클로미펜

Clomifene
클로니딘과 혼동하지 말 것.
클로미펜
Clomifene.svg
Clomifene ball-and-stick.png
임상 데이터
상호클로미드, 세로펜, 기타[1]
기타 이름클로미펜, 클로라미펜, 클로라미펜, MRL-41, MRL/41, NSC-35770
AHFS/Drugs.com모노그래프
임신
카테고리
  • AU: B3
루트
행정부.		입으로
약물 클래스선택적 에스트로겐 수용체 조절제;프로고나도트로핀
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티높음(90% 이상)
대사간(장간 순환 포함)
반감기 제거5~6일[2]
배설물주로 대변, 일부 소변
식별자
  • (E,Z)-2-(4-(2-클로로-1,2-디페닐테닐)페녹시)-N,N-디에틸레탄아민
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.011.826 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C26H28클론NO
몰 질량405.966g/140−1
3D 모델(JSmol)
  • ClC(c1cc1)=C(c2cc(OCCN(CC))CC)cc2)c3cc3
  • InChI=1S/C26H28ClNO/c1-3-28(4-2)19-20-29-24-17-15-22(16-18-24)25(21-11-7-5-8-12-21)26(27)23-139-6-10-14-14-183,194-183H
  • 키: GKIRPKYJQWNGO-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

클로미펜으로도 알려진 클로미펜은 다낭포성 [3]난소증후군을 포함한 배란을 하지 않는 여성의 불임 치료에 사용되는 약물이다.쌍둥이의 [3]가능성을 높이기 위해 결과를 사용하세요.하루에 한 번 구강으로 복용하며, 치료 기간은 보통 5일입니다.[3]

일반적인 부작용으로는 골반 통증과 [3]후끈후끈 열이 있다.다른 부작용으로는 시력 변화, 구토, 수면 장애, 난소암, [3][4]발작 등이 있다.간질환, 원인불명의 비정상적인 질출혈, [4][5]임산부에게는 권장되지 않습니다.클로미펜은 선택적 에스트로겐 수용체 변조기(SERM) 계열의 약물이며 비스테로이드 [5][6]약물이다.시상하부에 의해 GnRH가 방출되고 이어서 뇌하수체 [4]전엽에서 고나도트로핀이 방출됨으로써 작용한다.

클로미펜은 [3]1967년 미국에서 의료용으로 승인되었다.그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록, "배란 유발자"(보완 목록)[7]에 있다.그것의 도입은 보조 생식 [8]기술의 시대를 열었다.

클로미펜(특히 정제된 엔클로미펜 이성질체)은 또한 저온성 [9]남성에서 테스토스테론 수치를 증가시키거나 회복시키는 강력한 능력을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.

의료 용도

배란 유도

상세 정보:배란 유도

클로미펜은 배란 또는 [10]과뇨로 인해 불임인 사람들에게 배란유도를 위한 여러 대안들 중 하나이다.이유 [11]없이 불임인 사람들에게 클로미펜을 사용한다는 증거는 부족하다.이러한 경우,[10] 클로미펜 치료 시 사이클당 임상 임신률이 5.6%인 반면 치료 시 사이클당 1.3%–4.2%인 것으로 연구에서 관찰되었다.

약물의 적절한 타이밍은 중요하다; 약 주기의 5일째부터 복용해야 하며, 빈번한 [5][10][12]교류가 있어야 한다.

유도 [10]사이클을 모니터링하려면 다음 절차를 사용할 수 있습니다.

