EGLN1

EGLN1
EGLN1
Protein EGLN1 PDB 2g19.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭EGLN1, C1orf12, ECYT3, HIF-PH2, HIFPH2, HIFPH2, HPH2, PHD2, SM20, ZMYND6, HALAH, egl-9 패밀리 저산소 유도 인자 1
외부 IDOMIM: 606425 MGI: 1932286 HomoloGene: 56936 GeneCard: EGLN1
직교체
종인간마우스
엔트레스

54583

112405

앙상블

ENSG00000135766

ENSMUSG00000031987

유니프로트

Q9GZT9

Q91YE3

RefSeq(mRNA)

NM_022051
NM_001377260
NM_001377261

NM_053207
NM_001363475

RefSeq(단백질)

NP_071334

NP_44437
NP_001350404

위치(UCSC)Chr 1: 231.36 – 231.42MbChr 8: 124.91 – 124.95Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

저산소증 유발인자 프롤릴 하이드록실라제2(HIF-PH2) 또는 프롤릴 하이드록실라제 도메인 함유 단백질2(PHD2)는 EGLN1 유전자에 의해 인코딩된 효소다. 또한 Egl 9 homological 1. [5][6][7][8]PHD2는 α-케토글루타레이트/2-oxglutarate 의존성 하이드록실라아제로서, 슈퍼 패밀리 비 헴 철분 함유 단백질이다. 인간에게 있어서 PHD2는 저산소 유도 인자-프로라인 이산화질소효소의 3가지 이소성형질 중 하나로, HIF 프롤릴-히드록실라아제라고도 알려져 있다.

저산소 반응

HIF-1α는 저산소증에 대한 세포 반응에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는 역할을 하는 유비쿼터스 구성 합성 전사 인자다. 이러한 유전자 생산물에는 당화 효소와 혈관 형성 성장 인자와 같은 단백질이 포함될 수 있다.[9] 노르목시아에서 HIF 알파 서브유닛은 PHD2에 의한 프로라인-564와 프로라인-402의 히드록실화를 통한 유비퀴틴-단백질 분해 경로로 표시된다. 프롤릴 하이드록실화는 다항성 HIF를 대상으로 하는 HIF에 pVHL 결합을 촉진하는 데 매우 중요하다.[8]

구조

PHD2의 철제 결합 현장.

PHD2는 46kDa 효소로 MYND 아연 핑거 도메인에 대한 N-단자 영역 호몰로, 2-옥소글루타레이트 디옥시제네이션에 대한 C-단자 영역 호몰로 구성되어 있다. 촉매 영역은 이중 나선형 β-헬릭스 코어로 구성되며, 주요 β-시트를 따라 포장된 3개의 α-헬리크로 안정화된다.[10] β-시트 사이의 주머니에 들어 있는 활성 부위는 철을 킬레이트(chelate)한다.II) 히스티딘과 아스파르타르 조율을 통해. 2-옥소글루타레이트도 물 분자를 대체하여 철을 결합한다.[11] 활성 부위는 소수성 잔류물로 정렬되어 있는데, 그러한 잔류물은 철 중심부에서 누출되는 반응성 종에 의한 잠재적 산화 손상에 덜 취약하기 때문일 수 있다.[10]

PHD2는 HIF-α에 있는 두 현장의 히드록실화를 강직화하는데, 이 부위는 N-단자 산소 의존 저하 영역(resid 395-413, NODD)과 C-단자 산소 의존 저하 영역(resid 556-574, CODDD)으로 불린다.[12][13] 이 두 개의 HIF 기판은 보통 체외에서 19개의 아미노산 긴 펩타이드 실험으로 표현된다.[14] X선 결정학 및 NMR 분광학에서 두 펩타이드 모두 PHD2 표면의 구획에서 PHD2의 동일한 결합 부위에 결합하는 것으로 나타났다.[11][15] CODD 또는 NODD가 없는 구조에서 동일한 잔류물이 손가락과 같은 개방된 순응을 채택한 반면 잔류물 237-254는 폐쇄 루프 순응을 채택하는 구조에서 유도 적합 메커니즘이 표시되었다.[11][15] 그러한 순응적 변화는 NMR 분광학,[15] X선 결정학[11][15] 및 분자 역학 계산에 의해 확인되었다.[16] 비록 이 대체 부지에 대한 펩타이드 결합이 효소의 촉매 활성도에 영향을 미치지 않는 것처럼 보였지만, 최근의 연구는 PHD2에서 두 번째 펩타이드 결합 부지를 발견했다.[17] 이 두 번째 펩타이드 결합 부위의 생물학적 중요성을 완전히 이해하려면 추가 연구가 필요하다.

