CYP4F2

CYP4F2
Cytochrome P450 4F2
시토크롬 P450 4F2 (leukotriene-B4 오메가-하이드록실라제 1) 효소의[1] 단백질 구조
식별자
EC no.1.14.14.94
CAS no.90119-11-2
대체명CYP4F2, 20-HETE 합성효소; 20-하이드록시이코사테트라엔산 합성효소; CYPIVF2; 아라키돈산 오메가-하이드록실라제; 시토크롬 P450, 패밀리 4, 서브패밀리 F, 폴리펩티드 2; 시토크롬 P450, 서브패밀리 IVF, 폴리펩티드 2; 시토크롬 P450-LTB-오메가; 도코사헥사엔산 오메가-하이드록실라제; 류코트리엔-B ω-하이드록실라제; 류코트리엔-B(4) 20-모노옥시게나제 1; 류코트리엔-B(4) 오메가-하이드록실라제 1; LTB4 오메가-하이드록실라제; 필로퀴논 오메가-하이드록실라제 CYP4F2.
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NCBI단백질
CYP4F2
식별자
별칭CYP4F2, CPF2, 시토크롬 P450 계열 4 아과 F 구성원 2
외부 IDOMIM: 604426 MGI: 1919304 호모로진: 128623 유전자카드: CYP4F2
EC번호1.14.14.94
오르토로그
종.인간마우스
엔트레스

8529

72054

앙상블

ENSG00000186115

ENSMUSG00000003484

유니프로트

P78329

Q99N16

RefSeq (mRNA)

NM_001082

NM_024444

RefSeq(단백질)

NP_001073

NP_077764

위치(UCSC)Chr 19: 15.88 – 15.9MbChr 8: 72.74 – 72.76Mb
PubMed 검색[4][5]
위키데이터
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Cytochrome P450 4F2는 인간에서 CYP4F2 유전자에 의해 암호화되는 단백질입니다. 이 단백질은 효소로, 세포 내부의 화학 반응을 촉매(속도를 높이는 데 도움을 주는) 단백질의 한 종류입니다. 이 특정 효소는 사이토크롬 P450(CYP) 효소의 슈퍼패밀리의 일부이며, 암호화 유전자는 19번 염색체에 위치한 사이토크롬 P450 유전자 클러스터의 일부입니다.

CYP 효소(CYPs)는 주로 분자에 하나의 하이드록실기(-OH)를 추가하는 모노옥시게나제(monoxygenase)로 기능합니다. CYP는 많은 세포에서 막으로 결합되어 발현되지만 간에서 가장 많이 발현됩니다. CYP는 헴(헤모글로빈의 전구체)을 포함하고 있으므로 혈단백으로 분류됩니다. CYP는 세포 대사, 호르몬 합성, 스테롤 및 콜레스테롤 대사에 관여하며 유기체가 변화하는 외부 조건에 적응하면서 내부 안정성을 유지할 수 있는 과정인 항상성을 유지하는 데 중요합니다. 인간의 경우 CYP는 산화 대사의 약 80%, 일반적으로 사용되는 의료 약물 제거의 50%를 담당합니다. 또한 CYP는 종종 질병을 수정하므로 빈번한 약물 표적이 됩니다.

이 특정 효소의 경우 1차 기질(효소가 작용하는 분자)은 염증 매개물질인 아이코사노이드인 류코트리엔4 B(LTB4)입니다. 이 효소는 LTB4를 비활성화된 형태인 20-하이드록시-LTB4로 하이드록실화함으로써 적절한 면역 반응을 위해 체내 염증 수준을 조절하는 데 도움을 줍니다. 이 효소는 또한 면역 염증 촉진제를 조절하기 위해 아라키돈산의 산화에 의해 백혈구(백혈구)에서 생성되는 화합물의 일종인 다른 에이코사노이드를 대사합니다.

이 효소의 다른 기질은 특정 지방산과 비타민입니다. 효소는 특정 전구약물을 활성 대사산물로 생체 활성화합니다(예를 들어, 전구약물 파푸라미딘을 활성 형태인 푸라미딘으로 전환합니다). 유전자의 변이는 효소 활성에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 비타민 E 및 K와 같은 지용성 비타민의 약물 투여 및 생체 이용률에 영향을 미칩니다. 특히 비타민K 생체이용률에 영향을 미치는 변이는 와파린이나 쿠마린과 같은 비타민K 길항제의 투여에 영향을 미칩니다.

진

참고 항목: 유전학개론

사이토크롬 P450 4F2 단백질은 인간의 CYP4F2 유전자에 의해 암호화됩니다.

