[1] GPR32를[23] 자극하다 Resolvin#D 영상 시리즈
RvD6 4S,17S-디히드록시-5E,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-DHA ? ? Resolvin#D 영상 시리즈
17R-RvD1(AT-RvD1) 7S,8R,17R-트리히드록시-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-DHA 항염증, 차폐 통증 인식[1][30] FPR2, GPR32를 자극하여 TRPV3, TRPV4, TNFR의[16][23] 활성화를 억제한다. Resolvin#Aspirin 트리거 Resolvin Ds
17R-RvD2(AT-RvD2) 7S,16R,17R-트리히드록시-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z-DHA ? ? Resolvin#Aspirin 트리거 Resolvin Ds
17R-RvD3(AT-RvD3) 4S,11R,17R-트리히드록시-5Z,7E,9E,13Z,15E,19Z-DHA 항염증[1] GPR32를[23] 자극하다 Resolvin#Aspirin 트리거 Resolvin Ds
17R-RvD4(AT-RvD4) 4S,5R,17R-트리히드록시-6E,8E,10Z,13Z,15E,19ZDHA ? ? Resolvin#Aspirin 트리거 Resolvin Ds
17R-RvD5(AT-RvD5) 7S,17R-디히드록시-4Z,8E,10Z,13Z,15E,19Z-DHA ? ? Resolvin#Aspirin 트리거 Resolvin Ds
17R-RvD6(AT-RvD6) 4S,17R-디히드록시-5E,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-DHA ? ? Resolvin#Aspirin 트리거 Resolvin Ds
  • The distribution and major functions of GPR32, FPR2, TRPV1, and TRPV3 are given in the above EPA-derived resolvins section; TRPA1 is a chemosensor ion channel located on the plasma membrane of many human cell types; TRPV4, also termed the vanilloid-receptor related osmotically activated channel (VR-OAC) and OSM9-like transient receptor potential cHannel 멤버 4 (OTRPC4)2]는 여러 생리학적 기능과 기능 장애에 관여한다.SPMS에 관해서, 두 수용체는 염증을 유발하는 다양한 형태의 통증에 대한 인식을 중재한다.[1][23]
  • The initial product of 15-lipoxygenase attack on DHA is 17S-hydroperoxy-4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-docosahexaenoic acid (17-HpDHA) which may then be rapidly reduced by a cellular glutathione peroxidase to 17S-hydroxy-4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-docosahexaenoic acid (17-HDHA). 17-HDHA has potent anti-inflammatory activity and has been classified as a SPM althouh는 해결사가 아니다.[33][34]마찬가지로, 14S,20R-다이르독시-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,18E-도코사헥사에노산은 RvD 번호를 아직 할당하지 않았지만 RvD 관련 SPM으로 인정된다.쥐오시노필로 만든 DHA 대사물로 실험복막염을 앓고 있는 쥐의 복막액에서 검출되며, 실험복막염을 앓고 있는 쥐의 복막으로 백혈구가 유입되는 것을 억제하는 능력을 가지고 있다.[24][35]Finally, two resolvin sulfido-conjugates (8-glutathionyl,7,17-dihydroxy-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-docosahexaenoic acid and 8-cysteinylglycinyl,7,17-dihydroxy-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-docosahexaenoic acid) have been shown to be formed from their 7,17-dihydroxy precursor by cells in vitro, to accelerate regeneration of experimental injuries in planaria worms,다양한 체외 모델 시스템에서 강력한 반물질 활동을 할 수 있다.[36]

