CYP3A4

CYP3A4
CYP3A4
6bd7.jpg
사용 가능한 구조물
PDB휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CYP3A4, CP33, CP34, CYP3A, CYP3A3, CYPIIIA3, CYPIIIA4, HLP, NF-25, P450C3, P450PCN1, cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4, VDDR3
외부 IDOMIM: 124010 호몰로진: 111391 GeneCard: CYP3A4
EC 번호1.14.13.32
직교체
종인간마우스
엔트레스

1576

n/a

앙상블

ENSG00000160868

n/a

유니프로트

P08684

n/a

RefSeq(mRNA)

NM_001202855
NM_001202856
NM_001202857
NM_017460

n/a

RefSeq(단백질)

NP_001189784
NP_059488

n/a

위치(UCSC)Cr 7: 99.76 – 99.78Mbn/a
PubMed 검색[2]n/a
위키다타
인간 보기/편집

사이토크롬 P450 3A4(약칭 CYP3A4)(EC 1.14.13.97)는 체내에서 중요한 효소로 주로 간과 장에서 발견된다. 독소나 약물 등 작은 외래 유기분자(제노바이오틱스)를 산화시켜 체내에서 제거할 수 있도록 한다.

많은 약들이 CYP3A4에 의해 비활성화되지만, 효소에 의해 활성화되는 약들도 있다. 자몽 주스에 존재하는 일부 약물과 후라노쿠마린과 같은 일부 물질은 CYP3A4의 작용을 방해한다. 따라서 이러한 물질은 CYP3A4에 의해 수정된 약물의 작용을 증폭시키거나 약화시킬 것이다.

CYP3A4는 산화 효소의 시토크롬 P450 계열의 일원이다. 이 가족의 다른 몇몇 구성원들도 약물 대사에 관여하고 있지만 CYP3A4가 가장 흔하고 가장 다재다능하다. 이 가족의 모든 구성원들처럼, 그것은 헤모프로테인 즉, 철 원자를 가진 헤메 그룹을 포함하는 단백질이다. 인간에서 CYP3A4 단백질은 CYP3A4 유전자에 의해 암호화된다.[3] 이 유전자는 7q22.1번 염색체에 있는 시토크롬 P450 유전자 군집의 일부다.[4]

함수

CYP3A4는 효소의 사이토크롬 P450 슈퍼패밀리의 일원이다. 시토크롬 P450 단백질은 약물 대사 및 콜레스테롤, 스테로이드 및 기타 지질 성분의 합성에 관련된 많은 반응을 촉진하는 단독성 물질이다.

CYP3A4 단백질은 소포체 망막까지 국소화되며, 그 표현은 글루코코르티코이드와 일부 약리 작용제에 의해 유도된다. 시토크롬 P450 효소는 처방된 약물의 약 60%를 대사하며, CYP3A4가 이 대사물의 약 절반을 담당한다;[5] 기질에는 아세트아미노펜, 코데인, 시클로스포린(사이클로스포린), 디아제팜, 에리스로마이신이 포함된다. 이 효소는 스테로이드제와 발암물질도 대사시킨다.[6] 대부분의 약물은 직접적이거나 신체의 배설 촉진에 의해 CYP3A4에 의해 비활성화를 겪는다. 또한 많은 물질이 CYP3A4에 의해 생체활성화되어 활성 화합물을 형성하며, 많은 프로토신이 독성 형태로 독성화된다(예: 아래 표 참조).

또한 CYP3A4는 아라키돈산을 에폭시소사트리노산(EETs), 즉 (±)-8,9-, (±11,12-) 및 (±)-14,15-epoxyeoxyeo사트리노산에 대사한다는 점에서 에폭시겐아제 활성을 가지고 있다.[7] EETs는 특정 유형의 암의 촉진을 포함한 광범위한 활동을 가지고 있다(Epoxyeicosatetraenoic acid 참조). CYP3A4는 이러한 세포들이 자라도록 자극하는 (±-14,15-Epoxyeosatrienoic acids)를 생산함으로써 배양된 다양한 종류의 인간 암세포 라인의 성장을 촉진한다.[8] 시토크롬 P450은 또한 아라키돈산을 20-히드록시아토세트라에노산(20-HETE)에 대사하기 위한 지방산 단옥스게나제 활성을 가지고 있다고 보고되고 있다.[9] 20-HTE는 유방 및 다른 종류의 암에서도 성장 자극을 포함하는 광범위한 활동을 가지고 있다(12-하이드록시아티코사테트라에노산 참조).