이러한 맥락에서 "인코딩된"이라는 용어는 유전자에 단백질을 만드는 방법에 대한 정보 또는 지침이 포함되어 있음을 의미합니다. 그 유전자는 DNA를 구성하는 일련의 뉴클레오티드로 구성되어 있습니다. 뉴클레오티드는 단백질의 구성 요소인 아미노산의 순서를 지정하는 코드를 형성합니다. 유전자 코드가 단백질로 변환되는 과정을 유전자 발현이라고 합니다. 이 과정에는 전사와 번역이라는 두 가지 주요 단계가 포함됩니다.[6] 전사는 유전자의 DNA 서열을 메신저 RNA(mRNA) 분자로 복사하는 것입니다.[7] 번역은 세포의 단백질 공장인 리보솜에 의해 mRNA 서열을 단백질로 해독하는 것입니다.[8] 단백질은 전사와 번역이 끝나면 특정 모양으로 접혀 기능을 결정합니다.[9] 이 모양, 즉 형태는 단백질의 기능을 결정하는 중요한 역할을 합니다. 단백질이 제대로 접히지 않으면 제대로 작동하지 않거나 아예 작동하지 않을 수 있습니다. 잘못된 단백질 접힘은 잘못 접힌 단백질과 관련된 많은 질병의 기본입니다.[10][11][12]

CYP4F2는 19번 염색체에 위치한 사이토크롬 P450 유전자 클러스터의 일부이며, CYP4F11이라는 또 다른 밀접한 관련이 있는 유전자는 약 16kbp 떨어져 있습니다.[13]

CYP4F2는 적어도 13개의 엑손을 포함하고 있으며 개방형 판독 프레임은 엑손 II에서 엑손 XIII로 인코딩되어 있습니다.[14] 엑손 I에는 49bp의 5-프라임 미번역 서열이 포함되어 있습니다.[14] 이 유전자의 구조는 CYP4F3와 매우 유사합니다.[15]

CYP4F2의 다형성은 간 mRNA 수준과 암호화된 단백질의 효소 활성에 영향을 미칩니다.[16]

분자 수준에서 유전자를 분석하는 것은 다음과 같은 몇 가지 어려움을 나타냅니다.

  • CYP4F2는 매우 다형성적이며, 이는 많은 유전적 변이가 모집단 내에 존재한다는 것을 의미합니다. 이러한 특성으로 인해 특정 표현형 효과 또는 질병 연관성에 책임이 있을 수 있는 특정 인과적 변이를 식별하고 정의하기가 어렵습니다.
  • CYP4F2는 CYP4F 아과의 유전자 군집 내에 위치하며, 이 유전자들은 높은 상동성을 나타내고 유전자 분석 중 CYP4F 아과의 다른 구성원들을 구별하는 데 어려움을 초래할 수 있는 서열에서 유사성을 공유합니다. 이 클러스터 내에서 기능적 유전자와 유사 유전자(비기능적 유전자 사본)의 구별을 포함합니다.
  • CYP4F 아과의 유전자는 연결불균형이라는 현상으로 인해 염색체 상에서 밀접하게 연결되어 함께 유전되는 경향이 있는데, 이는 아과의 한 유전자를 분석할 때 군집 내에서 밀접하게 관련된 다른 기능적 유전자나 유사 유전자와 서열을 구별하기 어려워진다는 것을 의미합니다.[17][18][16]

단백질

2024년 현재 CYP4F2라는 효소의 정확한 원자 배열, 즉 결정 구조는 밝혀지지 않았습니다. 그러나 연구자들은 유사한 효소의 구조를 주형으로 사용하는 방법인 상동성 모델링을 사용하여 CYP4F2의 구조에 대한 이론적 모델을 구축합니다. 또한 분자 도킹을 이용하여 CYP4F2가 기질과 상호작용하는 과정에 대한 복잡한 모델을 개발하여 효소의 정확한 구조를 알지 못하고도 효소가 어떻게 작용하는지 예측했습니다.[19]

종.

참고 항목: 진화론

CYP4F2 유전자는 포유류, 조류(Aves), 양서류(Aphibia), 가오리(Actinopterygii)를 포함한 척추동물에서 널리 발현되며, 이러한 다양한 척추동물 분류에 걸쳐 진화적 보존에 대한 통찰력을 얻기 위해 확인되고 연구되었습니다.[20]

2024년 현재 무척추동물과 같은 다른 동물군에서 유전자의 존재 또는 기능적 특성에 대한 정보는 제한적입니다. 일부 연구에서는 아시디아세아, 에치노이데아, 가스트로포다 및 곤충과 같은 주요 무척추동물 그룹에서 CYP4 계열의 유전자를 조사했습니다. 그러나 이러한 그룹 내에서 CYP4F2의 존재에 대한 구체적인 정보는 널리 이용되지 않습니다.[20][21]

동일한 아과의 CYP4 효소는 다른 척추동물 종에서 유사한 기능을 한다고 가정하지만, CYP4 효소는 진화 시간에 따라 기능, 생화학적 특성 및 유전자 발현 패턴이 분기되었을 수 있기 때문에 이러한 가정이 유효하지 않을 수 있습니다. 포유류가 아닌 척추동물에서 CYP4 효소의 기능적 가설을 테스트하기 위해 연구자들은 다른 종의 CYP4 단백질의 서열, 구조 및 상호 작용을 비교하는 계산 방법을 사용할 수 있습니다. 이러한 방법은 기능적 차이, 급진적인 생화학적 변화 및 유전자 발현 패턴을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.[20]

