비스포스포네이트

Bisphosphonate
2인산염과 혼동해서는 안 된다(명확화).
"디포스포네이트"는 여기서 리다이렉트 됩니다.이인산염과 혼동하지 마세요.
비스포스포네이트의 일반적인 화학 구조.R 그룹은 약물의 화학적 특성을 결정하고 비스포네이트의 개별 유형을 구분한다.이 화학 구조는 칼슘 하이드록시아파타이트에 높은 친화력을 제공하므로 빠르고 구체적인 골격 표적이 가능합니다.

비스포네이트는 골다공증과 유사한 질병을 치료하기 위해 사용되는 골밀도의 감소를 방지하는 약품이다.그것들은 골다공증 [1]치료에 사용되는 가장 일반적으로 처방되는 약들이다.그것들은 두 개의 포스폰산염(PO(OH))
2 그룹을 가지고 있기 때문에 비스포네이트라고 불립니다.따라서 디포스포네이트(bis 또는 di-+포스폰산염)라고도 불린다.

증거는 그들이 [2][3][4][5][6]골다공증을 가진 폐경 후 여성들에게 골절의 위험을 줄여준다는 것을 보여준다.

골조직은 지속적인 리모델링을 거치고 골세포가 뼈를 만들고 골세포가 뼈를 파괴함으로써 균형을 유지한다.비스포스포네이트는 골세포가 아포토시스(apotosis) 또는 세포사멸을 겪도록 함으로써 [7]뼈의 소화를 억제하여 뼈의 손실을 늦춘다.

비스포네이트의 사용에는 골다공증의 예방과 치료, 파제트병 뼈의 전이(고칼슘 유무), 다발성 골수종, 일차성 부갑상선 기능 항진증, 골형성 불완전증, 섬유성 이형성증 및 뼈의 취약성을 나타내는 기타 조건이 포함된다.

의료 용도

비스포네이트는 골다공증, 골염 변형, 뼈 전이, 다발성 골수종, 그리고 부러지기 쉬운 뼈를 [repetition]치료하는데 사용된다.

골다공증과 파제트에서 가장 인기 있는 제1라인 비스포네이트 약물은 알렌드로네이트와 리세드로네이트이다.만약 이것들이 효과가 없거나 소화관에 문제가 생긴다면, 파미드로네이트 정맥주사를 사용할 수 있다.난치성 질환에는 스트론튬 라넬레이트나 테리파라티드가 사용된다.스트론튬 라넬레이트 사용은 정맥 혈전 색전증, 폐색전증 및 [8]심근경색을 포함한 심각한 심혈관 질환의 위험이 증가하기 때문에 제한됩니다.폐경 후 여성에게는 비스포네이트 대신 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 라록시펜이 투여되기도 한다.비스포스포네이트는 스테로이드 유도 [9]골다공증에서 척추 골절 위험을 줄이는데 이롭다.

폐경 후 골다공증

비스포네이트는 폐경 후 골다공증에 대한 [5][10][11][12]첫 번째 치료제로 추천된다.

비스포네이트로 장기간 치료하면 초기 3~5년 치료 [2]후 3~5년 동안 지속되는 골절 방지 및 골밀도의 효과가 발생한다.비스포스포네이트 알렌드로네이트는 고관절, 척추 및 손목 골절의 위험을 35-39% 감소시키고, 졸레드로네이트는 고관절 골절의 위험을 38% 감소시키며, 척추 골절의 위험을 62%[3][4] 감소시킨다.리세드로네이트는 고관절 [5][6]골절의 위험도 줄여주는 것으로 나타났다.

위험성이 낮은 사람 중 5년간 경구투여 또는 3년간 정맥투여 후 비스포네이트 치료를 [13]중단할 수 있다.고위험군에서는 10년간 구강투여 또는 6년간 정맥주사 치료를 사용할 [13]수 있다.