n-3 DPA에서 파생된 분해능

n-3 DPA(즉, 7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-도코사헥사노산)에서 유래된 분해능은 최근에 SPM이 확인되었다.In the model system used to identify them, human platelets pretreated with aspirin to form acetylated COX2 or the statin, atorvastatin, to form S-ntrosylated and thereby modify this enzyme's activity metabolize n-3 DPA to form a 13R-hydroperoxy-n-3 DPA intermediate which is passed over to nearby human neutrophils; these cell then metabolize the i4개의 폴리 하이드록실 대사물에 즉시 분해효소 T1(RvT1), RvT2, RvT3 및 RvT4(하이드록실 잔류물의 치랄성은 아직 결정되지 않았다.)이 T 시리즈 레졸린들은 또한 실험적인 염증 반응을 겪고 있는 생쥐에서 형성되며 강력한 체외 및 생체내 항염증 활동을 가지고 있다; 그것들은 특히 대장균 박테리아를 치사량 투여한 생쥐의 생존을 증가시키는 데 효과적이다.[24][37][38]새로 설명한 또 다른 n-3 DPA 분해능 세트인 RvD1n-3, RvD2n-3 및 RvD5는n-3 각각 DHS에서 파생된 분해능 RvD1, RvD2 및 RvD5와 추정된 구조적 유사성에 기초하여 명명되었다.이 세 개의 n-3 DPA에서 유래된 분해능은 히드록실 잔류물의 치랄성이나 이중 결합의 시스-트랜스 이소머리즘과 관련하여 정의되지 않았지만 동물 모델과 인간 세포에서 강력한 항염증 활동을 가지고 있다. 또한 대장균 패혈증에 걸린 생쥐의 생존을 증가시키는 보호 작용을 가지고 있다.[38]아래 표에는 구조 공식(DPA는 도코사펜타에노산을 의미한다), 주요 활동, 세포 수용체 대상(알고 있는 곳), 활동 및 합성에 대한 자세한 정보를 제공하는 위키백과 페이지가 나열되어 있다.

사소명 공식 활동. 수용체 위키백과 페이지 참조
RvT1 7,13R,20-트리히드록시-8E,10Z,14E,16Z,18E-DPA 항염증[24][37] ? Resolvin#T 시리즈 확인란
RvT2 7,8,13R-트리히드록시-9E,11E,14E,16Z,19Z-DPA 항염증[24][37] ? Resolvin#T 시리즈 확인란
RvT3 7,12,13R-트리히드록시-8Z,10E,14E,16Z,19Z-DPA 항염증[24][37] ? Resolvin#T 시리즈 확인란
RvT4 7,13R-dihydroxy-8E,10Z,14E,16Z,19Z-DPA 항염증[24][37] ? Resolvin#T 시리즈 확인란
RvD1n-3 7,8,17-트리히드록시-8,10,13,15,19-DPA 항염증[38] ? Resolvin#Resolvin Dn-3DPA
RvD2n-3 7,16,17-트리히드록시-8,10,12,14,19-DPA 항염증[38] ? Resolvin#Resolvin Dn-3DPA
RvD5n-3 7,17-디하이드록시-8,10,13,15,19-DPA 항염증[38] GPR101[39] Resolvin#Resolvin Dn-3DPA

프로텍틴/뉴로프 프로텍틴

DHA 유래 보호제/신경 보호제

Cells metabolize DHA by either ALOX15, by a bacterial or mammalian cytochrome P450 monooxygenase (Cyp1a1, Cyp1a2, or Cyp1b1 in mice; see CYP450#CYP families in humans and CYP450#animals) or by aspirin-treated cyclooxygenase-2 to 17S-hydroperoxy or 17R-hydroperoxy intermediates (see previous subsection); this intermediate is then converted to a 16S,이후 가수 분해되는 17S-epoxide(아마도 D1(PD1, 신경조직에서 형성되었을 때 신경보호제 D1 [NPD1]이라고도 함)[2]PDX는 두 개의 직렬 리폭시제네아제, 아마도 15리폭시제네아제와 ALOX12에 의해 DHA의 신진대사에 의해 형성된다. 22-히드록시-PD1(일명 22-히드록시-NPD1)은 아마도 미확인 사이토크롬 P450 효소에 의해 PD1의 오메가 산화에 의해 형성된다.대부분의 생체활성 PUFA 대사물의 오메가 산화 제품은 전구체보다 훨씬 약한 반면 22-히드록시-PD1은 염증 측정에서 PD1만큼 강력하다.Aspirin-triggered-PD1 (AT-PD1 or AP-NPD1) is the 17R-hydroxyl diastereomer of PD1 formed by the initial metabolism of DHA by aspirin-treated COX-2 or possibly a cytochrome P450 enzyme to 17R-hydroxy-DHA and its subsequent metabolism possibly in manner similar to that which forms PD1. 10-Epi-PD1 (ent-AT-NPD1), the 10S-hydroxy diastereomer of PD1, h인간 중성미자에서 소량 검출된 바와 같이체내 합성 경로가 정의되지 않은 반면 10-epi-PD1은 항염증 활성을 가지고 있다.[24][40]아래 표에는 구조 공식(DHA는 docosahexaenoic acid), 주요 활동, 세포 수용체 대상(알고 있는 경우), 활동 및 합성에 대한 자세한 정보를 제공하는 위키백과 페이지가 나열되어 있다.