예를 들어, 한 연구는 인간 CYP4F2의 이종상동체인 초파리(Drosophila melanogaster)의 Cyp4d2가 곤충 호르몬의 대사와 합성 살충제의 분해에 관여할 수 있다고 예측하기 위해 전산 접근법을 사용했습니다.[22] 오르토로그는 공통 조상에 의해 관련이 있고 다른 종에서 동일한 기능을 하는 유전자입니다.[23] 초파리의 Cyp4d2는 신장에 해당하는 곤충인 말피기안 세뇨관에서 발현되어 해독 및 삼투압 조절 역할을 할 수 있습니다.[22] 반면 인간 CYP4F2는 간, 십이지장, 소장, 신장에서 대부분 발현되며, 아이코사노이드와 비타민K의 대사에 관여합니다. 에이코사노이드는 면역 반응을 조절하기 위해 아라키돈산의 산화에 의해 백혈구(백혈구)에서 생성되는 화합물의 한 종류입니다.[24]

조직 및 세포하 분포

사람의 경우 CYP4F2는 간, 십이지장, 소장, 신장, 골수, 부고환, 전립선 등 다양한 조직에서 발현되며 [25]간에서 가장 발현이 높습니다.[26] CYP4F2 발현은 유전적 변이, 식이 섭취, 약물 상호 작용 및 염증 상태와 같은 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다.[27]

CYP4F2 단백질은 진핵세포의 소포체(ER)에 국한됩니다.[13] 2024년 현재 인간 세포에서 암호화된 단백질의 주요 세포 내 위치는 알려져 있지 않으며, 세포 분석 중입니다.[28] ER은 세포질 내에서 일련의 평평한 주머니를 형성하는 연속적인 막 시스템입니다. ER은 리보솜에 박혀 단백질 합성에 관여하는 거친 ER과 리보솜이 없고 지질 합성, 스테로이드 호르몬 생성, 해독, 칼슘 저장에 관여하는 매끄러운 ER의 두 영역으로 나뉩니다. CYP4F2는 매끄러운 ER의 막에 위치한 사이토크롬 P450 효소 슈퍼패밀리에 속하며, 여기서 NADPH-사이토크롬 P450 환원효소 및 사이토크롬 b와5 같은 전자 전달 파트너와 상호 작용합니다.[14][13] 부드러운 ER에 대한 CYP4F2의 국소화는 효소가 기질과 보조인자에 접근할 수 있도록 하고 약물, 호르몬 및 식이 성분과 같은 다양한 요인에 의해 조절될 수 있도록 하기 때문에 기능 및 조절에 중요합니다.[13]

기능.

사이토크롬 P450 슈퍼패밀리

참고 항목: 사이토크롬 P450

CYP4F2는 시토크롬 P450(CYP) 효소 슈퍼군의 일원입니다.[13]

일반적으로 CYP 효소는 세포의 막에 결합된 단백질의 한 종류로, 세포의 외층에 붙어 있는 것을 의미합니다.[14][29] 이들은 인체 전체에 걸쳐 다양한 유형의 세포에서 발견되지만 특히 간에 풍부합니다. 이 효소들은 산소를 운반하는 철을 함유한 화합물인 헴을 함유한 단백질의 그룹인 헤모단백질로 분류됩니다. 임상 과학에서 그들은 약물의 해독, 즉 몸에서 독성 물질을 분해하고 제거하는 과정에서 중요한 역할을 합니다.[30] CYP 효소는 세포 대사, 호르몬 합성, 스테롤 및 콜레스테롤 대사에 관여하며, 외부 변화에도 불구하고 균형 잡힌 내부 환경을 유지하는 신체의 자연스러운 능력인 항상성을 유지하는 데 중요합니다.[14][29][30][31] 스테롤은 지질, 즉 지방의 한 종류이고 콜레스테롤은 몸의 기능에 중요한 특정한 스테롤의 한 종류입니다. 인간의 경우, 신체 대사 과정의 상당 부분, 특히 약 80%[32]가 산화 대사를 포함하며, 이는 일반적으로 기질을 수용성으로 만들어 신장에 의해 더 쉽게 배설됩니다.[30][33] CYP 효소는 또한 체내에서 약물을 제거하는 데 중요한 역할을 합니다. 임상 의학에서 사용되는 일반적인 약물의 분해 및 제거의 약 50%는 이러한 CYP 효소 중 하나 이상에 기인할 수 있습니다.[29] 이 기능은 약물이 효과적으로 사용되고 이후 신체에서 제거되어 잠재적인 손상을 방지하는 데 중요합니다.[30][29][14]

CYP 효소는 혈관 수축, 성호르몬 생합성, 염증 반응 등의 많은 생물학적 과정에서 역할을 하기 때문에 질병을 수정하는 것을 목적으로 하는 치료법의 영향을 받을 수 있습니다. 이러한 역할 때문에, 그들은 종종 생물학적 표적을 식별하는 과정인 약물 개발의 표적이 됩니다.[34][35][36]

CYP4F 아과

CYP 효소의 CYP4F 아과는 다양한 대사 특이성을 나타내지만 매우 긴 사슬 지방산(VLCFA), 에이코사노이드, 친유성(지용성) 비타민 및 HETE의 ω-하이드록실화를 특징으로 합니다. 시토크롬 P450 4F2 단백질은 "leukotriene-B ω-hydroxylase 1"이라고도 불리는 효소인데, 이는 염증의 강력한 매개자인 leukotriene B (LTB4)를 ω-hydroxylation하여 20-hydroxylation함으로써 비활성화 및 분해하는 과정을 시작하기 때문입니다.