암

비스포네이트는 다발성 골수종을 [17]가진 사람들뿐만 아니라 유방,[15] 폐,[16] 그리고 다른 전이성 암을 가진 사람들의 골절과 뼈 통증의[14] 위험을 감소시킨다.유방암에서 비스포네이트가 [18][19][15][20]생존을 개선하는지 여부에 대한 혼합된 증거가 있다.2017년 코크란 리뷰는 초기 유방암을 가진 사람들에게 비스포네이트 치료는 사람의 뼈로 암이 전이될 위험을 감소시킬 수 있다는 것을 발견했지만, 진보된 유방암 치료를 받은 사람들은 [15]암이 뼈로 전이될 위험을 감소시키는 것으로 보이지 않았다.유방암 환자의 비스포네이트 치료와 관련된 부작용은 경미하고 드물다.[15]

비스포네이트는 또한 다발성 골수종과 전립선암에 [20]걸린 사람들의 사망률을 낮출 수 있다.

다른.

증거는 비스포네이트의 사용이 복잡한 국소 통증 증후군, 높은 MPQ 점수, 낮은 치료 효과, 그리고 국소 골다공증을 포함할 수 있는 증상들의 치료에 유용할 것이라고 암시한다.2009년에 비스포네이트는 [21]"치료와 함께 통계적으로 유의한 개선을 보여주는 플라시보 대조군 연구에서 살아남은 유일한 약물 클래스 중 하나였다."

비스포스포네이트는 골형성불완전증을[22] 가진 어린이의 골절률을 줄이고 뼈 손실을 최소화함으로써 이경화증을[23] 치료하는데 사용되어 왔다.

메드로네이트(R1=H, R2=H) 및 옥시드로네이트(R1=H, R2=OH)를 포함한 다른 비스포네이트를 방사성 테크네튬과 혼합하여 뼈를 촬영하고 골질환을 검출하는 방법으로 주입한다.

부작용

흔한

구강 비스포네이트는 체하고 염증과 식도의 침식을 일으킬 수 있는데, 이것은 구강 N 함유[further explanation needed] 제제의 주요 문제이며, 이는 "정상적인" 가지 없는 사슬을 포함하고 있는 것이다.이것은 약을 먹은 후 30분에서 60분 동안 똑바로 앉아 있어야 예방할 수 있습니다.비스포네이트 정맥주사는 첫 번째 주입 후 발열과 독감 같은 증상을 줄 수 있으며, 이는 인간의 T세포를 활성화시킬 수 있는 잠재력 때문에 발생하는 것으로 생각된다.

암 치료를 위해 정맥에 투여될 때, 비스포네이트는 턱의 골괴사와 관련이 있으며, 하악골은 상악골보다 두 배 더 자주 영향을 받고 대부분의 경우 일부 암 환자에게 사용된 고용량 정맥 투여 후에 발생한다.사례의 약 60%는 (뼈를 포함하는) 치과 수술에 선행되며,[24] 잠재적인 감염 부위를 제거하기 위해 비스포네이트 치료를 치과 작업 이후로 연기해야 한다고 제안되어 왔다.

심각한 뼈, 관절 또는 근골격계 통증의 많은 사례가 보고되었고, 이로 인해 라벨이 [25]바뀌게 되었다.

일부 연구는 비스포네이트 사용을 심방세동(AF)의 위험 인자로 확인했지만 메타 분석에서 상반되는 보고서를 발견했다.2008년 현재 미국 식품의약국은 AF 우려에 [26]따라 비스포네이트를 처방할 때 어떠한 변경도 권장하지 않았다.보다 최근의 메타 분석에서는 특히 정맥 [27]투여 시 비스포네이트 사용과 AF의 발달 사이에 강한 상관관계가 발견되었지만, 입원이 필요한 AF의 현저한 위험 증가는 뇌졸중이나 심혈관 [28]사망 위험을 동반하지 않았다.

