역전사효소억제제

Reverse-transcriptase inhibitor

역전사효소억제제(RTI)는 HIV 감염이나 AIDS 치료에 사용되는 항레트로바이러스제이며, 경우에 따라 B. RTI는 HIV 및 다른 레트로바이러스의 복제에 필요한 바이러스성 DNA 중합효소인 역전사효소의 활성을 억제한다.

작용 메커니즘

HIV가 세포를 감염시킬 때, 역전사효소는 바이러스 단일 가닥 RNA 게놈을 이중 가닥 바이러스 DNA로 복제합니다.그리고 나서 바이러스 DNA는 숙주 염색체 DNA에 통합되어 전사 및 번역과 같은 숙주 세포 과정이 바이러스를 번식시킬 수 있게 한다.RTI는 역전사효소의 효소 기능을 차단하고 이중사슬 바이러스 DNA의 합성이 완료되는 것을 방지하여 HIV 증식을 방지한다.

다른 종류의 바이러스에서도 같은 프로세스가 발생합니다.예를 들어, B형 간염 바이러스는 DNA의 형태로 유전 물질을 운반하고 복제하기 위해 RNA의존성 DNA 중합효소를 사용한다.RTI로 사용되는 동일한 화합물 중 일부는 HBV 복제를 차단할 수도 있습니다. 이러한 방식으로 사용될 경우 중합효소 억제제라고 합니다.

종류들

RTI에는 다음 3가지 형식이 있습니다.

NRTIs와 NtRTIs의 항바이러스 효과는 본질적으로 동일하다; 그것들은 바이러스 DNA를 합성하는데 필요한 자연적으로 발생하는 디옥시뉴클레오티드의 유사체이며 그들은 성장하는 바이러스 DNA 사슬에 통합하기 위해 천연 디옥시뉴클레오티드와 경쟁한다.단, 천연 디옥시뉴클레오티드 기질과 달리 NRTI 및 NtRTI는 디옥시리보스 부분에 3γ-히드록실기가 결여되어 있다.그 결과, NRTI 또는 NtRTI의 결합에 이어, 다음 유입되는 디옥시뉴클레오티드는 DNA 사슬의 확장에 필요한 다음 5µ–3' 포스포다이에스터 결합을 형성할 수 없다.따라서, NRTI 또는 NtRTI가 통합되면, 바이러스 DNA 합성이 중단되며, 이것은 연쇄 종료라고 알려진 과정이다.모든 NRTI 및 NtRTI는 경쟁 기질 억제제로 분류된다.불행히도, NRTI/NtRTI는 바이러스뿐만 아니라 숙주 DNA 합성에 대한 기질로서 경쟁하며, 두 가지 모두에 대한 연쇄 종단자 역할을 한다.전자는 NRTIs/NtRTIs의 항바이러스 효과를 설명하고, 후자는 NRTIs의 약물 독성/부작용을 설명한다.

반면 NNRTI의 동작 모드는 완전히 다릅니다.NNRTIs는 효소에 직접 결합함으로써 역전사효소를 차단한다.NNRTI는 NRTI와 같이 바이러스 DNA에 통합되지 않고, 대신 DNA 합성 과정을 수행하기 위해 필요한 역전사효소의 단백질 도메인의 이동을 억제한다.따라서 NNRTI는 역전사효소의 비경쟁적 억제제로 분류된다.

뉴클레오시드유사 역전사효소억제제(NARTIs 또는 NRTIs)

뉴클레오시드 아날로그 역전사효소 억제제(NARTIs 또는 NRTIs)는 개발된 항레트로바이러스제의 첫 번째 클래스를 구성한다.바이러스 DNA에 통합되기 위해서는 디옥시리보스 부분에 3개의 인산기를 추가하여 세포에서 NRTI를 활성화하여 NRTI 트리포스페이트를 형성해야 한다.이 인산화 단계는 세포 키나제 효소에 의해 수행됩니다.NRTI는 미토콘드리아 장애를 유발하여 증상성 [2]젖산증을 포함한 여러 가지 부작용으로 이어질 수 있습니다.