사소명 공식 활동. 수용체 위키백과 페이지 참조
PD1(NPD1) 10R,17S-디히드록시-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHA 항응고, 신경 보호/신경 보호, 통증 인식[41] 차단 TRPV1의[16] 활성화를 억제한다. 신경보호제 D1
PDX 10S,17S-디히드록시-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-DHA 항균, 혈소판 활성화[42] 억제 ? 신경보호제 D1#Protectin DX 및 디히드록시-E,Z,E-PUFA
22-히드록시-PD1 10R,17S,22-트리히드록시-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHA 반독점주의[41] ? 신경보호제 D1#Protectin DX 및 디히드록시-E,Z,E-PUFA
17-epi-PD1(AT-PD1) 10R,17R-dihydroxy-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHA 반독점주의[13] ? 신경보호제 D1#Aspirin 트리거 PD1
10-epi-PD1(ent-AT-NPD1) 10S,17S-다이히드록시-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHA 반독점주의[41] ? 신경보호제 D1#10-epi-PD1
  • TRPV1 수용체는 EPA에서 파생된 분해능 섹션에서 논의된다.
  • While not yet given trivial names, certain isomers of the protectins also prove to have SPM activity: the 13Z cis-trans isomer of 10-epi-PD1, 10S,17S-dihydroxy-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-DHA, is a relatively abundant metabolite compared to PD1 detected in the peritoneal fluid from a mouse model of peritonitis (although not detected in stimulated leukocytes) and has moderately potent anti-inflammatory activity in this model; 10R,17S-dihydroxy-4Z,7Z,11E,13E,15E,19Z-DHA, is a prominent metabolite detected in stimulated leukocytes, not detected the mouse peritonitis model, and has modest anti-inflammatory activity in the latter model; and 10S,17S-dihydroxy-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHA, while not detected by는 마우스 모델의 복막염이나 자극된 백혈구에서, 심지어 마우스 모델의 복막염을 억제하는데 있어서 PD1보다 더 강력하다.[43]In addition to these compounds, two protectin sulfido-conjugates (16-glutathionyl,17-hydroxy-4Z,7Z,10,12,14,19Z-docosahexaenoic acid and 16-cysteinylglycinyl,17-hydroxy-4Z,7Z,10,12,14,19Z-docosahexaenoic acid) form in vitro, accelerate regeneration of injured planaria worms, and have potent anti-inflammatory activity in in vitro model systems.[36]

n-3 DPA 유래 보호제/신경보호제

n-3 PD1 및 PD2와 구조적 유사성을 가진 DPA 유래 보호장치에 대해 기술하였으며, 시험관내 및 동물 모델에서 형성되는 것으로 결정되었으며, 각각 PD1과n-3 PD2라고n-3 한다.이 제품들 포유류에n-3 DPA의 신진대사에 16,17-epoxide에 미확인15-lipoxygenase 활동 중급과 이 중간의 di-hydroxyl 제품 PD1n-3과 PD2n-3. PD1n-3에 대한 다음 변환을 해서 형성되어 나가도록 되어 복막염의 마우스 모델에서 항염증 활동하고 있다. PD2n-3anti-inflammato 것으로 본다고 말해다.활동ry체외 [38][44]모델로아래 표에는 구조 공식(DPA는 도코사펜타에노산을 의미한다), 주요 활동, 세포 수용체 대상(알고 있는 곳), 활동 및 합성에 대한 자세한 정보를 제공하는 위키백과 페이지가 나열되어 있다.