효소는 철에 대한 친화력이 높다.II) 및 2-옥소글루타레이트(α-케토글루타레이트라고도 함)는 이러한 요인을 가진 장수 콤플렉스를 형성한다.[18] 특정 세포 유형이나 조직에 적절한 "고독성 창"에 반응하도록 HIF 히드록실라제를 코서브포트와 철 농도로 안정화시킬 것을 제안하였다.[19] 연구 결과 PHD2는 대기농도보다 약간 높은 다이옥시겐에 대한M K를 가지고 있으며, PHD2는 세포의 산소상태를 나타내는 가장 중요한 센서로 생각된다.[20]

메커니즘

이 효소는 디옥시겐에서 히드록실화된 제품에 1개의 산소원자를, 그리고 1개의 산소원자를 숙성된 코프로덕트에 통합한다.[21] HIF-1α와 그것의 상호작용은 히드록실화 부위를 둘러싸는 것을 돕고 철과 2-옥시글루타레이트 모두의 결합을 안정화하는 것을 돕는 이동 루프 영역에 의존한다.[11] 2-oxoglutarate가 제한되고 있을 때 히드록실화 HIF-1α에 의한 HIF-1α의 변위를 수반하는 피드백 규제 메커니즘도 제안되었다.[22]

PHD2는 히드록시산 프롤라인에 대한 다이옥시제 역할을 하며 2-옥소글루타이트를 굴복시키기 위해 변환한다.

생물학적 역할 및 질병 관련성

PHD2는 세포 내 HIF-1α 정상 상태 수준의 1차 조절기다. PHD2 녹다운은 노막산소하에서의 HIF-1α의 수준 증가와 HIF-1α 핵 축적 및 HIF 의존적 전사의 증가를 보여주었다. HIF-1α 정상 상태 축적은 Hela 세포 및 다양한 인간 세포 라인의 siRNA에 의해 영향을 받는 PHD 음소거 양에 따라 결정되었다.[8]

그러나 PHD2가 HIF-1α를 하향 조절하여 종양 증식에도 PHD2의 역설적인 역할에 대한 제안이 있어 왔다. 예를 들어, 한 동물 연구는 항정신병 TGF-β 신호의 활성화를 통해 PHD2 결핍 생쥐의 종양 감소를 보여주었다.[23] 다른 생체내 모델들은 간암뿐만 아니라 췌장암에서 PHD2에 대한 종양 억제 활동을 보여주었다.[24][25] 121명의 인간 환자를 대상으로 한 연구에서는 위암에서 PHD2가 강력한 예후 지표로 나타났는데, PHD2 음성 환자는 PHD2 양성 환자에 비해 생존이 짧았다.[26]

최근의 게놈 전체 연관 연구에서는 EGLN1이 티베트 인구에 의해 나타나는 낮은 헤마토크리트 표현형에 관여할 수 있으며, 따라서 EGLN1은 이 인구를 높은 고도에서 살도록 유전적으로 적응시키는 역할을 할 수 있다는 것을 시사했다.[27]

치료 대상으로서

HIF의 중요한 역할은 혈관신생, 적혈구증, 세포확산과 관련된 다양한 장애의 치료목표로서 PHD2를 포함한다. PHD2의 활동을 촉진하고 억제하는 데 관심이 있어 왔다.[9] 예를 들어, HIF-1α의 메틸셀레노시스테인(MSC) 억제는 신세포암에서 종양 성장 억제를 PHD에 의존하는 방식으로 유도했다. 이러한 현상은 PHD-안정화에 의존한다고 생각되지만, 이 과정의 기계론적 세부사항은 아직 조사되지 않았다.[28] 반면 소분자 첼로이터의 화면에서는 히드록시피로네스와 히드록시피리돈 등이 PHD2의 잠재적 억제제로 나타났으며,[29] 최근에는 트라이아졸 기반의 소분자인 디히드롭야졸이 체외와 체내 모두에서 활성하는 PHD2의 잠재 억제제인 것으로 밝혀졌다.[30] 기질 아날로그 펩타이드도 일부 다른 PHD 억제제가 중복 특이성을 보이는 FIH(인자 억제)보다 PHD2에 대한 억제 선택성을 나타내기 위해 개발되었다.[31] 일산화탄소[32], 일산화질소를[33][34] 포함한 가소트랜스미터는 활성 사이트 Fe(II) 이온에서 결합하기 위해 분자 산소와 경쟁함으로써 PHD2의 억제제이기도 하다.