CYP4F2와 CYP4F3는 친염증성 및 항염증성 류코트리엔의 ω-하이드록실화를 촉매하여 생물학적 활성을 조절합니다. CYP4F8과 CYP4F12는 프로스타글란딘, 엔도퍼옥사이드 및 아라키돈산의 대사에 관여하여 염증 및 혈관 효과를 조절합니다.[20] CYP4F11 및 CYP4F12는 또한 VLCFA를 대사하고 특정 암페타민, 오피오이드 및 마크로라이드 항생제와 같은 이종 항생제를 하이드록실화할 수 있기 때문에 CYP4F 아과에서 고유한 특징을 나타냅니다.[37][20] 2024년 현재 CYP4X 및 CYP4Z 서브패밀리의 기능적 역할은 아직 완전히 특성화되지 않았습니다.[14][21] CYP4X 유전자 발현은 주로 뇌 및 신경 혈관 영역과 관련이 있으며, 이는 신경 질환에 관여함을 시사합니다. CYP4Z는 주로 유선에서 발현되며, 유방암에서 발현이 상향 조절되어 종양 발생의 역할을 시사합니다.[37][14][20] CYP4 유전자 계열은 효소의 광범위한 생리적 기능과 다양한 유전자 발현 패턴을 특징으로 합니다. 그러나 이러한 다양성에도 불구하고 이들이 작용하는 기질의 구조에는 눈에 띄는 일관성이 있습니다. 이것은 CYP4 계열의 각 효소가 다른 작업을 수행하고 다르게 발현될 수 있지만 모두 유사한 유형의 기질과 상호 작용한다는 것을 의미합니다.[20]

CYP4F 아과는 암 발생에 역할을 합니다. CYP4F2 및 CYP4F3B와 같은 효소는 아라키돈산을 아라키돈산의 아이코사노이드 대사산물인 20-HETE로 전환시킵니다. 이 대사산물은 종양의 진행, 새로운 혈관의 형성(혈관형성), 혈관과 신장의 혈압 조절에 중요한 영향을 미칩니다.[36][38]

아과 내의 CYP4F2

CYP4F2의 경우 LTB4를 분해하는 역할 외에도 이 효소는 지방산, 에이코사노이드 및 수많은 지용성 비타민과 같은 다양한 내인성 기질의 대사에도 관여합니다.[39]

비타민 E의 생체 이용률을 조절합니다.[40]

이 효소는 혈액이 응고하는 데 필요한 보조 인자인 비타민 K의 생체 이용률도 조절합니다.[41]

CYP4F2 유전자의 변이는 효소 활성, 즉 효소의 기질 대사 능력에 영향을 미칩니다.[41] 비타민 K의 생체 이용률에 영향을 미치는 유전자의 변화는 와파린,[41][42][43] 쿠마린 또는 아세노쿠마롤과 같은 비타민 K 길항제의 투여에도 영향을 미칩니다.[44][45]

이 효소는 또한 항기생충 전구약물인 파푸라미딘과 같은 특정 약물의 생체 활성화를 활성 형태인 푸라미딘으로 조절합니다.

효소는 또한 신장수 항상성에 역할을 합니다.[46]

류코트리엔 B의4 대사

아라키돈산으로부터 류코트리엔 B의4 생합성

류코트리엔 B(Leukotriene B4, LTB4)는 5-리폭시게나제(5-LOX)의 작용에 의해 아라키돈산으로부터 유래된 류코트리엔 계열에 속하는 지질 매개체의 일종입니다.[47]

아라키돈산은 세포막의 인지질에 존재하는 다불포화 지방산입니다. 호르몬, 사이토카인, 성장인자, 스트레스 등의 자극에 의해 활성화되는 말초막 단백질인 인지질분해효소 A2의 작용에 의해 막에서 방출될 수 있습니다. 아라키돈산은 사이클로옥시게나제(COX) 경로, 리폭시게나제(LOX) 경로, 시토크롬 P450(CYP) 경로의 세 가지 주요 경로에 의해 대사될 수 있습니다.[48] 이러한 경로는 다양한 유형의 지질 매개체를 생성하며, 이를 집합적으로 에이코사노이드(eicosanoid)라고 합니다.[47]

에이코사노이드는 염증, 면역, 통증, 발열, 혈압, 혈액 응고, 생식 및 암과 같은 생리학적 및 병리학적 과정에 다양하고 강력한 영향을 미치는 생체 활성 분자 그룹입니다. 에이코사노이드에는 프로스타글란딘, 류코트리엔, 수산화이코사테트라엔산(HITEs) 등 여러 종류가 있습니다.[24]

