코비시스타트

Cobicistat
코비시스타트
Cobicistat structure.svg
임상자료
상명티보스트
기타 이름GS-9350
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a616029
라이센스 데이터
ATC 코드
법적현황
법적현황
식별자
  • 1,3-thiazol-5-ylmethyl [(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(methyl{[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-yl)butanoyl]amino}-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C40H53N7O5S2
어금질량776.03 g·1998−1
3D 모델(JSmol)
  • CC(C)c1nc(cs1)CN(=O)NC(CCN2CCOCC2)C(=O)NC(CC3ccc3)NC(=O)OCC4cncs4)Cc5ccc5
  • InChI=1S/C40H53N7O5S2/c1-29(2)38-43-34(27-53-38)25-46(3)39(49)45-36(16-17-47-18-20-51-21-19-47)37(48)42-32(22-30-10-6-4-7-11-30)14-15-33(23-31-12-8-5-9-13-31)44-40(50)52-26-35-24-41-28-54-35/h4-13,24,27-29,32-33,36H,14-23,25-26H2,1-3H3,(H,42,48)(H,44,50)(H,45,49)/t32-,33-,36+/m1/s1 checkY
  • 키:ZCIGNRJKPOIKD-CQXVOKZSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

타이보스트라는 상표명으로 판매되는 코비시스타트는 인체 면역결핍 바이러스 감염(HIV/AIDS) 치료에 사용되는 약이다. 그것의 주요 작용 메커니즘은 인간 CYP3A 단백질의 억제를 통해서이다.[1][non-primary source needed]

리토나비르(Norvir)와 마찬가지로 코비시스타트는 HIV 치료에 사용되는 다른 약물을 대사하는 간 효소, 특히 HIV 통합효소 억제제인 엘비이트그라비르를 억제하는 능력에 관심이 있다. 코비키스타트와 엘비테그라비르를 결합함으로써 후자의 고농축이 낮은 투약으로 체내에서 이루어지며, 이론적으로 엘비테그라비르의 바이러스 억제를 강화하는 동시에 부작용도 감소시킨다. HAART의 일부로 승인된 유일한 다른 부스터인 리토나비르와는 대조적으로, 코비시스타트는 자체적인 HIV 반대 활동을 가지고 있지 않다.[2]

코비시스타트는 3가지 4가지 약물, 고정 약물 복합 HIV 치료제의 성분이다. 첫 번째 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르 이소프로필은 스트리빌드로 시판되며 2012년 8월 FDA로부터 미국에서의 사용을 승인받았다.[2][3] 두 번째인 엘비테그라비르/코비시스타트/엠티치타빈/테노피르 알라페나미드(Elvitegravir/Cobicistat/emtricitabine/tenofir alafenamide)는 겐보야로 시판되고 있으며 2015년 11월 FDA로부터 미국에서의 사용을 승인받았다. 스트리빌드와 겐보야 모두 길리어드사이언스가 소유하고 있다. 세 번째 코비시스타트, 다루나비르, 엠트리치타빈, 테노포비르 알라페나미드 등은 시뮤투자로 시판되어 2018년 7월 17일 FDA 승인을 받았으며 얀센제약이 소유하고 있다.[4]

Additionally, in existence are a fixed-dose combination of cobicistat and protease inhibitor darunavir (darunavir/cobicistat; marketed as Prezcobix by Janssen Therapeutics), and a fixed-dose combination of cobicistat and protease inhibitor atazanavir (atazanavir/cobicistat; marketed as Evotaz by Bristol-Myers Squibb). 프레스코빅스와 에보타즈 모두 2015년 1월 FDA 승인을 받았다.

코비시스타트는 중요한 CYP3A4 하위 유형을 포함한 시토크롬 P450 3A 효소의 강력한 억제제다. 또한 장내 운반 단백질을 억제하여 아타자나비르, 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 등 여러 에이즈 약물의 전반적인 흡수를 증가시킨다.[5]

화학

코비시스타트는 리토나비르의 약물 아날로그로, 발린 모이티를 2-모르폴리노에틸 그룹으로 교환하고 백본 히드록실 그룹을 제거한다. 이러한 변화는 리토나비르의 항-HIV 활동을 효과적으로 제거하는 동시에 CYP3A 이소자임 단백질군에 대한 억제 효과를 보존한다.[6] 따라서 코비시스타트는 HIV 바이러스에 거미줄 내성 돌연변이를 일으킬 위험 없이 다른 공동 투여된 항HIV 약물의 혈장 농도를 높일 수 있다.