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PD1n-3 10,17-dihydroxy-7,11,13,15,19-DPA 반독점주의[38] ? -
PD2n-3 16,17-dihydroxy-7,10,12,14,19-DPA 반독점주의[44] ? -

마레신스

DHA에서 유래한 마레진

Cells metabolize DHA by ALOX12, other lipoxygenase, (12/15-lipoxygenase in mice), or an unidentified pathway to a 13S,14S-epoxide-4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Z-DHA intermediate (13S,14S-epoxy-marisin MaR) and then hydrolyze this intermediate by an epoxide hydrolase activity (which ALOX 12 and mouse 12/15-lipoxygenase possess) to MaR1 and MaR2.이 대사 중에 세포는 또한 7-epi-Mar1 즉, 3월1일의 7S-12E 이소머를 형성하며, DHA의 14S-hydroxy 및 14R-hydroxy 대사물을 형성한다.The latter hydroxy metabolites can be converted by an unidentified cytochrome P450 enzyme to maresin like-1 (Mar-L1) and Mar-L2 by omega oxidation; alternatively, DHA may be first metabolized to 22-hydroxy-DHA by CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4 and then metabolized through the cited epoxide-forming pathways to Mar-L1 and MaR-L2.연구 결과 이들 대사물은 체외와 동물 모델에서 강력한 항염증 활성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.[13][23][24]아래 표에는 구조 공식(DHA는 docosahexaenoic acid), 주요 활동, 세포 수용체 대상(알고 있는 경우), 활동 및 합성에 대한 자세한 정보를 제공하는 위키백과 페이지가 나열되어 있다.

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MaR1 7R,14S-디히드록시-4Z,8E,10E,12Z,16Z,19Z-DHA 항균, 조직 재생, 통증 인식 차단[13] 바닐로이드 수용체 TRPV1 및 TRPA1의[16][23] 활성화 억제 마레신
MaR2 13R,14S-디히드록시-4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Z-DHA 반독점주의[13] ? 마레신
7-epi-MaR1 7S,14S-디히드록시-4Z,8E,10Z,12E,16Z,19Z-DHA 반독점주의[41] ? 마레신
MaR-L1 14S,22-dihydroxy-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-DHA 반독점주의[41][45] ? -
MaR-L2 14R,22-dihydroxy-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-DHA 반독점주의[41][45] ? -
  • Studies in mice detected a series of R/S 14,21-dihydroxy-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-docosahexaenoic acid isomers (14R,21R-diHDHA, 14R,21S-diHDHA, 14S,21R-diHDHA, and 14S,21S-diHDHA) form in inflamed tissues and in cultures of murine macrophages; the 14R,21-diHDHA and 14S,21-diHDHA isomers promoted wound healing in mouse models of inflammation.[13][46]
  • 마우스 어시노필은 DHA를 마리젠 유사 제품인 14S,20R-디히드록시-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,18Z-도코사헥사에노산에 대사한다.이 제품은 물론 14,S,20S 이소머도 생쥐에서 강력한 항염증을 가지고 있다.[24]
  • TRPV1 수용체는 EPA에서 유래된 분해능 섹션에서 논의되며, TRPA1 수용체는 DHA에서 유래된 분해능 섹션에서 논의된다.

n-3 DPA에서 파생된 매레진

N-3 DPA-derived maresins 포유류에n-3 DPA의 대사 작용에 의한 14-hydroperoxy-DPA과 MaR1n-3, MaR2n-3, MaR3n-3 그들의 구조적 유추에 기초한이라고 하는 이 중간에di-hydroxyl 제품의 MaR1, MaR2에 대한 다음 변환 매개에 정의되지 않은12-lipoxygenase 활동으로 인해 형성되고, M.으로 추정된다aR3, resp…을 속여서MaR1과n-3 MaR은n-3 인간 중성미 함수의 시험관내 소염 활성도를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.이러한 n-3 DPA에서 파생된 매레신은 히드록실 잔류물의 치랄성 또는 이중 결합의 시스-트랜스 이소머리즘과 관련하여 정의되지 않았다.[38]아래 표에는 구조 공식(DPA는 도코사펜타에노산을 의미한다), 주요 활동, 세포 수용체 대상(알고 있는 곳), 활동 및 합성에 대한 자세한 정보를 제공하는 위키백과 페이지가 나열되어 있다.