LTB4(Lukotriene B4)는 LOX 경로에 의해 생성되는 아이코사노이드 중 하나입니다. 아라키돈산으로부터 5-LOX, 5-LOX 활성화 단백질(FLAP), 류코트리엔 A4 가수분해효소(LTA4H)의 순차적 작용에 의해 합성됩니다.[47]

LTB4는 호중구, 대식세포, 비만세포와 같은 활성화된 선천성 면역세포에 의해 생성됩니다.[49][47] 다형핵 백혈구, 단핵구 및 섬유아세포의 활성화, 과산화물 생성 및 사이토카인 방출을 유도하여 호중구를 유인합니다.[50][51][52]

류코트리엔 B의4 염증반응에 대한 역할

LTB4는 호중구, 대식세포, 비만세포, 단핵구, 섬유아세포와 같은 면역세포를 모집하고 활성화할 수 있기 때문에 염증의 시작과 유지에 핵심적인 역할을 합니다. LTB4는 또한 활성 산소종, 사이토카인, 케모카인 및 접착 분자의 생성을 자극하여 염증 반응을 더욱 증폭시킵니다.[53][54]

CYP4F2에 의한 류코트리엔 B의4 불활성화

CYP4F2에 의해 촉매되는 류코트리엔 B의4 하이드록실화

과도하거나 장기간의 염증은 조직 손상 및 만성 질환을 유발할 수 있으므로 숙주에 해로울 수 있습니다. 따라서 염증 과정을 엄격하게 조절하고 적시에 해결해야 합니다. 염증 해결에 기여하는 메커니즘 중 하나는 시토크롬 P450(CYP) 계열의 효소에 의한 LTB4의 효소 불활성화 및 분해입니다. CYP 효소는 주로 간에서 발현되지만 폐, 신장, 장, 피부 등 다른 조직에서도 발견할 수 있습니다.[55][56]

CYP 효소 중에서 CYP4F2는 LTB4의 대사에 가장 중요한 효소입니다.[37][14][57]

CYP4F2는 LTB4의 ω-하이드록실화를 촉매하며, 이는 LTB4의 비활성화 및 분해의 첫 번째 단계입니다. LTB4를 생물학적 활성이 훨씬 낮은 20-하이드록시-LTB4로 전환시킵니다.[58]

그런 다음 CYP4F2는 20-하이드록시-LTB4에서 20-옥소-LTB4로, 그리고 그 다음 20-카르복시-LTB4로 커버되며,[58] 이들은 모두 비활성이고 몸 밖으로 배출될 수 있습니다.[59][15]

지방산 ω-하이드록실화

CYP4A 및 CYP4F 하위 계열의 구성체인 효소는 또한 ω-하이드록실화되어 LTB4, 5-HTE, 5-옥소-에이코사테트라엔산, 12-HTE 및 여러 프로스타글란딘과 같은 아라키돈산의 지방산 대사 생성물의 활성을 감소시킬 수 있습니다. 이러한 효소 반응은 동물과 인간의 염증 및 혈관 반응 조절에 관여하는 대사 생성물의 생성으로 이어집니다.[58][52] ω-하이드록실화는 이러한 지방산 대사산물의 활성을 감소시킴으로써 염증 경로를 약화시키고 면역 체계 균형을 유지하는 역할을 합니다.

CYP4F2의 특정 단일 뉴클레오티드 다형성(SNPs)은 크론병[60][61] 및 코엘리악병과 같은 인간 질병과 관련이 있습니다.[52][62][15] 이러한 유전적 변이는 효소의 기능 또는 발현 수준에 영향을 미쳐 ω-하이드록실화 반응을 효과적으로 수행하는 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.

CYP4F2 효소는 또한 3-하이드록시 지방산의 ω-하이드록시화를 촉매합니다. 리놀레산 류코톡신과 이소류코톡신의 모노에폭사이드를 ω-하이드록실화 대사산물로 전환합니다. 효소는 3-하이드록시 지방산을 ω-하이드록시화함으로써 이러한 분자의 변형에 기여하며, 이는 세포 과정에서 신호 전달 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 리놀레산 류코톡신과 이소류코톡신에서 유래한 모노에폭사이드로부터 ω-하이드록실화된 대사산물의 생성은 친염증 매개체로서의 활성을 감소시켜 염증을 조절하는 데 도움이 됩니다.