  • AZT, ZDV, 아지도티미딘이라고도 불리는 디도부딘은 상표명이 레트로비르이다.디도부딘은 HIV 치료를 위해 FDA에 의해 승인된 최초의 항레트로바이러스제였다.
  • 상표명이 비덱스, 비덱스 EC인 ddI라고도 불리는 디다노신은 FDA가 승인한 두 번째 항레트로바이러스제였다.그것은 아데노신의 유사체이다.
  • 잘시타빈은 ddC와 디데옥시시티딘으로도 불리며, 상표명은 Hivid이다.이 약은 제조사에서 단종되었습니다.
  • d4T라고도 불리는 스타부딘은 상표명 제릿과 제릿 XR을 가지고 있다.
  • 3TC라고도 불리는 라미부딘은 제픽스와 에피비르의 상호를 가지고 있다.그것은 HIV와 B형 간염의 치료에 대해 승인되었다.
  • ABC라고도 불리는 아바카비르는 상표명 Ziagen을 가지고 있으며 구아노신과 유사하다.
  • FTC라고도 불리는 엠트리시타빈은 엠트리바(이전의 코비라실)라는 상표명을 가지고 있다.구조적으로 라미부딘과 유사하며 HIV 치료용으로 승인되어 B형 간염 임상시험이 진행 중입니다.
  • ETV라고도 불리는 엔테카비르는 바라클루드라는 상표명으로 B형 간염에 사용되는 구아노신 유사체이다.HIV 치료에는 승인되지 않았습니다.
  • 트루바다는 엠트리시타빈과 테노포비르 디소프록실 푸마르산염으로 만들어져 HIV를 치료하고 예방하는데 사용된다.미국에서 HIV 예방을 위해 승인되었으며 길리어드사에서 제조되었습니다.
  • 아즈부딘, RO-0622라고도 불립니다.에이즈, C형 간염, 사스-Cov-2의 가능한 치료법으로 조사되었다.

뉴클레오티드아날로그역전사효소억제제(NtARTIs 또는 NtRTIs)

위와 같이 숙주 세포는 뉴클레오시드 유사체를 뉴클레오티드 유사체로 인산화한다.후자는 바이러스 DNA와 숙주 DNA 모두에 대해 독의 구성 요소(사슬 터미네이터)로 작용하여 각각 원하는 항바이러스 효과와 약물 독성/부작용을 일으킨다.포스포나테뉴클레오티드 아날로그 역전사효소 억제제(NtARTIs 또는 NtRTIs)를 복용하는 것은 직접적으로 초기 인산화 단계를 생략하지만, 숙주 효소는 항바이러스 활성을 위해 포스포네이트-디인산 상태에 유사한 포스포네이트 뉴클레오티드를 여전히 인산화해야 한다.이 분자들은 체코 과학 아카데미의 안토닌 홀리에 의해 처음 합성되었고 길리어드에 의해 상용화 되었다.

  • TDF로도 알려진 테노포비르는 활성 화합물이 인체에서 분해되는 분자 측쇄에 의해 비활성화된 이른바 '제제제'로, 낮은 용량인 테노포비르가 원하는 활성 부위에 도달하도록 한다.프로드러그 형태의 한 예는 상표명 비레드(Giradian Sciences Inc. USA)의 테노포비르 디소프록실 푸마르산염이다.그것은 미국에서 HIV와 B형 간염의 치료로 승인되었다.
  • ADV 또는 bis-POM PMPA로도 알려진 Adefovir는 상표명 Preveon과 Hepsera를 가지고 있다.독성 문제로 인해 FDA에 의해 HIV 치료에 대해 승인되지 않았지만, B형 간염 치료에는 더 낮은 용량으로 승인되었습니다.

NRTIs/NtRTIs는 종종 연대순으로 나열되지만, 시티딘, 구아노신, 티미딘 및 아데노신의 뉴클레오사이드/뉴클레오티드 유사체이다.

비뉴클레오시드역전사효소억제제(NNRTI)

비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)는 개발된 항레트로바이러스제 중 세 번째 등급이다.어느 경우든 특허는 2007년 이후까지 유효합니다.이 등급의 약물은 레지움 의학 연구소(벨기에)에서 처음 설명되었다.

뉴클레오시드역전사효소전위억제제(NRTIs)

이것은 새로운 종류의 항바이러스제로, MK-8591 또는 Islatravir가 이 그룹의 첫 번째 에이전트입니다.이슬라트라비르는 Merck & Co.에 의해 개발되었다.그것은 경구적으로 이용 가능하며, 항바이러스 효과가 오래 지속되며, HIV-1에 대한 ART로 테스트됩니다.

포르망테오 억제제

연구자들은 역전사효소(RT)와 통합효소(IN)를 모두 억제하는 분자를 설계했다.이 약들은 "포르만테오 억제제"의 일종이다.