사소명 공식 활동. 수용체 위키백과 페이지 참조
MaR1n-3 7S,14S-dihydroxy-8E,10E,12Z,16Z,19Z-DPA 반독점주의[38][41] ? -
MaR2n-3 13,14-디하이드록시-7,9,111,16,19-DPA 반독점주의[38] ? -
MaR3n-3 13,14-디하이드록시-7,9,111,16,19-DPA ? ? -

기타 SPM 유사 활성을 가진 PUFA 대사물

다음의 PUFA 대사물들은 아직 공식적으로 SPM으로 분류되지는 않았지만 최근에 설명되고 항염증 활성을 가진 것으로 결정되었다.

n-3 DPA 대사물

10R,17S-디히드록시-7Z,11E,13E,15Z,19Z-도코사펜타에노산(10R,17S-DIHDPAEEZ)이 동물 모델의 염증 배출물에서 발견되었으며 PD1만큼 생체내 및 생체내 항염증 활동을 거의 가지고 있다.[41]

n-6-DPA 대사물

n-6 DPA(즉, 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-도코사펜타에노산 또는 오스본드산)는 5개의 이중결합 위치에서만 후자의 지방산(clupanodon acid)이 다른 n-3 DPA(clupanodon acid)의 이성질체다.세포는 n-6 DPA를 7-hydroxy-DPAn-6, 10,17-dihydroxy-DPAn-6, 7,17-dihidroxy-DPA에n-3 대사하며, 이전의 두 대사물은 시험관내와 동물 모델 연구에서 항염증 활성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.[38]

oxo-DHA 및 oxo-DPA 대사물

세포들 13-hydroxy-DHA과13-hydroxy-DPAn-3 상품aspirin-treated COX2 17-hydroxy-DHA과17-hydroxy-DPAn-3 제품에 의해, 이후에 13-oxo-DPAn-3 oxo(즉 케톤)파생 상품 13-oxo-DHA(또한 친전자성 지방산이라고 부른 옥소 파생 상품 또는 EFOX-D6), 해당하는 이 제품 산활 수 있(EDHA와n-3 DPACOX2에 의해 소화FOX-D5),17-oxo-DHA(17-EFOX-D6) 및 17-oxo-DPAn-3(17-EFOX-D3).이들 옥소대사물은 핵수용체 페록시솜 증식기 활성수용체 감마를 직접 활성화하며 체외계통 평가자로서 항염증 활성을 갖는다.[38]

Docosahexaenoyl 에탄올아미드 대사물

DHA 에탄올아미드 에스테르(아라친도닐 에탄올아미드의 DHA 아날로그 [즉,아난다미드])는 마우스 뇌조직과 인간 중성미자에 의해 10,17-디하이드록시도코사헬 에탄올아미드(10,17-DIHEA) 및/또는 15-히드록시-16(17)-에폭시-도코사펜타에노일 에탄올아미드(15-HEDPEA)로 대사된다.두 화합물은 모두 체외에서 항염증 활성을 가지고 있다; 15-HEDPEA는 폐 손상과 조직 레퍼루션의 마우스 모델에서도 조직 보호 효과를 가지고 있다.아난다미드처럼 두 화합물 모두 칸나비노이드 수용체를 활성화시켰다.[47][48]

프로스타글란딘과 이소프로스테론

사이클로펜테논 구조를 포함하는 PUFA 유도체는 화학적으로 반응하며 다양한 조직 표적, 특히 단백질과 결합할 수 있다.이러한 PUFA-사이클로펜테논의 일부는 세포의 세포질에 있는 KEAP1-NFE2L2 단백질 복합체의 KEAP1 성분의 황 잔류물과 결합된다.이것은 NFE2L2를 결합하는 KEAP1의 능력을 부정한다. 그 결과, NFE2L2는 누클리스로 자유롭게 번역할 수 있게 되고 반응성 산소종의 해독에 활성인 단백질을 암호화하는 유전자의 전사를 자극한다. 이러한 효과는 염증 반응을 감소시키는 경향이 있다.PUFA-사이클로펜테논도 마찬가지로 세포질 IKK2-NFκB 단백질 복합체의 IKK2 성분과 반응하여 NFκB가 다양한 친염증 단백질을 인코딩하는 유전자의 전사를 자극하지 못하도록 할 수 있다.이러한 메커니즘 중 하나 또는 둘 다 SPM 활동을 나타내는 고반응성 PUFA-사이클로네테논의 능력에 기여하는 것으로 보인다.PUFA-사이클로펜테논에는 프로스타글란딘(PG) Δ12-PGJ2와 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2 2개와 이소프로스탄 E2와 5,6-epoxyisoprostane A2가 포함된다.두 PGJ2는 주로 COX-2인 사이클로옥시제네스에 의해 만들어진 아라키돈산 유래 대사물로 염증 시 많은 세포 타입에서 유도된다.두 이소프로스탄은 반응성 산소 종에 의한 세포 인산염에 대한 아라키돈산 결합에 대한 공격을 비침습적으로 형성하고, 그런 다음 인산염으로부터 방출되어 목표 단백질을 자유롭게 공격한다.네 가지 제품 모두 동물성 염증 모델에 대한 생체내 연구뿐만 아니라 인간과 동물 조직의 다양한 체외 연구에서도 SPM 활성도를 형성하고 가지고 있는 것으로 나타났으며, 이를 염증[49] 치료 매개체로 명명하였다.