진화

CYP3A4 유전자는 그것의 파라로그에 비해 훨씬 더 복잡한 업스트림 규제 영역을 보여준다.[10] 이렇게 복잡성이 증가함에 따라 CYP3A4 유전자는 보다 광범위한 특수성을 위해 유전자 변형에 의존하는 대신 내생적이고 외생적인 PXR과 CAR 리간드에 더 민감하게 된다.[10] 침팬지와 인간 CYP3A4는 사람에게서 긍정적으로 선택된 4개의 아미노산이 간독성 이차 담즙산 리토콜산이 있는 곳에서 7-BFC의 5배 벤질화로 이어졌음에도 불구하고 많은 리간드의 신진대사에 있어서 보존도가 높다.[11] 그 결과의 이러한 변화는 인간 철분증에 대한 방어를 증가시키는 데 기여한다.[11]

조직 분포

태아는 간 조직에서 CYP3A4를 표현하지 않고 비슷한 범위의 기질에 작용하는 CYP3A7(EC 1.14.14.1)을 표현하는 경향이 있다.[clarification needed] CYP3A4는 태아 간에서 결석하지만 생후 4개월에는 성인 수준의 약 40%, 12개월에는 72%로 증가한다.[12][13]

CYP3A4는 간에서 주로 발견되지만, 신진대사에 중요한 역할을 할 수 있는 신체의 다른 장기와 조직에도 존재한다. 장내 CYP3A4는 특정 약물의 신진대사에 중요한 역할을 한다. 종종 이것은 히스타민1 H-수용체 길항제 테르페나딘의 경우와 같이 프로드러브를 활성화하고 흡수할 수 있게 한다.

최근 CYP3A4는 뇌에서도 확인되었지만 중추신경계에서의 역할은 아직 알려져 있지 않다.[14]

메커니즘

사이토크롬 P450 효소는 다양한 리간드에 여러 가지 변형들을 수행하는데, 그것의 큰 활성 부위와 한 번에 둘 이상의 기질을 결합하여 내생성 화합물과 외생성 화합물의 신진대사에서 복잡한 화학적 변화를 수행하는 능력을 활용한다. 여기에는 히드록실화, 올레핀의 에폭시디화, 방향성 산화, 이단 원자 산화, N-와 O-탈킬화 반응, 알데히드 산화, 탈수소 반응, 아로마타아제 활성 등이 포함된다.[15][16]

sp3 C-H 결합의 히드록실화는 CYP3A4(및 시토크롬 P450 산소아제)가 리간드에 영향을 미치는 방법 중 하나이다.[17] 실제로 히드록시화(hydroxylation)는 탈수(탈수)에 따르는 경우도 있어 대사물이 더 복잡해진다.[16] CYP3A4로 인해 둘 이상의 반응을 보이는 분자의 예로는 4-히드록시-타목시펜으로 히드록시펜을 한 후 4-히드록시-타목시펜 퀴논메타이드로 탈수하는 타목시펜이 있다.[16] P450 효소의 히드록실화의 1차 경로로 두 가지 메커니즘이 제안되었다.

sp3 C-H 본드의 히드록실화에 가장 일반적으로 제안되는 두 가지 메커니즘.

제안된 첫 번째 길은 케이지 제어 방식의 급진적 방법("산소 리바운드")이며, 두 번째 방법은 급진적 중간을 활용하지 않고 대신에 "라디칼 시계"[17]를 통해 매우 빠르게 작용하는 일치된 메커니즘을 포함한다.