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000135766 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000031987 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Dupuy D, Aubert I, Duperat VG, Petit J, Taine L, Stef M, Bloch B, Arveiler B (Nov 2000). "Mapping, characterization, and expression analysis of the SM-20 human homologue, c1orf12, and identification of a novel related gene, SCAND2". Genomics. 69 (3): 348–54. doi:10.1006/geno.2000.6343. PMID 11056053.
  6. ^ Taylor MS (2001). "Characterization and comparative analysis of the EGLN gene family". Gene. 275 (1): 125–32. doi:10.1016/S0378-1119(01)00633-3. PMID 11574160.
  7. ^ "Entrez Gene: EGLN1 egl nine homolog 1 (C. elegans)".
  8. ^ a b c Berra E, Benizri E, Ginouvès A, Volmat V, Roux D, Pouysségur J (Aug 2003). "HIF prolyl-hydroxylase 2 is the key oxygen sensor setting low steady-state levels of HIF-1α in normoxia". The EMBO Journal. 22 (16): 4082–4090. doi:10.1093/emboj/cdg392. PMC 175782. PMID 12912907.
  9. ^ a b William C, Nicholls L, Ratcliffe P, Pugh C, Maxwell P (2004). "The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor α". Advan. Enzyme Regul. 44: 75–92. doi:10.1016/j.advenzreg.2003.11.017. PMID 15581484.
  10. ^ a b McDonough M, Li V, Flashman E, Chowdhury R, Mohr C, Liénard ZJ, Oldham N, Clifton I, Lewis J, McNeill L, Kurzeja R, Hewitson K, Yang E, Jordan S, Syed R, Schofield C (Jun 2006). "Cellular oxygen sensing: Crystal structure of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase (PHD2)". Proc Natl Acad Sci USA. 103 (26): 9814–9. Bibcode:2006PNAS..103.9814M. doi:10.1073/pnas.0601283103. PMC 1502536. PMID 16782814.
  11. ^ a b c d e Chowdhury R, McDonough M, Mecinović J, Loenarz C, Flashman E, Hewitson K, Domene C, Schofield C (Jul 2009). "Structural basis for binding of hypoxia-inducible factor to the oxygen-sensing prolyl hydroxylases". Structure. 17 (7): 981–9. doi:10.1016/j.str.2009.06.002. PMID 19604478.
  12. ^ Illingworth CJ, Loenarz C, Schofield CJ, Domene C (Aug 2010). "Chemical basis for the selectivity of the von Hippel Lindau tumor suppressor pVHL for prolyl-hydroxylated HIF-1α". Biochemistry. 49 (32): 6936–6944. doi:10.1021/bi100358t. PMID 20695530.
  13. ^ Abboud MI, Chowdhury R, Leung IK, Lippl K, Loenarz C, Claridge TD, Schofield CJ (Aug 2018). "Studies on the Substrate Selectivity of the Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 2 Catalytic Domain". ChemBioChem. 19 (21): 2262–2267. doi:10.1002/cbic.201800246. hdl:11343/261073. PMID 30144273. S2CID 52078684.
  14. ^ Flashman E, Bagg EA, Chowdhury R, Mecinović J, Loenarz C, McDonough MA, Hewitson KS, Schofield CJ (Feb 2008). "Kinetic rationale for selectivity toward N- and C-terminal oxygen-dependent degradation domain substrates mediated by a loop region of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylases". J Biol Chem. 283 (7): 3808–3815. doi:10.1074/jbc.M707411200. PMID 18063574.
  15. ^ a b c d Chowdhury R, Leung IK, Tian YM, Abboud MI, Ge W, Domene C, Cantrelle FX, Landrieu I, Hardy AP, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Claridge TD, Schofield CJ (Aug 2016). "Structural basis for oxygen degradation domain selectivity of the HIF prolyl hydroxylases". Nat Commun. 7: 12673. Bibcode:2016NatCo...712673C. doi:10.1038/ncomms12673. PMC 5007464. PMID 27561929.