효소는 또한 연속적인 ω 산화 및 사슬 단축을 촉매함으로써 VLCFA의 분해에 기여합니다. 이 효소 활성은 이러한 지방산의 효율적인 분해 및 제거를 보장하여 대사 불균형을 초래하거나 질병 병리학에 기여할 수 있는 축적을 방지합니다.[65][66]

지방산 사슬 단축

사슬 단축 과정은 지방산 분자의 사슬에서 탄소 원자를 제거하여 변형시키는 것을 말합니다. 지방산은 탄소수가 짝수인 긴 탄화수소 사슬로 구성된 유기 분자입니다. 이 사슬은 길이가 다양할 수 있으며 길이는 생물학적 활동에 영향을 미칩니다. 시토크롬 P450 계열에 속하는 CYP4F2 효소는 지방산에 작용하여 사슬에서 탄소 원자를 제거하는 산화 반응을 도입합니다. 이 과정은 종종 지방산 분자에 산소가 추가되어 대사산물이나 분해 생성물이 형성되는 것을 동반합니다. CYP4F2 효소는 지방산 사슬을 단축시켜 비타민 대사에 역할을 합니다. 이 과정은 체내 비타민의 생체 이용률, 수송 및 활용에 영향을 미칠 수 있습니다. 사슬 단축이 비타민 대사에 미치는 구체적인 영향은 관련된 특정 지방산과 비타민에 따라 달라질 수 있습니다. 이 과정은 지질 항상성을 유지하고 지방산의 영향을 받는 생물학적 활동을 조절하는 데 필수적입니다.[67]

CYP4F2에 의한 지방산 사슬 단축은 α-, β- 및 ω-산화에 의해 수행되며, 선호되는 경로는 미토콘드리아 및 퍼옥시좀의 β-산화입니다. VLCFA는 β-산화되지 않습니다. 이러한 산의 사슬에 있는 탄소 원자의 수는 22개를 넘습니다. 이러한 사슬은 미토콘드리아에 의해 산화되기 전에 단축되어야 합니다. CYP4F2 효소는 이러한 산의 ω 산화 및 사슬 단축을 촉매하는 데 관여합니다.

또한 CYP4F2 효소는 뇌 발달, 염증 조절, 심혈관 건강 등의 생리적 과정에 필요한 ω-3 및 ω-6 지방산과 같은 장사슬 다불포화 지방산(PUFA)의 대사를 매개하는 데 중요한 역할을 합니다.

비타민의 대사

효소는 사슬 단축,[68][69] 즉 특정 비타민 분자에 따라 비타민 분자의 특정 탄화수소 사슬에 있는 탄소 수를 줄임으로써 비타민 E와 K의 대사에 역할을 합니다. 이 과정은 사슬의 마지막 탄소 원자(오메가 위치)에 하이드록실기(-OH)를 추가하는 것을 포함하기 때문에 ω-하이드록실화라고도 합니다. 이것은 비타민 분자를 더 극성이고 덜 안정하게 만들고 다른 효소에 의해 비타민 분자의 추가 분해를 촉진합니다.[70][71]

CYP4F2는 ω-하이드록실레이트 토코트리에놀 및 토코페롤에 대한 유일한 알려져 있는 효소이며, 따라서 순환하는 혈장 비타민 E 수준의 핵심 조절제입니다. 이것은 α-토코페롤보다 γ-토코페롤을 선호하여 토코페롤의 피틸 사슬의 ω-하이드록실화를 촉매하여 조직에서 α-토코페롤의 보유를 촉진합니다.

비타민 E는 항산화 특성을 가지며 산화적 손상으로부터 세포막을 보호하는 8가지 다른 분자의 총칭입니다. 그들은 토코트리에놀과 토코페롤의 두 그룹으로 나뉩니다. 두 그룹 모두 분자의 활성 부분인 크로마놀 고리와 긴 탄화수소 꼬리인 피틸 사슬을 가지고 있습니다. CYP4F2는 ω-하이드록실화에 의해 토코페롤과 토코트리에놀의 피틸 사슬을 단축시켜 생물학적 활성과 안정성을 감소시킵니다.

비타민 K는 비타민 K1 (필로퀴논)와 비타민2 K (메나퀴논)의 두 가지 자연 형태의 비타민 K의 총칭입니다.[14][75][76] 비타민 K는 혈액 응고와 뼈 대사에 관여하는 여러 단백질의 합성에 필수적입니다.[14][75] 비타민 K는1 비타민 E와 유사한 피틸 사슬을 가지고 있는 반면, 비타민 K는2 이소프레노이드 사슬을 가지고 있는데, 이는 5개의 탄소 단위로 이루어진 일련의 사슬입니다. CYP4F2는 ω-하이드록실화에 의해 비타민 K의 피틸 사슬과 비타민 K의 이소프레노이드 사슬을 단축시켜 생물학적 활성과 안정성을 감소시킵니다.

두 가지 유형의 비타민 K(K와 K)는 비타민 K 의존성 단백질의 번역 후 변형을 촉매하는 효소인 γ-글루타밀 카르복실라제의 보조 인자로 사용될 수 있으며, 따라서 혈액 응고 및 뼈 광물화에 관여하는 단백질을 생화학적으로 활성화합니다.