  • 질 초음파를 이용한 모낭 모니터링, 마지막 알약 후 4~6일 후 시작합니다.연속적인 경질 초음파는 발달하는 모낭의 크기와 수를 밝힐 수 있다.그것은 또한 배란 전 모낭의 갑작스런 붕괴와 직경 주머니의 액체 부피의 증가와 같은 배란 추정 증거를 제공할 수 있다.배란 후, 그것은 명확하게 정의된 모낭 가장자리의 상실과 내부 에코의 출현과 같은 황체화의 징후를 나타낼 수 있다.
  • 혈청 에스트라디올 수치, 마지막 알약 후 4~6일 후 시작
  • HPF당 최소 5개의 진행성 정자가 있는지 확인하기 위해 배란 전 1-3일 후 시험
  • 마지막 클로미펜 알약 후 3~4일 후 소변에 의한 LH 서지 테스트의 적정성
  • 배란 후 7~9일 후 최소 10ng/ml의 황체 중간 프로게스테론이 적절한 것으로 간주됩니다.

투약 반복:이 5일간의 치료 코스는 30일에 한 번씩 반복할 수 있습니다.배란이 [10]이루어질 때까지 용량은 이후 주기에서 50mg씩 증가할 수 있다.제조업체는 클로미펜을 6사이클 [5][13]이상 사용하지 않는 것이 좋습니다.

각 새로운 [10]치료 주기 전에 유의한 잔류 난소 종대를 배제하기 위해 초음파 검사를 수행하는 것이 더 이상 권장되지 않습니다.

기타 용도

클로미펜은 또한 이러한 다른 모달리티의 [14]성공률을 높이기 위해 다른 보조 생식 기술과 함께 사용되어 왔다.

클로미펜은 테스토스테론 대체 [15]요법의 대안으로 남성 저고나디즘 치료에 사용되기도 한다.그 약은 이 적응증에 [16]대해 일주일에 세 번에서 하루에 한 번 20에서 50mg의 용량으로 사용되어 왔다.그러한 [15][16]용량에서 저온성 남성에서 테스토스테론 수치가 2배에서 2.5배 증가하는 것으로 밝혀졌다.테스토스테론 대체 대조군 실험에서 설문지 사용이 의문시되고 있음에도 불구하고 클로미펜의 낮은 비용, 치료적 이점, 그리고 저고나디즘 개선에 대한 더 큰 가치가 [17]지적되어 왔다.

클로미펜은 엔클로미펜과 주클로미펜의 두 가지 입체 이성질체로 같은 비율로 구성되어 있습니다.주클로미펜은 친에스트로겐적 특성을 가지고 있는 반면 엔클로미펜은 친안드로겐적 성질을 가지고 있다. 즉, HPG 축의 자극을 통해 테스토스테론 생성을 촉진한다.이러한 이유로 정제된 엔클로소미펜 이성질체는 두 [9]이성질체의 표준 혼합물에 비해 테스토스테론 상승에 2배 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.추가적으로, 엔클로미펜의 반감기는 10시간이지만, 주클로미펜의 반감기는 30일이다. 따라서 테스토스테론을 증가시키는 것이 목표라면, 규칙적인 클로미펜을 복용하는 것이 항안드로겐 효과보다 훨씬 더 오래 지속되는 에스트로겐 효과를 낼 수 있다.

클로미펜은 산모증 [18]치료에 사용되어 왔다.이는 일부 여성유전증 환자의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌지만, 이 [19]적응증에 대해서는 타목시펜이나 라록시펜만큼 효과적이지 않다.이는 여성유전증(아마 주큘로미펜 이성질체가 에스트로겐성이기 때문에)에 대해 다양한 결과를 나타냈기 때문에 이 [20]질환의 치료에는 권장되지 않는다.순수 엔클로미펜 이성질체는 (위에서 언급한 바와 같이) 주클로미펜 이성질체가 부족하기 때문에 클로미펜보다 더 효과적일 수 있다.

주클로미펜은 긴 반감기로 인해 중단 후 최소[21] 261일 동안 소변에서 검출될 수 있다(30일 반감기로 중단 후 261일 후에도 여전히 주클로미펜의 피크 수치의 0.24%가 배설되는 반면, 반감기는 10시간으로 4일 이내에 동일한 0.24% 수준에 도달한다).