  16. ^ Wick CR, Lanig H, Jäger CM, Burzlaff N, Clark T (Nov 2012). "Structural insight into the prolyl hydroxylase PHD2: a molecular dynamics and DFT study". Eur J Inorg Chem. 2012 (31): 4973–4985. doi:10.1002/ejic.201200391.
  17. ^ McAllister TE, Yeh TL, Abboud MI, Leung IK, Hookway ES, King ON, Bhushan B, Williams ST, Hopkinson RJ, Muenzel M, Loik ND, Chowdhury R, Oppermann U, Claridge TD, Goto Y, Suga H, Schofield CJ, Kawamura A (2018). "Non-competitive cyclic peptides for targeting enzyme-substrate complexes". Chem Sci. 9 (20): 4569–4578. doi:10.1039/C8SC00286J. PMC 5969509. PMID 29899950.
  18. ^ McNeill L, Flashman E, Buck M, Hewitson K, Clifton I, Jeschke G, Claridge T, Ehrismann D, Oldham N, Schofield C (Oct 2005). "Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase 2 has a high affinity for ferrous iron and 2-oxoglutarate". Mol. Biosyst. 1 (4): 321–4. doi:10.1039/b511249b. PMID 16880998.
  19. ^ Ehrismann D, Flashman E, Genn DN, Mathioudakis N, Hewitson KS, Ratcliffe PJ, Schofield CJ (Jan 2007). "Studies on the activity of the hypoxia-inducible-factor hydroxylases using an oxygen consumption assay". Biochem. J. 401 (1): 227–34. doi:10.1042/BJ20061151. PMC 1698668. PMID 16952279.
  20. ^ Hirsilä M, Koivunen P, Günzler V, Kivirikko KI, Myllyharju J (Aug 2003). "Characterization of the human prolyl 4-hydroxylases that modify the hypoxia-inducible factor". J. Biol. Chem. 278 (33): 30772–80. doi:10.1074/jbc.M304982200. PMID 12788921.
  21. ^ McNeill LA, Hewitson KS, Gleadle JM, Horsfall LE, Oldham NJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Schofield CJ (Jun 2002). "The use of dioxygen by HIF prolyl hydroxylase (PHD1)". Bioorg. Med. Chem. 12 (12): 1547–50. doi:10.1016/S0960-894X(02)00219-6. PMID 12039559.
  22. ^ Abboud MI, McAllister TE, Leung IKH, Chowdhury R, Jorgensen C, Domene C, Mecinović J, Lippl K, Hancock RL, Hopkinson RJ, Kawamura A, Claridge TDW, Schofield CJ (Mar 2018). "2-Oxoglutarate regulates binding of hydroxylated hypoxia-inducible factor to prolyl hydroxylase domain 2". Chem. Commun. 54 (25): 3130–3133. doi:10.1039/C8CC00387D. PMC 5885369. PMID 29522057.{{cite journal}}: CS1 maint: 작성자 매개변수 사용(링크)
  23. ^ Ameln AK, Muschter A, Mamlouk S, Kalucka J, Prade I, Franke K, Rezaei M, Poitz DM, Breier G, Wielockx B (May 2011). "Inhibition of HIF prolyl hydroxylase-2 blocks tumor growth in mice through the antiproliferative activity of TGFβ". Cancer Res. 71 (9): 3306–16. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3838. PMID 21436457.
  24. ^ Su Y, Loos M, Giese N, Metzen E, Büchler MW, Friess H, Kornberg A, Büchler P (Feb 2012). "Prolyl hydroxylase-2 (PHD2) exerts tumor-suppressive activity in pancreatic cancer". Cancer. 118 (4): 960–72. doi:10.1002/cncr.26344. PMID 21792862. S2CID 24482234.
  25. ^ Heindryckx F, Kuchnio A, Casteleyn C, Coulon S, Olievier K, Colle I, Geerts A, Libbrecht L, Carmeliet P, Van Vlierberghe H (Jul 2012). "Effect of prolyl hydroxylase domain-2 haplodeficiency on the hepatocarcinogenesis in mice". J. Hepatol. 57 (1): 61–8. doi:10.1016/j.jhep.2012.02.021. PMID 22420978.