유전자 조작 연구

12/15-Lipoxygenase 유전자(Alox15)가 결핍된 생쥐는 각막 손상, 기도 염증, 복막염의 실험 모델에서 병리적으로 강화된 염증 반응의 다양한 측면과 함께 염증 반응이 장기화된다.이 쥐들은 또한 아테롬성 동맥경화증의 진행속도가 빨라진 반면 12/15-리포스겐화효소를 과다하게 누르기 위해 만들어진 쥐들은 아테롬성 동맥경화증의 발생속도가 지연되는 것을 보여준다.알록스15 과다압박토끼는 치주염 모델에서 조직파괴 감소와 뼈 손실을 보였다.[2]마찬가지로 알록스5 결핍 생쥐는 호흡기 세포융합 바이러스 질환, 라임병, 톡소플라즈마 곤디병, 각막손상 등의 실험 모델에서 염증성 성분이 악화되고, 해결이 실패하거나 생존이 감소하는 현상을 보인다.[2]이러한 연구는 염증 억제가 최소한 특정 설치류 실험 염증 모델에서 만들어지는 SPM과 함께 12/15 리폭시제네아제 및 알록스5의 주요 기능이라는 것을 보여준다. 이러한 설치류 리폭시제네아제는 PUFA 대사물의 프로파일에서 인간 ALOX15 및 ALOX5와 다르다.이러한 유전자 연구는 인간 ALOX15, ALOX5 및 그들이 만드는 SPM이 인간에게 유사한 항염증 기능을 발휘할 수 있도록 한다.

Concurrent knockout of the three members of the CYP1 family of Cytochrome P450 enzymes in mice, i.e. Cyp1a1, Cyp1a2, and Cyp1b1, caused an increase in the recruitment of neutrophils to the peritoneum in mice undergoing experimental peritonitis; these triple knockout mice also exhibited an increase in the peritoneal fluid LTB4 level and decreases in복막 액체 NPD1과 5-hydroxyeicosatraenoic acid, 15-hydroxyeicosatetraeno acid, 18-hydroxyeosapenta acid, 17-hydroxydocosahexeno acid, 14-hydroxenoic을 포함한 다양한 SPMS에 대한 전구체 수준.이러한 결과는 Cyp1 효소가 특정 SPM의 생산과 생쥐의 염증 반응에 기여한다는 개념을 뒷받침한다. 따라서 CYP1 효소는 인간에게도 유사한 역할을 할 수 있다.[50]

임상 연구

무작위 제어 시험에서 AT-LXA4와 LXB4, 15R/S-메틸-LXB4의 비교적 안정적인 아날로그는 60명의 유아에 대한 연구에서 습진의 심각도를 감소시켰다.[51][52]A synthetic analog of ReV1 is in clinical phase III testing (see Phases of clinical research) for the treatment of the inflammation-based dry eyesyndrome; along with this study, other clinical trials (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 and NCT02329743) using an RvE1 analogue to treat various ocular conditions are underway.[15]RvE1, 3월1, NPD1은 신경퇴행성질환과 청력손실을 치료하기 위한 임상개발연구에 있다.[2]그리고, 한 연구에서 LXA4를 흡입하여 천식 환자의 LTC4 개시 기관지확장을 감소시켰다.[15]

참조

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