과일 섭취를 통한 억제

1998년, 다양한 연구자들은 자몽 주스, 그리고 일반적으로 자몽이 CYP3A4의 강력한 억제제라는 것을 보여주었는데, 이것은 다양한 약물의 신진대사에 영향을 미쳐 그들의 생체이용성을 증가시킬 수 있다.[18][19][20][21][22] 경우에 따라서는 아스테미졸이나 테르페나딘과 같은 약물과 치명적인 상호작용을 일으킬 수 있다.[19] 약품 흡수에 관한 자몽 주스의 효과는 원래 1989년에 발견되었다. 자몽 약물 상호작용에 관한 첫 번째 보고서는 1991년 "펠로디핀과 니페디핀과의 감귤 주스의 상호 작용"이라는 란셋에서 발표되었으며 임상적으로 보고된 최초의 식품-약물 상호작용이었다. 자몽의 효과는 3-7일간 지속되며, 약물을 투여하기 1시간 전에 주스를 복용했을 때 가장 큰 효과가 있다.[23]

자몽 외에 다른 과일도 비슷한 효과를 낸다. 예를 들어 노니(M. citripolia)는 일반적으로 주스로 소비되는 식이요법 보충제로서 CYP3A4를 억제하기도 하며 석류 주스도 이와 같은 효과가 있다.[24][25]

변동성

28개 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 CYP3A4 유전자에서 확인되었지만, 이는 체내 개별 간 유의미한 변동성으로 변환되지 않는 것으로 밝혀졌다. 이는 기판에 대한 노출에 대한 CYP3A4의 유도 때문일 수 있다고 가정할 수 있다.

와일드형 대비 기능이 최소화된 것으로 보고된 CYP3A4 알레르기는 CYP3A4*6(A17776 삽입)과 CYP3A4*17(F189S)이다. 이 두 SNP 모두 야생형 신진대사에 비해 테스토스테론과 니페디핀을 포함한 특정 리간드로 촉매 활성도를 감소시켰다.[26] 이에 비해 CYP3A4*1G 알레일은 CYP3A4*1A(야생성 알레일)에 비해 효소 활성도가 더 강력하다.[27]

CYP3A4 기능의 변동성은 에리트로마이신 호흡 시험(ERMBT)에 의해 비침습적으로 결정될 수 있다. ERMBT는 14정맥 내 (C-N-메틸)-에르스로마이신 투여 후 배출되는 방사성탄소를 측정하여 체내 CYP3A4 활동을 추정한다.[28]

유도

CYP3A4는 다양한 리간드에 의해 유도된다. 이 리간드는 임신의 X 수용체와 결합한다. The activated PXR complex forms a heterodimer with the retinoid X receptor (RXR), which binds to the XREM region of the CYP3A4 gene. XREM is a regulatory region of the CYP3A4 gene, and binding causes a cooperative interaction with proximal promoter regions of the gene, resulting in increased transcription and expression of CYP3A4. PXR/RXR 헤테로디머의 활성화는 CYP3A4 촉진자 영역과 유전자의 전사를 시작한다. 리간드 결합은 아플라톡신 B1, M1, G1과 같이 CYP3A4 리간드가 있을 때 증가한다. 실제로 효소의 크고 유순성 활성부위 때문에 효소가 한 번에 여러 리간드를 묶을 수 있어 부작용을 일으킬 가능성이 있다.[29]

CYP3A4의 유도는 성별에 따라 사람에 따라 차이가 있는 것으로 나타났다. 증거는 체중의 차이를 설명할 때에도 여성의 CYP3A4에 의한 약물 간극이 증가했음을 보여준다. Wolbold 외 연구진 (2003) 여성의 무작위 표본에서 외과적으로 제거된 간 샘플에서 측정한 중앙값 CYP3A4 수치가 남성의 간에서 CYP3A4 수준을 129% 초과한 것을 발견했다. CYP3A4 mRNA 성적서는 유사한 비율로 발견되었으며, 여성의 CYP3A4 상향 조정을 위한 사전 변환 메커니즘을 제안하였다. 여성의 효소 수준이 높아진 정확한 원인은 아직 추측 중이지만, 연구는 남성과 여성 모두의 약물 간극에 영향을 미치는 다른 메커니즘(CYP3A5 또는 CYP3A7의 낮은 수준에 대한 CYP3A7 보상 등)을 규명했다.[30]