합성

코비시스타트는 상업적으로 구할 수 있는 많은 시작 재료로부터 합성될 수 있다. 아래 나온 합성은 L-메티오닌과 브로모아세트산을 출발 물질로 활용한다.[7]

발견 및 개발

코비시스타트는 리토나비르와 데옥시리토나비르를 납 화합물로 사용한 구조-활동 관계 연구를 통해 개발되었다. 이러한 연구는 길리어드 과학의 과학자들에 의해 수행되었으며, 리토나비르를 항-HIV 활성도가 결여된 강력한 CYP3A 억제제로 성공적으로 최적화했다. 코비시스타트는 일부 CYP1A 및 CYP2C 이소자임과 비교하여 CYP3A 이소자임 계열50(IC 0.15μM)의 강력한 선택적 억제를 보여준다.[8] 으로서 cobicistat 구조 활성 상관 연구를 사용하여 발견되었다, 그 CYP3A 바인딩은 여전히 형편없는; 하지만, CYP3A4과 ritonavir analogues[9]사이의 protein-ligand 상호 작용에 연구는 CYP 3A4 잔류물 Ile369, Ala370, Met371뿐만 아니라 Arg105과 Ser119,ritonavir 아날로그에 중요한 역할을 수행 방법을 보여 줍니다 이해할 수 있다.iCYP3A4 금지.[10][11]

참조

  1. ^ Mathias AA, German P, Murray BP, Wei L, Jain A, West S, et al. (March 2010). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GS-9350: a novel pharmacokinetic enhancer without anti-HIV activity". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 87 (3): 322–9. doi:10.1038/clpt.2009.228. PMID 20043009. S2CID 29197109.
  2. ^ a b Highleyman, L. Elvitegravir "Quad" 싱글 테이블트 레지멘트가 48주 동안 HIV 억제를 지속했다. HIV와 Hepatitis.com
  3. ^ R 엘리온, J가테, B 래쉬바움 등 The Single-Tablet Regimen of Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (EVG/COBI/FTC/TDF; Quad) Maintains a High Rate of Virologic Suppression, and Cobicistat (COBI) is an Effective Pharmacoenhancer Through 48 Weeks. 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). 2010년 9월 12~15일 보스턴
  4. ^ "Symtuza (cobicistat, darunavir, emtricitabine and tenofovir alafenamide) FDA Approval History". Drugs.com. Retrieved 30 October 2019.
  5. ^ Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS (October 2012). "Cobicistat boosts the intestinal absorption of transport substrates, including HIV protease inhibitors and GS-7340, in vitro". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 56 (10): 5409–13. doi:10.1128/AAC.01089-12. PMC 3457391. PMID 22850510.
  6. ^ Xu L, Liu H, Murray BP, Callebaut C, Lee MS, Hong A, et al. (August 2010). "Cobicistat (GS-9350): A Potent and Selective Inhibitor of Human CYP3A as a Novel Pharmacoenhancer". ACS Medicinal Chemistry Letters. 1 (5): 209–13. doi:10.1021/ml1000257. PMC 4007915. PMID 24900196.
  7. ^ WO 2016128885
  8. ^ Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C, et al. (February 2014). "Structure-activity relationships of diamine inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A as novel pharmacoenhancers. Part II: P2/P3 region and discovery of cobicistat (GS-9350)". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (3): 995–9. doi:10.1016/j.bmcl.2013.12.057. PMID 24412072.
  9. ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (July 2013). "Dissecting cytochrome P450 3A4-ligand interactions using ritonavir analogues". Biochemistry. 52 (26): 4474–81. doi:10.1021/bi4005396. PMID 23746300.
  10. ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (October 2010). "Structure and mechanism of the complex between cytochrome P4503A4 and ritonavir". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (43): 18422–7. Bibcode:2010PNAS..10718422S. doi:10.1073/pnas.1010693107. PMC 2973003. PMID 20937904.
  11. ^ PDB 3NXU

외부 링크

  • "Cobicistat". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.