세리바스타틴

Cerivastatin
세리바스타틴
Cerivastatin.svg
임상자료
임신
범주
  • AU: D
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 인출됨
약동학 데이터
제거 반감기2~3시간
식별자
  • (3R,5S,6E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-5-(메톡시메틸)-2,6-bis(propan-2-yl)pyridin-3-3,5-dihydroxypt-6-enoic acid.
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C26H34FNO5
어금질량459.558 g·1998−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/c1c(nc(c1c2cc(F)cc2))cc2)COC)C(C)C(C)C(C)C
  • InChI=1S/C26H34FNO5/c1-15(2)25-21(11-10-19(29)12-20(30)13-23(31)32)24(17-6-8-18(27)9-7-17)22(14-33-5)26(28-25)16(3)4/h6-11,15-16,19-20,29-30H,12-14H2,1-5H3,(H,31,32)/b11-10+/t19-,20-/m1/s1 checkY
  • 키:SEERZIQQQUAZTOL-ANMDKAQSA-N checkY
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세리바스타틴(INN,[1] 브랜드 이름: 바이콜, 리포베이)는 콜레스테롤을 낮추고 심혈관 질환을 예방하기 위해 사용되는 스타틴 계열의 합성 성분이다. 1990년대 후반 제약사 바이엘 A.G가 화이저의 아토르바스타틴(립토르바스타틴)의 고공행진과 경쟁하며 시판했다. 세리바스타틴은 치명적인 횡문근융해증에 대한 보고로 인해 2001년 전 세계 시장에서 자발적으로 철수되었다.

시판 후 감시 기간 동안 주로 횡문근융해증과 그로 인한 신장 기능 저하로 세리바스타틴을 사용하는 환자에서 52명의 사망자가 보고되었다.[2] 섬유화합물을 사용하는 환자, 주로 젬피브로질(로피드)을 사용하는 환자, 세리바스타틴을 가장 많이 (0.8 mg/day) 복용하는 환자에서 위험이 더 높았다. 바이엘 A.G.는 세리바스타틴과 젬피브로질이라는 약품 상호작용이 발견된 지 18개월이 지난 후 패키지에 세리바스타틴과 젬피브로질이라는 약품을 추가했다.[3] 세리바스타틴을 사용한 횡문근융해증의 치명적인 발생 빈도는 다른 스타틴보다 16배에서 80배 높았다.[4] 또 다른 385명의 치명적이지 않은 횡문근융해증 환자가 보고되었다. 이것은 이 합병증의 위험을 다른 스타틴의 5-10배 정도로 한다. 세리바스타틴도 단일요법으로 투여할 때 용량 의존적인 방식으로 근병증을 유도했지만, 바이엘이 고소당하고 미발표 회사 문서가 공개된 뒤에야 그 사실이 드러났다.[5]

구조 및 반응도

세리바스타틴은 피리딘에 연결된 플루오페닐로 이루어져 있다. 피리딘은 두 개의 프로파닐 그룹을 가지고 있는데, 하나는 메톡시 그룹과 디하이드록시헵탄산이다. 디히드록시헵탄산 그룹은 분자의 기능적인 부분이다. 이 파트는 HMG-CoA 환원효소에 바인딩되어 HMG-CoA가 사용할 수 없게 된다.[6] 세리바스타틴은 HMG-CoA 환원제의 보다 강력한 억제제를 생성하기 위해 생산된 순수한 합성 약물이다. 세리바스타틴은 억제 상수가 0.5µg/L로 가장 강력한 억제제로, 이미 낮은 용량에서 효과가 있었다. 그것은 구강으로 섭취되며, 여기서 소금 나트륨과 결합된다. IUPAC 명칭은 (+-(3R,5S,6E)-7-[4-fluorophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylphylpyridin-3-yl)-3,5-dihydhydroxy-6-hptenoic monodium salt.[7] 세리바스타틴 나트륨(C22H33FNO3Na)은 태블릿을 통해 구강으로 투여한다. 분자량은 481.5 g/mol이다.[8] 그것은 냄새가 없고 물, 메탄올, 에탄올에 용해된다. 산성 환경에서는 사이클링을 거쳐 피리디놀락톤을 형성한다.[9]

작용기전

콜레스테롤 수치가 높은 질환인 고지혈증을 치료하기 위해 5가지 주요 등급의 약물을 사용할 수 있다. 그것들은 담즙산 격리제, 니코틴산, 섬유산 유도체, 프로부콜, HMG-CoA 저감효소 억제제들이다. 세리바스타틴은 주로 콜레스테롤 생합성의 속도제한 효소 단계인 HMG-CoA-감소효소를 경쟁적으로 억제해 작용한다.[10][11] 간에서 메발로네이트 경로 중에 발생하는데, 여기서 히드록실메틸글루타릴이 메발로네이트로 전환된다. 세리바스타틴은 환원효소의 합성 및 항항원 순수 억제제로 효소의 활성 부위에 들어갈 수 있으므로 환원효소의 고유 기질인 기질 HMG-CoA와 경쟁할 수 있다.[12] 경쟁으로 인해 효소에 의한 메발론산염의 발생률이 감소한다. 이는 또한 사용 가능한 시작 재료가 적기 때문에 후속 생합성률이 감소한다는 것을 의미한다. 결국, 이것은 콜레스테롤 수치를 낮추게 될 것이다.