CYP3A4 기질 활성화는 동물 종마다 다르다. 특정 리간드는 인간 PXR을 활성화시켜 CYP3A4 전사를 촉진하는 반면 다른 종에서는 활성화되지 않는다. 예를 들어 마우스 PXR은 리프암피신에 의해 활성화되지 않고 인간 PXR은 임신에[31] 의해 활성화되지 않는다 체내 CYP3A4 기능 경로에 대한 연구를 용이하게 하기 위해 유전자변형을 이용하여 null/human CYP3A4와 PXR 크로스를 생성하기 위해 마우스 균주가 개발되었다. 인간화된 hCYP3A4 생쥐는 장내에서 이 효소를 성공적으로 발현하였지만, 간에서는 낮은 수준의 hCYP3A4가 발견되었다.[31] 이러한 효과는 성장 호르몬 신호 전달 경로에 의한 CYP3A4 규제에 기인한다.[31] 체내 모델을 제공하는 것 외에도 인간화된 CYP3A4 마우스(HCYP3A4)를 사용하여 CYP3A4 활동에서 성별 차이를 더욱 강조하였다.[31]

CYP3A4 활동 수준은 또한 식이요법 및 유전생물 물질에 대한 노출 지속 기간과 같은 환경적 요인과도 연관되어 있다.[32] 장 점막에 효소가 광범위하게 존재하기 때문에, 이 효소는 기아 증상에 대한 민감성을 보여왔고 부작용을 방어하기 위해 조절된다. 실제로, 뚱뚱한 민어류에서는 미개척 암컷 물고기가 PXR과 CYP3A4 표현을 증가시킨 것으로 나타났으며, 며칠간의 굶주림 후 노출 후 이질적인 생물학적 요인에 대해 보다 뚜렷한 반응을 보였다.[32] 동물 모델을 연구하고 CYP3A4 활성화의 선천적 차이를 유념함으로써, 조사자들은 인간 CYP3A4 경로에서 약물 대사 및 부작용을 더 잘 예측할 수 있다.

이직률.

인간 CYP3A4의 이직률 추정치는 매우 다양하다. 간상 CYP3A4의 경우 생체내 방법은 주로 70~140시간의 범위에서 효소 반감기의 추정치를 산출하는 반면 체외 방법은 26~79시간의 추정치를 산출한다.[33] 장 CYP3A4의 회전율은 장내 세포 재생 속도의 함수가 될 가능성이 높다. 자몽 주스에 노출된 후 활동 회복에 기초한 간접 접근법은 12시간에서 33시간 범위에서 측정 결과를 산출한다.[33]

기술

멤브레인 결합형 CYP3A4의 자연스런 대기업 성향 때문에, 역사적으로 용액과 표면 모두에서 약물 결합을 연구하는 것은 어려웠다. 기판은 수용액에서 낮은 Kd(5~150μM)와 낮은 용해도를 갖는 경향이 있기 때문에 공동 결정화가 어렵다.[34] 바운드 효소를 분리하는 성공적인 전략은 나노권 리토그래피에서 생성되고 국부적 표면 플라스몬 공명 분광학(LSPR)을 통해 분석된 은 나노입자에 대한 모노메릭 CYP3A4의 기능 안정화다.[35] 이러한 분석은 약물 결합의 고감도 측정으로 사용될 수 있으며, 초기 약물 발견 테스트에서 활용되는 고투과 측정에는 필수적일 수 있다. LSPR 외에도 CYP3A4-Nanodisc 콤플렉스는 솔리드 스테이트 NMR, 리독스 전위차계, 정상 상태 효소 운동학 등 다른 용도에 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.[35]

리간즈

다음은 CYP3A4의 선택된 기판, 유도체 및 억제제 표이다. 에이전트 클래스가 나열된 경우 클래스 내에 예외가 있을 수 있다.

CYP3A4의 억제제는 다음과 같이 효력별로 분류할 수 있다.

  • 강한 억제제는 혈장 AUC 값이 최소한 5배 증가하거나 간극이 80% 이상 감소하는 것을 유발한다.[36]
  • 적당한 억제제는 혈장 AUC 값이 최소한 2배 증가하거나 간극이 50-80% 감소하는 것을 유발한다.[36]
  • 약한 억제제는 혈장 AUC 값이 1.25배 이상 2배 이하로 증가하거나 간극이 20-50% 감소하는 것이다.[36]
CYP3A4의[37] 선택된 유도체, 억제제 및 기질
기판 억제제 인덕서스
(아지트로마이신 아님)[36]
(프라바스타틴 아님)[36]
(로수바스타틴 아님)[36]

(안티플레이트)

강하다

중간

약한

불특정 효력

강력한 효력

불특정 효력

대화형 경로 지도

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Irinotecan 경로 편집
  1. ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있다. "IrinotecanPathway_WP46359".

참고 항목

참조

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