클로미펜은 테스토스테론을 증가시키는 잠재력 때문에 세계반도핑기구(WADA)에 의해 경기 내외를 불문하고 경쟁적인 스포츠맨들에 의해 사용이 금지된 것으로 등록되었으며, 일차성 저고나디즘의 유기적인 병인은 빠져 있다.

금지 사항

금지 사항으로는 약물에 대한 알레르기, 임신, 이전 간 문제, 원인이 불분명한 질 출혈, 다낭성 난소 증후군 이외의 난소 낭종, 관리되지 않는 부신 또는 갑상선 문제, 뇌하수체 [5]종양 등이 있다.

부작용

클로미펜의 사용과 관련된 가장 일반적인 부작용은 가역성 난소 [5]확대이다.

덜 일반적인 영향(1-10%)에는 시각 증상(블루시, 이중시력, 부유물, 빛에 대한 눈 민감성, 점막, 혈관 운동성 홍조(또는 핫 플래시), 빛 민감성 및 동공 수축, 비정상적인 자궁 출혈 및/또는 복부 불편)[5]이 포함된다.

드물게 나타나는 부작용(사람의 1% 미만)에는 트리글리세리드 고혈중, 간염, 가역성 대머리 [5]및/또는 난소과자극증후군이 포함된다.

클로미펜은 다배란으로 이어질 수 있으며, 따라서 쌍둥이와 세 쌍둥이의 확률이 증가한다.

선천성 기형이나 유산율은 클로미펜을 [5]출산용으로 사용해도 변하지 않는 것으로 보인다.클로미펜은 간 이상과 간독성의 [22]몇 가지 사례와 관련이 있다.

발암 위험

어떤 연구들은 클로미펜을 1년 이상 사용하면 [11]난소암의 위험을 높일 수 있다고 제안했다.이것은 임신을 [13]한 적이 없거나 하지 않은 사람들에게만 해당될 수 있다.그 이후의 연구들은 그 [10][23]발견들을 뒷받침하지 못했다.

클로미펜은 악성 흑색종과 갑상선암의 [2]위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났다.갑상선암 위험은 생존 [24]가능성으로 이어지는 임신의 수와 관련이 없었다.

약리학

약역학

선택적 에스트로겐 수용체 조절제 활성

클로미펜은 선택적 에스트로겐 수용체 변조기([14]SERM) 역할을 하는 비스테로이드성 트리페닐에틸렌 유도체로 주클로미펜(~38%)과 엔클로미펜(~62%)의 라세미믹 혼합물로 구성되며 각각 독특한 약리학적 특성을 [25]가지고 있다.에스트로겐 수용체(ER)의 혼합 작용제 및 길항제입니다.클로미펜은 낮은 기준 에스트로겐 수준에서 ERα를 활성화하고 높은 기준 에스트로겐 수준에서 [16]수용체를 부분적으로 차단합니다.반대로 ERβ의 [16]길항제이다.클로미펜은 [26]자궁에 항에스트로겐 효과가 있다.지질, 심혈관계, [26][27]가슴과 같은 많은 표적 조직에서 클로미펜의 영향에 대한 임상 연구는 거의 없다.클로미펜이 뼈에 미치는 긍정적인 영향이 [16][26][27]관찰되었습니다.클로미펜은 여성의 [28]인슐린 유사 성장인자 1(IGF-1) 수치를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