  26. ^ Kamphues C, Wittschieber D, Klauschen F, Kasajima A, Dietel M, Schmidt SC, Glanemann M, Bahra M, Neuhaus P, Weichert W, Stenzinger A (Jan 2012). "Prolyl hydroxylase domain 2 protein is a strong prognostic marker in human gastric cancer". Pathobiology. 79 (1): 11–17. doi:10.1159/000330170. PMID 22236543.
  27. ^ Simonson TS, Yang Y, Huff CD, Yun H, Qin G, Witherspoon DJ, Bai Z, Lorenzo FR, Xing J, Jorde LB, Prchal JT, Ge R (Jul 2010). "Genetic evidence for high-altitude adaptation in Tibet". Science. 329 (5987): 72–5. Bibcode:2010Sci...329...72S. doi:10.1126/science.1189406. PMID 20466884. S2CID 45471238.
  28. ^ Chintala S, Najrana T, Toth K, Cao S, Durrani F, Pili R, Rustum Y (2012). "Prolyl hydroxylase 2 dependent and Von-Hippel-Lindau independent degradation of hypoxia-inducible factor 1 and 2 alpha by selenium in clear cell renal cell carcinoma leads to tumor growth inhibition". BMC Cancer. 12: 293. doi:10.1186/1471-2407-12-293. PMC 3466155. PMID 22804960.
  29. ^ Flagg SC, Martin CB, Taabazuing CY, Holmes BE, Knapp MJ (Aug 2012). "Screening chelating inhibitors of HIF-prolyl hydroxylase domain 2 (PHD2) and factor inhibiting HIF (FIH)". J. Inorg. Biochem. 113: 25–30. doi:10.1016/j.jinorgbio.2012.03.002. PMC 3525482. PMID 22687491.
  30. ^ Chan MC, Atasoylu O, Hodson E, Tumber A, Leung IK, Chowdhury R, Gómez-Pérez V, Demetriades M, Rydzik AM, Holt-Martyn J, Tian YM, Bishop T, Claridge TD, Kawamura A, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Schofield CJ (Jul 2015). "Potent and Selective Triazole-Based Inhibitors of the Hypoxia-Inducible Factor Prolyl-Hydroxylases with Activity in the Murine Brain". PLOS ONE. 6 (10): e0132004. Bibcode:2015PLoSO..1032004C. doi:10.1371/journal.pone.0132004. PMC 4492579. PMID 26147748.
  31. ^ Kwon HS, Choi YK, Kim JW, Park YK, Yang EG, Ahn DR (Jul 2011). "Inhibition of a prolyl hydroxylase domain (PHD) by substrate analog peptides". Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (14): 4325–8. doi:10.1016/j.bmcl.2011.05.050. PMID 21665470.
  32. ^ Mbenza NM, Nasarudin N, Vadakkedath PG, Patel K, Ismail AZ, Hanif M, Wright LJ, Sarojini V, Hartinger CG, Leung IK (June 2021). "Carbon monoxide is an inhibitor of HIF prolyl hydroxylase domain 2". ChemBioChem. 22 (15): 2521–2525. doi:10.1002/cbic.202100181. PMID 34137488. S2CID 235460239.
  33. ^ Metzen E, Zhou J, Jelkmann W, Fandrey J, Brüne B (August 2003). "Nitric Oxide Impairs Normoxic Degradation of HIF-1α by Inhibition of Prolyl Hydroxylases". Molecular Biology of the Cell. 14 (8): 3470–3481. doi:10.1091/mbc.E02-12-0791. PMC 181582. PMID 12925778.
  34. ^ Berchner-Pfannschmidt U, Yamac H, Trinidad B, Fandrey J (January 2007). "Nitric oxide modulates oxygen sensing by hypoxia-inducible factor 1-dependent induction of prolyl hydroxylase 2". Journal of Biological Chemistry. 282 (3): 1788–1796. doi:10.1074/jbc.M607065200. PMID 17060326.

추가 읽기

외부 링크

  • PDB에서 UniProt: Q9GZT9(Egl 9 homolog 1)에 사용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요.