CYP4F2는 ω-하이드록실화 및 비활성화를 통해 비타민 K의 순환 수준을 조절하는 데 중추적인 역할을 합니다. 이 효소가 주로 발현되는 간에서는 비타민 K를1 하이드록실화된 형태로 대사하는 1차 산화효소로 기능합니다. 이렇게 함으로써 VKOC1과 시너지 효과를 발휘하여 생물학적으로 활성인 비타민K가 과도하게 축적되는 것을 방지합니다. "사이폰" 경로라고 불리는 [17]이 메커니즘은 주로 과도한 양의 비타민 K가1 존재할 때 발생합니다. 이 효소 과정은 체내에서 활성 비타민 K의1 적절한 수준을 유지하기 위한 중요한 음성 조절제로서 CYP4F2를 위치시킵니다.[75][77]

20-HETE 생합성

CYP4A22, CYP4A11, CYP4F3 및 CYP2U1과 함께 ω 산화 반응에 의해 아라키돈산을 20-하이드록시이코사테트라엔산(20-HETE)으로 대사하며, 인간에서 우세한 20-HETE 합성 효소는 CYP4F2이고 CYP4A11이 그 뒤를 이습니다.

20-HETE의 주요 역할 중 하나는 체내의 다양한 생리적 과정을 조절하는 것입니다. 설치류와 인간의 혈류, 혈관 형성, 혈압 및 신장 세뇨관 흡수를 조절합니다.[78] 혈류와 혈관 형성을 조절하여 필요할 때 새로운 혈관 형성을 돕습니다. 혈압 수치에 영향을 미치기 위해 혈관의 직경과 혈관을 정렬하는 평활근의 수축 또는 이완을 조절합니다. 신장 세뇨관의 이온 수송 및 수분 재흡수를 조절하기 위해 이온이 신장 세포에 흡수되거나 배설되는 방식을 조절하여 궁극적으로 체내 전해질 균형에 영향을 미칩니다. 동물 모델에 대한 연구에 따르면 20-HETE의 수준 또는 활동 변화는 고혈압(고혈압), 신장 질환(신장 장애), 뇌 허혈(뇌 혈류 감소), 심지어 암 진행과 같은 상태에 관여할 수 있습니다.[79][80][81]

20-HETE의 생성과 작용은 CYP4F2 유전자에서 알려진 유전적 변이에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 이러한 변화는 아라키돈산이 20-HETE로 얼마나 효율적으로 전환되는지를 변화시켜 신체 기능에 미치는 전반적인 영향에 영향을 미칠 수 있습니다.[82]

약물대사

약물 대사는 약물을 활성 또는 비활성 형태로 분해하고 변형시키는 신체의 중요한 과정입니다. CYP4F2 효소는 특정 약물의 생체 활성화를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.[43]

특히, 효소는 항기생충 약물인 파푸라미딘의 생체 활성화를 조절합니다. 파푸라미딘은 푸라미딘의 전구약물이며, 이는 파푸라미딘이 생체 활성 형태인 푸라미딘으로 효소 전환을 필요로 한다는 것을 의미합니다. 여러 연구에서 CYP4F2가 인간 간 마이크로솜과 장내 마이크로솜에서 이러한 전환 과정을 담당하는 핵심 효소 중 하나로 확인되었습니다.[83][84]

CYP4F2는 또한 핀골리모드의 대사에 관여합니다.[85]

임상적 의의

유전자 변이체

CYP4F2의 유전적 변이는 생리학적 과정과 건강 결과에 역할을 합니다.[41]

위치 433(V433M 치환)에서 발린 잔기가 메티오닌 잔기로 치환된 효소를 생성하는 하나의 특정 유전자 변이체, 즉 CYP4F2*3[86](rs2108622)[87]으로 표시되는 단일 뉴클레오티드 다형성, 전 세계 인구의 28%에 존재하는,[88] 효소의 정상 상태 간 농도 감소로 인해 효소 활성이 감소합니다.[45][40] This variant has a role in eicosanoid and Vitamin E metabolism,[73][89][40] in the bioavailability of Vitamin K,[75] in affecting doses of warfarin[41][16] or coumarin,[45] and is also associated with hypertension,[90][91] with increased risk of cerebral infarction (i.e. ischemic stroke) and myocardial infarction.[81] 동형접합형(한 염색체) 또는 이형접합형(두 염색체 모두)으로 이 유전자 변이체를 가지고 있는 사람은 와파린으로 치료했을 때 과도한 항응고 위험이 증가할 수 있지만, 모든 연구가 이 연관성을 확인하는 것은 아닙니다.[92]

효소는 또한 항기생충 약물 파푸라미딘과 같은 특정 약물의 생체 활성화를 조절합니다. 따라서 효소 기능을 변경하는 CYP4F2의 유전자 변이는 치료를 받는 환자에게 이러한 약물의 효능과 안전성에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 효소의 활성을 감소시키는 변이가 있는 개인은 파푸라미딘을 완전히 대사하지 못해 약물 농도가 낮아지고 말라리아에 대한 효과가 감소할 수 있습니다. 대조적으로, 증가된 효소 활성과 관련된 변이는 파푸라미딘과 푸라미딘의 더 빠른 대사를 초래하여 부작용의 위험을 증가시킬 수 있는 예상보다 더 높은 약물 농도를 초래할 수 있습니다.[67]

이러한 유전적 변이는 약물 용량 및 비타민 보충 전략과 관련된 개인 맞춤형 치료에 고려됩니다.[93]

