프로콜라겐프롤린디옥시게나아제

Procollagen-proline dioxygenase
프로콜라겐프롤린디옥시게나아제
Alpha subunits of prolyl hydroxylase.png
프로콜라겐-프롤린 디옥시게나아제 알파 서브유닛.이미지는 기판 결합 영역(주황색)과 티로신 잔류물의 결합 홈(노란색)을 보여줍니다.
식별자
EC 번호1.14.11.2
CAS 번호9028-06-2
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일반적으로 프롤릴 하이드록실라아제라고 알려진 프로콜라겐-프롤린 디옥실라아제는 알파-케토글루타르산 의존성 하이드록실라아제라고 알려진 효소 클래스의 구성원이다.이들 효소는 α-케토글루타르산,[1][2] Fe2+ 및 아스코르브산염이 필요한 메커니즘을 통해 유기 기질에 산소의 결합을 촉매한다.이 특정 효소는 인간 [3]프로테옴에서 가장 일반적인 번역 후 변형을 나타내는 화합물인 (2S, 4R)-4-히드록시프롤린의 형성을 촉매한다.

효소 메커니즘

프로콜라겐-프롤린 디옥시게나아제는 다음과 같은 반응을 촉매한다.

L-프롤린+α-케토글루타르산+O2 → (2S, 4R)-4-히드록시프롤린+숙신산+CO2

반응 메커니즘은 다른 다이옥시게나아제들의 메커니즘과 유사하며, 두 가지 뚜렷한 [3]단계에서 발생한다.우선 반응성이 높은 Fe(IV)=O종을 생성한다.분자산소는 축방향 위치에서 단방향으로 결합되어 다이옥시겐 단위를 생성한다.C2에 대한 친핵성 공격은 쌍산소 단위에서 이중 결합을 상실하고 2-옥소글루타르산염의 철 및 알파 카본에 결합하는 사면체 중간체를 생성한다.CO의 후속2 제거는 Fe(IV)=O종의 형성과 일치한다.두 번째 단계는 프롤린 기질의 C-4에서 프로R 수소 원자를 추상화한 후 히드록시프롤린을 생성하는 라디칼 조합을 [4]포함한다.

반응기구의 결과로 2-옥소글루타르산염 1분자가 탈탄산화되어 숙신산염이 된다.이 숙신산염은 각 반응 후에 가수분해되어 다른 2-옥소글루타르산염으로 대체되며, 2-옥소글루타르산염의 존재 하에서 효소2+ 결합 Fe가 Fe로 빠르게3+ 전환되어 [5]효소의 불활성화를 초래한다는 결론을 얻었다.Fe를 Fe로2+ 환원하는3+ 보조인자로 [6]아스코르브산염을 이용한다.

효소구조

프롤릴히드록실화효소의 기질결합영역에 대한 보다 면밀한 견해.결합 홈을 형성하는 티로신 잔류물은 노란색으로 표시됩니다.

프롤릴 하이드록실화효소는 2개의 고유한 서브유닛을 [7]가진 4분자체이다.α 서브유닛은 59kDa이며 펩타이드 결합과 촉매 [8]활성 모두를 담당한다.펩타이드 결합 도메인은 α 서브유닛의 [9]잔류물 140~215에 걸쳐 있으며, 프롤린이 풍부한 기질에 양호한 상호작용을 하는 여러 티로신 잔류물로 둘러싸인 오목한 표면으로 구성되어 있다.활성 부위는 히스티딘 잔기 2개와 아스파르트산 잔기 1개에 결합된 Fe2+로 구성되며, 대부분의 2-옥소글루타르산 의존성 디옥시게나아제들이 공유하는 특성이다.55kDa β 서브유닛은 효소가 소포체 [10]내에 위치하여 유지되는 역할을 한다.이 서브유닛은 단백질 이황화물 [11]이성질화효소로 알려진 효소와 동일하다.

생물학적 기능

프롤릴 하이드록실화효소는 히드록시프롤린의 형성을 촉매한다.수정은 [12]인체의 주요 결합 조직인 콜라겐의 안정성에 큰 영향을 미칩니다.구체적으로는 히드록실화는 헬리컬 콜라겐의 녹는 온도(Tm)를 16°C 증가시켜 체온에서 단백질이 안정적으로 유지되도록 하는 비히드록실화 [13]콜라겐과 비교한다.인간 내 콜라겐(전체 단백질의 약 1/3)이 풍부하고 콜라겐에서 이러한 변형이 많이 발생하기 때문에 히드록시프롤린은 양적으로 인간 [14]내 가장 풍부한 번역 후 변형이 된다.

이 효소는 X-Pro-Gly 모티브(Pro는 프롤린)에 포함된 프롤린에 특이하게 작용합니다.이러한 모티브 특이적 행동 때문에, 효소는 또한 이와 같은 동일한 서열을 포함하는 다른 단백질에 작용합니다.이러한 단백질에는 C1q,[15] 엘라스틴,[16] PrP,[17] Argonaute [18]2, 및 [19]코노톡신 등이 포함된다.

질병 관련성

프롤릴 하이드록실화효소는 [5]기능하기 위해 보조인자로 아스코르브산염이 필요하기 때문에, 그 부재는 효소의 활성을 저해한다.그 결과 수산화 감소는 괴혈병으로 알려진 질병으로 이어진다.괴혈병 환자는 콜라겐의 안정성이 떨어지기 때문에 자반, 자반, 잇몸 출혈을 일으키는 혈관 약화 등의 증상이 나타난다.

저산소 유도인자(HIF)는 세포가 [21]산소의 감소에 생리적으로 반응할 수 있도록 하는 진화적으로 보존된 전사인자이다[20].HIF에 특이적으로 작용하는 프롤릴 하이드록실화효소의 클래스가 확인되었다.[22] HIF의 하이드록실화는 단백질을 [22]분해 대상으로 할 수 있게 한다.HIF 프롤릴-히드록실화효소는 뇌졸중,[23][24] 신장병,[25] 허혈,[26] 빈혈 및 기타 중요한 질병을 치료하기 위한 다양한 억제제에 의해 표적이 되었다.

대체 이름

  • 프로토콜라겐수산화효소
  • 프롤릴수산화효소
  • 프롤릴 4-히드록실화효소
  • 프로토콜라겐프롤릴히드록실화효소

레퍼런스

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