역전사효소 억제제에 대한 저항 메커니즘

NRTI와 NNRTI는 모두 DNA 합성과 HIV 복제를 끝내는 데 효과적이지만, HIV는 약물에 대한 바이러스 내성을 부여하는 메커니즘을 개발할 수 있습니다.HIV-1 RT에는 교정 액티비티가 없습니다.이는 약물의 선택적 압력과 결합되어 바이러스가 NRTI와 NNRTI에 덜 민감하게 만드는 역전사효소의 돌연변이로 이어진다.역전사효소 중합효소 도메인의 아스파르트산 잔기 110, 185 및 186은 뉴클레오티드의 결합 및 혼입에 중요하다.잔류물 K65, R72 및 Q151의 곁사슬은 다음 유입 뉴클레오티드와 상호작용한다.또한 L74는 템플릿 가닥과 상호작용하여 뉴클레오티드와의 염기쌍을 위해 L74를 위치시킨다.이러한 주요 아미노산의 돌연변이는 아날로그의 혼입을 감소시킨다.

NRTI 저항

NRTI 저항에는 크게 두 가지 메커니즘이 있습니다.첫 번째는 정상적인 뉴클레오티드를 통해 DNA에 뉴클레오티드 유사체의 결합을 감소시키는 것이다.이것은 효소의 친화력 또는 약물에 결합하는 능력을 감소시키는 역전사효소의 N말단 중합효소 영역에서의 돌연변이에 기인한다.이 메커니즘의 대표적인 예는 라미부딘(3TC)과 엠트리시타빈(FTC)[3][4]에 대한 내성을 부여하는 M184V 돌연변이이다.잘 특징지어진 또 다른 돌연변이 세트는 다중 약물 내성 HIV에서 발견되는 Q151M 복합체로, NRTI를 포함할 때 역전사효소의 효율성을 감소시키지만 자연 뉴클레오티드 혼입에는 영향을 미치지 않는다.복합체에는 A62V, V75I, F77L 및 F116Y와 [5][6]함께 Q151M 돌연변이가 포함됩니다.Q151M만을 가진 바이러스는 디도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(dC), 스타부딘(d4T)에 대해 중간 내성이 있으며 아바카비르(ABC)[7][8]에 대해서는 약간 내성이 있다.Q151M이 다른 4개의 돌연변이와 복합된 바이러스는 상기 약물에 대해 높은 내성을 가지며, 또한 라미부딘(3TC) 및 엠트리시타빈(FTC)[8][9]에 대해서도 내성을 가진다.

두 번째 메커니즘은 통합된 약물의 절제 또는 가수분해 제거이다.이는 뉴클레오티드 혼입 중에 방출된 피로인산/PPI가 결합된 약물(일인산)과 반응하여 삼인산 약물의 방출을 일으키는 중합효소 반응의 역반응이다.이렇게 하면 DNA 사슬이 '차단' 해제되어 연장되고 복제가 계속됩니다.[10]일반적으로 M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F 및 K219E/Q와 같은 절제 증강 돌연변이는 티미딘 아날로그 AZT 및 D4T에 의해 선택되므로 티미딘 아날로그(TAMS)[10][11][12]로 불린다.상기 돌연변이의 배경에 삽입 및 결실을 포함한 다른 돌연변이도 향상된 [8]절제를 통해 내성을 제공합니다.

NNRTI 저항

NNRTI는 중합효소의 활성 부위에 결합하지 않고 p66 서브도메인 활성 부위 근처에 보존되지 않은 포켓에 결합합니다.이들의 결합은 DNA와 결합하는 잔류물의 위치를 왜곡시켜 [13]중합 작용을 저해하는 역전사효소의 구조 변화를 초래한다.NNRTI에 반응하는 돌연변이는 이 포켓에 대한 약물의 결합을 감소시킨다.에파비렌츠(EFV)와 네비라핀(NVP)을 포함한 요법으로 치료하면 일반적으로 돌연변이 L100I, Y181C/I, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/H/L 및 G190A/[14]S가 발생한다.NNRTI 저항에는 크게 세 가지 메커니즘이 있습니다.첫 번째 NRTI 돌연변이는 억제제와 NNRTI 결합 포켓 사이의 특정 접촉을 방해한다.예를 들어 포켓 [15][16]입구에 위치한 K103N과 K101E가 약물의 입구/결합을 차단한다.두 번째 메커니즘은 주머니 안쪽에 있는 중요한 상호작용의 중단입니다.예를 들어 Y181C 및 Y188L은 NNRTI [17][18]결합에 관련된 중요한 방향족 고리를 잃게 됩니다.세 번째 유형의 돌연변이는 NNRTI 결합 포켓의 전체 구성 또는 크기를 변화시킵니다.예를 들어 G190E는 포켓에 입체 벌크를 생성하여 NNRTI를 단단히 [19][20]결합할 여지가 거의 또는 전혀 없습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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