약물 상호작용

대사 또는 생체 활성화에 CYP4F2에 의존하는 약물(예를 들어, 핑골리모드, 푸라미딘, 와파린)[85][94]과 스타틴 및 퍼옥시좀 증식제(저밀도 지단백을 낮추고 심혈관 질환의 위험을 줄이는 약물)와 같은 CYP4F2 유전자 발현을 억제 또는 유도하는 물질 사이에 상호 작용이 있을 수 있습니다. 25-하이드록시콜레스테롤, 비타민K, 케토코나졸(항진균제), 세사민(참기름 성분)[67] 등

예를 들어, CYP4F2 억제제인 케토코나졸의 사용은 핀골리모드의 농도를 증가시키는 것으로 관찰되었습니다.[85]

생물학적 표적

CYP4F2는 아라키돈산을 20-HETE로 전환시키는 다른 효소들과 함께 암 질환 수정 치료의 약물 표적이 될 수 있습니다. 20-HETE는 순환계와 신장에서 종양의 진행, 혈관신생, 혈압 조절에 영향을 주는 분자입니다.[14][36] 종양 미세 환경에서 염증성 사이토카인은 CYP4F2 및 기타 효소를 유도하거나 억제할 수 있으며, 이는 발암을 촉진하고 화학 요법에 영향을 미쳐 부작용, 독성 또는 치료 실패를 초래할 수 있습니다.[95][96] CYP 효소는 암과 같은 질병의 경과를 수정하는 표적이 될 수 있습니다.[97] 화학 예방 및 화학 요법을 위한 전임상 및 임상 시험에서 CYP를 표적으로 하는 것은 항종양 치료 결과를 개선하는 효과적인 방법이 되었습니다.[98] 종양 내 CYP 효소는 약물 활성화 또는 비활성화에 의해 항종양제의 운명에 역할을 할 수 있습니다.[99] 그럼에도 불구하고, 그들은 또한 비정상적인 발현과 종양 진행 및 전이에 대한 보조 역할로 인해 약물 내성에 대한 메커니즘을 제공할 수 있습니다.[35][14]

역사

1997년 Heng 등은 PCR을 이용한 단색소 인간-간질 세포 하이브리드 분석을 바탕으로 인간 CYP4F2 유전자가 19번 염색체에 매핑되어 있음을 발견했습니다.[100]

1999년 Kikuta 등은 CYP4F2 유전자를 분리하여 유전체 조직과 촉진체의 기능적 활성을 결정했습니다. 이 연구는 CYP4F2 유전자가 적어도 13개의 엑손을 포함하고 있으며 개방형 해독틀은 엑손 II에서 엑손 XIII로 암호화되어 있다는 것을 발견했습니다. 이 유전자의 구조는 CYP4F3의 구조와 매우 유사한 것으로 밝혀졌습니다. 이 연구는 또한 CYP4F2가 인간 간암 세포주 HepG2에서 구성적으로 발현되며 클로피브레이트에 의해 유도되지 않는다고 보고했습니다. 이 연구는 또한 인간 간 CYP4F2 단백질이 염증의 매개체인 LTB4의 대사 비활성화 및 분해에 역할을 한다는 것을 관찰했습니다.[14][101][14]

2007년, Stec 등은 CYP4F2 유전자의 코딩 영역에서 SNP를 확인하여, CYP4F2*3으로 표시된 V433M 치환을 초래했으며, 이는 아프리카 및 유럽계 미국인 샘플 모두에서 빈번했습니다(9~21%의 마이너 대립유전자 빈도). 시험관 내 기능적 발현 분석에서는 V433M 변이체가 20-HETE 생산 수준을 대조군 수준의 56~66%로 감소시키는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 변이체는 LTB4의 ω-하이드록실화에 영향을 미치지 않았습니다. 이 연구는 또한 CYP4F2가 인간 신장에서 20-HETE 합성을 담당하는 주요 CYP 효소를 암호화한다고 보고했습니다. 이 연구는 20-HETE가 신장 세뇨관 및 혈관 기능의 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다.[51][14][38]

2008년 Caldwell 등은 V433M 변이체를 rs2108622로 언급하며 와파린 치료에 영향을 미친다고 밝혔습니다.[100][14]

2010년 Ross 등은 와파린 용량 조정을 위한 더 나은 알고리즘을 이해하기 위해 전 세계 7개 지리적 지역에서 963명의 개체를 CYP4F2 V433M 치환을 위해 유전자형을 지정했습니다.[18][14]

In 2023, Farajzadeh-Dehkordi et al. 컴퓨터 분석을 활용하여 V433M 치환 및 인간 CYP4F2 효소 기능 장애와의 연관성을 조사하고, 컴퓨터 기반 방법과 생물정보학 도구를 사용하여 복잡한 생물학 데이터를 분석하고, 14개의 다른 생물정보학 도구를 사용했습니다. 결과는 이 유전자 변이가 단백질 생체분자의 소형화와 안정성을 감소시켜 단백질 생체분자의 역학과 안정성에 영향을 미쳐 전체적인 구조적 형태와 유연성의 변화를 초래한다는 것을 보여주었습니다.[17]

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