콜레스테롤 생합성 및 HMG-CoA의 억제 위치는 중요한데, 대부분의 순환 콜레스테롤은 식단이 아닌 내부 생산에서 기인하기 때문이다. 간에서 더 많은 콜레스테롤을 생산할 수 없다면, 혈중 콜레스테롤 수치는 감소할 것이다. 또한 HMG-CoA-감소효소 억제제는 LDL-콜레스테롤 간극이 증가하고 혈청 내 총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤이 모두 감소하는 등 간 LDL 수용체의 2차 상향 조절을 유발한다.

신진대사

세리바스타틴은 간경로를 통해 대사된다.[13] 인간의 간세포에 대한 시험관내 연구는 두 가지 대사 경로가 똑같이 중요하다는 것을 보여주었다;[14][15] 벤질 메틸 에테르 디메틸화와 6-이소프로필 대체물의 한 메틸 그룹에서 히드록실화. 데메틸화는 효소 CYP2C8과 CYP3A4에 의해 강직되며, 세리바스타틴 대사물 경로에서 M-1로 알려진 대사물을 생성한다. 히드록실화는 주요 활성대사물인 M-23을 생성하는 CYP2C8에 의해 촉매된다.[16] M-1과 M-23은 세리바스타틴과 마찬가지로 약리학적으로 활동하며, 유사한 효력이 있다. 후자의 조합은 혈장에서는 검출할 수 없는 또 다른 소대사물로 이어지며, 이를 M-24라고도 한다. 세리바스타틴 0.8mg 투여 후 세리바스타틴, M-1, M-23의 평균 정상 상태 C 값은max 각각 12.7, 0.55, 1.4μg/L이었다. 따라서, 콜레스테롤을 낮추는 효과는 대부분 세리바스타틴 그 자체 때문이라고 결론 내릴 수 있다.

효능, 독성 및 부작용

효능 및 독성

세리바스타틴의 억제 활성은 다른 스타틴, 특히 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴과 비교되었다. 이 비교는 각 화합물의 IC50 값을 결정함으로써 이루어졌다. 이들 스타틴의 값은 각각 77nM, 66nM, 176nM인 반면 세리바스타틴의 값은 1.1nM인 것으로 밝혀졌다. 딕슨 플롯을 이용하여 세리바스타틴의 억제 상수는 1.3 x 10-9 M으로 150 x 10-9 M으로 알려진 로바스타틴의 억제 상수보다 100배 이상 낮은 것으로 밝혀졌다. 세리바스타틴 활동을 다른 스타틴의 활동과 비교하기 위해, IC25 값은 또한 다양한 종류의 인간 평활근 세포에 대해 결정되었는데, 여기에는 왼쪽 내유동맥(HSMC), 각막섬유블라스트(HCF), 변형근(HM), 탯줄정맥 내피세포(HUVEC) 등이 포함된다. 이러한 근육 세포 그룹에서의 활동은 아토르바스타틴과 플루바스타틴뿐만 아니라 위에 열거된 스타틴의 활동과 비교되었다.

세리바스타틴의 약리학적 결과는 보고된 스타틴 중에서 가장 활성도가 높은 HMG-CoA 저감효소 억제제임을 보여준다. 효소 친화력이 높기 때문에 마이크로그램 범위에서 초저선량 치료제를 제공하는 것 같다. 그러나 다른 스타틴에 비해 상대적으로 심각한 부작용 때문에 시장 사용이 중단됐다.

이용 가능한 세리바스타틴 약의 강도는 0.2~0.8mg으로, 횡문근융해증이 보고된 체중의 실제 선량은 1.9~13.1μg/kg이었다.[17] 세리바스타틴 유도 근병증의 메커니즘은 정확히 알려져 있지 않지만, 스타틴 투여량에 따라 위험은 증가한다.[18][3][19][20] 이러한 위험은 또한 젬피브로질[3][21] 또는 로바스타틴을[22] 동시에 투여받은 환자들 사이에서 증가하는 것으로 보이며, 이러한 약물과 세리바스타틴 사이에는 알려진 상호작용이 있다. 미국에서는 세리바스타틴 관련 사망자가 31명, 전 세계적으로 21명이 추가로 사망했다. 또한 미국에서 약 700,000명의 사용자들 사이에서 보고된 치명적이지 않은 횡문근융해증 사례도 385건이었다.[3] 보고된 31명 중 12명은 미국에서 세리바스타틴과 관련된 횡문근융해증에 연관되었고, 31명 중 7명은 세리바스타틴과 로바틴이 결합되었다.[3][22] 세리바스타틴 단일요법과 연관된 치명적 횡문근융해증의 보고율은 백만 개 처방전당 1.9배로 다른 스타틴에 비해 10~50배 높다.[22]

역효과

세리바스타틴은 일반적으로 잘 참아지는 것으로 나타났으며 부작용도 드물었다. 경미한 부작용으로는 설사, 피로, 가스, 속쓰림, 코막힘, 두통 등이 있다. 알코올이나 다른 간 질환을 앓고 있는 환자들은 세리바스타틴을 주의해서 사용하는 것이 좋다.[23]

참조

  1. ^ "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended International Nonproprietary Names (Rec. INN): List 36" (PDF). World Health Organization. 1996. p. 142. Retrieved 29 November 2016.
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  3. ^ a b c d e Psaty BM, Furberg CD, Ray WA, Weiss NS (2004). "Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions: use of cerivastatin and risk of rhabdomyolysis". JAMA. 292 (21): 2622–31. doi:10.1001/jama.292.21.2622. PMID 15572720.
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