장기적인 리스크

대규모 연구에서 골다공증으로 비스포네이트를 복용하는 여성은 골절의 가장 흔한 부위인 대퇴골 목(두엽 또는 대퇴골 하부 부위)이 아닌 대퇴골(얇은 뼈)에 비정상적인 골절("비스포네이트 골절")이 있었다.그러나 이러한 골절은 일반적인 고관절 골절(여성 14,195명 중 12명)에 비해 드물며, 비스포네이트에 의한 고관절 골절의 전반적인 감소는 비정상적인 축 [29][obsolete source]골절의 증가보다 더 크다.비스포네이트를 장기간 사용하면 뼈의 회전이 과잉 억제될 수 있다는 우려가 있다.뼈의 미세 균열은 치유되지 못하고 결국 하나로 뭉쳐 번식하면서 비정형 골절을 일으킨다는 가설이 있다.이러한 골절들은 잘 낫지 않는 경향이 있고 종종 뼈 자극의 어떤 형태, 예를 들어 2차적인 절차로서의 뼈 이식 같은 것을 필요로 한다.이러한 합병증은 흔하지 않으며 전반적인 골절 감소의 이점은 여전히 [29][30][non-primary source needed]남아 있습니다.이러한 골절의 우려가 있는 경우, 테리파라티드는 뼈의 [31]회전을 억제함으로써 비스포네이트만큼 손상을 일으키지 않기 때문에 잠재적으로 좋은 대안이 될 수 있다.

세 가지 메타 분석은 비스포네이트 사용이 식도암 위험 증가와 관련이 있는지 여부를 평가했다.두 연구는 위험이 [32][33][34]증가했다는 증거가 없다고 결론지었다.

화학과 수업

모든 비스포네이트 약물은 공통의 인-탄소-인 "등뼈"를 공유한다.

탄소에 공유적으로 연결된 두 개의
3 PO(포스폰산) 그룹은 "비스포스폰산"이라는 이름과 약물의 기능을 모두 결정한다.Bis는 분자 안에 두 개의 그러한 그룹이 있다는 사실을 말한다.

긴 측쇄(그림의 R)는2 비스포스포네이트 약물의 화학적 특성, 작용 모드 및 강도를 결정한다.종종 '훅'이라고 불리는 짧은 사이드 체인(R1)은 주로 화학적 특성과 약동학에 영향을 미친다.

아래 작용 메커니즘의 질소 및 비질소 섹션을 참조하십시오.

약동학

(구강제제제에서) 흡수되거나 주입된 비스포네이트 중 약 50%는 신장에 의해 변경되지 않고 배설된다.나머지는 뼈 조직에 매우 높은 친화력을 가지며 뼈 표면에 빠르게 흡착됩니다.일단 비스포네이트가 뼈에 들어가면, 그들은 10년이 [35]넘는 매우 긴 반감기를 가질 수 있다.

작용 메커니즘

비스포스포네이트는 구조적으로 피로인산과 유사하지만 산소 원자 대신 최대 두 개의 치환기(R1 및 R2)를 가질 수 있는 중심 탄소를 가지고 있다.비스포네이트기는 피로인산염의 구조를 모방하기 때문에 피로인산을 이용하는 효소의 활성화를 억제할 수 있다.

비스포네이트 기반 약물의 특이성은 칼슘 이온을 조정하기 위해 함께 작용하는 두 개의 포스폰산염 그룹(그리고 아마도 R에서1 히드록실)에서 나온다.비스포네이트 분자는 칼슘 이온에 우선적으로 결합한다.인체에서 칼슘이 가장 많이 저장되어 있기 때문에 비스포네이트는 뼈에만 고농도로 축적된다.

비스포스포네이트는 뼈 조직에 부착될 때 뼈 조직을 분해하는 뼈 세포인 골아세포에 의해 방출된다.그리고 나서 비스포네이트 분자는 뼈 [36]흡수에 필요한 세포 내 효소 기능을 교란시키는 골아세포에 부착되고 골아세포로 들어갑니다.

비스포스포네이트 화합물에는 비질소(R에2 질소가 없음)와 질소(R에2 질소가 있음)의 두 가지 종류가 있습니다.두 종류의 비스포네이트는 골아세포를 죽이는데 다르게 작용한다.

