CYP1A1
CYP1A1
시토크롬 P450, 패밀리 1, 서브 패밀리 A, 폴리펩타이드 1은 인간에서 CYP1A1 유전자에 의해 암호화된 단백질이다[5].[6] 단백질은 효소의 시토크롬 P450 슈퍼패밀리의 일원이다.[7]
함수
제노바이오틱스 및 약물의 대사
CYP1A1은 1상 유전생물학 및 약물대사(그 중 한 기질은 에오필린이다)에 관여한다. 헤스피레틴(석회, 달콤한 오렌지에서 발견되는 플라보노이드),[8] 플루오로퀴놀론, 마크로리이드에 의해 억제되며 방향족 탄화수소에 의해 유도된다.[9]
CYP1A1은 또한 AHH(아릴 탄화수소 탄화수소 수소화합효소)로도 알려져 있다. 예를 들어 벤조[a]피렌(BaP)과 같은 방향족 탄화수소(폴리사이클릭 방향족 탄화수소, PAH)를 에폭시드로 변환하여 대사 활성화에 관여한다. 이 반응에서 벤조[a]피렌의 산화는 CYP1A1에 의해 촉매되어 BaP-7,8-epoxide를 형성하는데, 이것은 에폭시드 하이드롤라제(EH)에 의해 더욱 산화되어 BaP-7,8-dihydrodiol을 형성할 수 있다. 마지막으로 CYP1A1은 이 중간을 촉매하여 발암물질인 BaP-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide를 형성한다.[9]
그러나 유전자 변이 생쥐를 대상으로 한 생체내 실험에서 CYP1A1에 의한 벤조[a]피렌의 히드록시화가 잠재적으로 발암성 DNA 변형에 기여하기보다는 DNA에 전반적인 보호 효과를 줄 수 있다는 것을 발견했다. 이러한 효과는 CYP1A1이 장 점막에서 활발히 활동하기 때문에 섭취한 벤조[a]피렌 발암물질의 전신순환 침투가 억제되기 때문일 가능성이 높다.[10]
CYP1A1은 발암물질에 대한 다양한 외래물질의 신진대사가 다양한 종류의 인간암 형성에 관여되어 왔다.[11][12]
내생물질의 대사
CYP1A1은 또한 다불포화 지방산을 병리학적 활동뿐만 아니라 생리학적 활동을 하는 신호 분자로 대사시킨다. CYP1A1 has monoxygenase activity in that it metabolizes arachidonic acid to 19-hydroxyeicosatetraenoic acid (19-HETE) (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) but also has epoxygenase activity in that it metabolizes docosahexaenoic acid to epoxides, primarily 19R,20S-epoxyeicosapentaenoic acid and 19S,20R-epoxyeicosapentaenoic acid isomers (termed 19,20-EDP) 및 이와 유사하게 eicosapentaenoic acid를 에폭시드에 대사시킨다. 주로 17R,[13] 18S-eicosatetraenic acid isomers (17,18-EEQ라고 함) CYP1A1에 의해 12(S)-HETE의 강지 진동 합성도 시연하여 왔다.20-HETE의[14]19-HETE 있는 억제제, 광범위하게 활동적인 신호 분자, 예를 들어, 혈압을 높이고 염증 반응을 촉진하고 종양 세포의 다양한 형태의 성장을 자극한다 소동맥을 수축시키지만은 exvivo능력과 19-HETE의 금지에서 중요한 것에.ing 20-HETE는 입증되지 않았다(20-Hydroxyeicosatetraenoic acid 20 참조).
EDP(Epoxydocosapentaenoic acid 참조)와 EEQ(Epoxyeicosatetraenoic acid 참조) 대사물은 활동 범위가 넓다. 동물과 인간의 조직에 대한 다양한 동물 모델과 체외 연구에서는 고혈압과 통증 인식을 감소시키고 염증을 억제하며 혈관신생, 내피세포 이동과 내피세포 증식을 억제하며 인간의 유방과 전립선 암세포 라인의 성장과 전이를 억제한다.[15][16][17][18] EDP와 EEQ 대사물은 동물 모델에서와 같이 인간에서 기능하며, 오메가-3 지방산, 도코사헥사노산, 아이코사펜타에노산의 산물로서 EDP와 EEQ 대사물은 식이성 오메가-3 지방산에 기인하는 많은 유익한 효과에 기여한다고 제안한다.[15][18][19] EDP와 EEQ 대사물은 수명이 짧으며 에폭시드 하이드롤라제, 특히 가용성 에폭시드 하이드롤라아제에 의해 형성 후 몇 초 또는 몇 분 이내에 비활성화되므로 국소적으로 작용한다. CYP1A1은 주요 열외사이토크롬 P450 효소 중 하나이다. 이는 인용된 에폭시드를[18] 형성하는 데 주요 기여자로 간주되지 않지만, 그렇게 하기 위해 장이나 특정 암과 같은 특정 조직에서 국소적으로 작용할 수 있다.
규정
CYP1A1 유전자의 발현과 함께 CYP1A2/1B1 유전자의 발현도 아릴 탄화수소 수용체, 리간드 활성 전사 계수, 아릴 탄화수소 수용체 핵 변환기로 구성된 이질적 전사 인자에 의해 조절된다.[20] 간이 아닌 장에서 CYP1A1 표현은 더 나아가 지질초산과 같은 박테리아 표면 구조를 인식하는 [21]TOLE 유사 수용체 2(TLR2)에 의존한다. 또한 종양 억제기 p53은 CYP1A1 발현에 영향을 주어 PAH와 같은 여러 환경 발암물질의 대사 활성도를 조절하는 것으로 밝혀졌다.[22]
다형성
CYP1A1에서 몇 가지 다형성이 확인되었으며, 그 중 일부는 더 높은 유도성 AHH 활성으로 이어진다. CYP1A1 다형성에는 [23][24][25][26]다음이 포함된다.
- 3' 비코딩 영역의 뉴클레오티드 3801에서 M1, T→C 대체
- M2, 뉴클레오티드 2455에서 A→G 치환하여 462 코돈에서 이솔레우신을 발린으로 아미노산 변화를 초래함
- 3' 비코딩 영역의 뉴클레오티드 3205에서 M3, T→C 대체
- M4, C→뉴클레오티드 2453에서 치환하여 461 코돈의 아미노산이 아스파라긴으로 변하게 된다.
CYP1A1의 높은 유도성 형태는 흡연자의 폐암 위험 증가와 관련이 있다.(참고자료 = 켈러맨 외, New Eng J Med 1973:289;934-937) 유전자형이 취약한 경흡연자는 일반 유전자형을 가진 경흡연자에 비해 폐암 발병 위험이 7배 높다.
참조
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추가 읽기
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