학급 이름. R1 R2 상대 효력
(vs 에티드로네이트=1)
비질소
 에티드로네이트(디드로넬) 오호 CH3 1
클로드로네이트 (본포스, 로론) 클론 클론 10
틸루드로네이트(스켈리드) H p-클로로페닐티오 10
질소를 함유
 파미드로네이트(APD, 아레디아) 오호 (CH2)2NH2 100
네리드로네이트(네릭시아[a]) 오호 (CH2)5NH2 100
올파드로네이트 오호 (CH2)2N(CH3)2 500
알렌드로네이트(Fosamax) 오호 (CH2)3NH2 500
Ibandronate (Boniva - 미국, Bonviva - 아시아) 오호 (CH2)2N(CH3)(CH2)4CH3 1000
리세드로네이트(Actonel) 오호 3-피리딜메틸 2000
Zoledronate (Zometa, Aclasta) 오호 1H-이미다졸-1-일메틸 10000

비질소

비질소성 비스포네이트(디포스포네이트)는 세포 내에서 ATP의 말단 피로인산 부분을 대체하는 화합물로 대사되어 세포 에너지 대사에서 아데노신 삼인산(ATP)과 경쟁하는 비기능성 분자를 형성한다.골세포는 아포토시스를 시작하고 죽어서 뼈의 전반적인 파괴를 감소시킵니다.이러한 유형의 비스포스포네이트는 전반적으로 질소 함유 그룹보다 더 많은 부정적인 영향을 미치며 훨씬 [37]더 자주 처방되지 않는다.

질소를 함유

질소성 비스포네이트는 HMG-CoA 환원효소 경로(메발론산 [38]경로라고도 함)에서 파르네실 이인산합성효소(FPPS)를 결합 및 차단함으로써 뼈 대사에 작용한다.

R 또는 R2 위치에1 이소프렌 사슬을 포함하는 비스포네이트는 GGPS1의 [39]억제를 위한 특이성을 부여할 수 있다.

HMG-CoA환원효소경로

FPS 수준에서 HMG CoA 환원효소 경로의 파괴는 일부 작은 단백질을 세포막에 연결하는 데 필수적인 두 가지 대사물(파르네솔 및 게라닐제라니올)의 형성을 막는다.이 현상은 프리닐화라고 알려져 있고 적절한 세포하 단백질 밀매에 중요하다.[40]

단백질 프레닐화의 억제는 골세포에서 발견되는 많은 단백질에 영향을 미칠 수 있지만, Ras, Rho, Rac 단백질의 지질 수식 장애는 비스포네이트의 영향의 기초가 되는 것으로 추측되어 왔다.이 단백질들은 골세포형성, 세포생존, 세포골격역학에 모두 영향을 미칠 수 있다.특히 세포골격은 골세포와 뼈 표면 사이의 접촉에 필요한 "주름 경계"를 유지하기 위해 필수적이다.

스타틴은 HMG-CoA 환원효소 경로를 억제하는 또 다른 종류의 약물이다.비스포네이트와 달리 스타틴은 높은 친화력으로 뼈 표면에 결합하지 않기 때문에 뼈에 특이적이지 않습니다.그럼에도 불구하고 일부 연구는 골절률 감소(골다공증 지표) 및/또는 스타틴 사용자의 골밀도의 증가를 보고했다.골다공증 치료에서 스타틴의 전반적인 효능은 여전히 [41]논란의 여지가 있다.

역사

주요 기사:비스포네이트의 발견과 개발

비스포스포네이트는 19세기에 개발되었지만 뼈 대사 장애에 사용되는 것으로 1960년대에 처음 조사되었다.그들의 비의료적인 용도는 오렌지 숲에 사용되는 관개 시스템의 물을 부드럽게 하는 것이었다.인간에 대한 사용의 초기 근거는 주요 뼈 광물인 히드록실라파타이트의 용해를 방지하여 뼈 손실을 억제하는 잠재력이었다.1990년대에 Merck & [42]Co에 의해 Alendronate가 처음 출시되면서 그들의 실제 행동 메커니즘이 입증되었습니다.

메모들

  1. ^ 미국에서는 판매되지 않습니다.

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