클로미펜은 48시간 [29]이상의 핵 보유를 가진 오래 작용하는 ER 배위자이다.클로미펜은 관련된 트리페닐에틸렌 SERMs 타목시펜 [30][31]및 토레미펜과 유사한 대사 경로를 통해 활성화되는 프로드러그이다.clomifene의 ER와의 친화력. 0.1과 12%tamoxifen(0.06–16%)의 범위와 비슷하다 다른 연구,에서 에스트라디올 범위한다.[32][33][34]4-Hydroxyclomifene, clomifene의 주요 활성 대사 물질, 그리고afimoxifene(4-hydroxytamoxifen), 타목시펜의 주요 활성 대사 물질, 89–251%, estradi의 친화력의 41–246%을 보여 준다.인간 MCF-7 유방암 세포에서 ER에 대해 [35][36]각각 ol.4-히드록시클로미펜 이성질체의 ER 친화도는 에스트라디올 [35]대비 (E)-4-히드록시클로미펜 285%, (Z)-4-히드록시클로미펜 16%였으며 4-히드록시-N-데스메틸클로미펜은 [31]ER 친화력이 4-히드록시클로미펜과 유사하다.한 연구에서 ERα에 대한 클로미펜 및 그 대사물의 친화력은 클로미펜이 ~100nM, 4-히드록시클로미펜이 ~2.4nM, N-데스메틸클로미펜이 ~125nM, 4-히드록시-N-데스메틸클로미펜이 ~[31]1.4nM이었다.

클로미펜은 에스트로겐 효과가 있지만, 항에스트로겐 특성은 [3]배란을 자극하는 주요 공급원으로 여겨진다.클로미펜은 시상하부에서 주로 작용하여 시상하부 ER을 감소시키고 순환하는 내인성 에스트라디올의 부정적인 피드백 효과를 차단하며, 이는 시상하부 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH)의 펄스 빈도를 증가시키고 엽록자극호르몬(FSH)의 순환 농도를 증가시킨다.나이징 호르몬(LH).

정상적인 생리학적 여성 호르몬 순환에서 배란 후 7일에 황체로부터 생성된 높은 수준의 에스트로겐과 프로게스테론은 시상하부와 뇌하수체 전부에서 GnRH, FSH 및 LH를 억제한다.배란 후 기간에 수정이 이루어지지 않으면 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG)의 부족으로 황체가 분해된다.이것은 보통 임신 중 프로게스테론과 에스트로겐 수치를 유지하기 위한 노력으로 태아에 의해 생산된다.

치료적으로는 생리 주기 초기에 클로미펜을 투여한다.일반적으로 3일째부터 5일간 계속됩니다.그 무렵에는 FSH 수치가 꾸준히 상승하고 있어 모낭의 발달을 일으킨다.모낭은 차례로 에스트로겐을 생성하는데, 에스트로겐은 혈청에서 순환한다.클로미펜이 있을 때, 몸은 이전 주기의 22일째와 비슷한 낮은 수준의 에스트로겐을 인지합니다.에스트로겐은 시상하부에 더 이상 효과적으로 부정적인 피드백을 줄 수 없기 때문에, GnRH 분비가 더 빨리 맥동하게 되고, 이것은 뇌하수체 성선 호르몬의 방출을 증가시킨다.(GnRH의 진폭 펄스가 더 빠르고 낮을수록 LH 및 FSH 분비가 증가하며, GnRH의 진폭 펄스가 더 불규칙할수록 LH 대 FSH 비율이 감소합니다.)FSH 수치 증가는 더 많은 난포의 성장을 야기하고, 그 후에 난포의 파열로 배란을 야기한다.배란은 클로미펜이 투여된 후 6일에서 7일 후에 가장 자주 발생한다.

정상 남성의 경우, 8개월 동안 50mg/일 클로미펜을 투여하면 젊은 남성의 경우 테스토스테론 수치가 약 870ng/dL, 노인의 [16]경우 약 490ng/dL 증가하는 것으로 밝혀졌다.에스트라디올 수치는 젊은 남성에서 62 pg/mL, 노인 [16]남성에서 40 pg/mL 증가했다.이러한 연구 결과는 클로미펜의 프로고나도트로픽 효과가 나이 든 [16]남성보다 젊은 남성에서 더 강하다는 것을 암시한다.저고나디즘이 있는 남성에서 클로미펜은 테스토스테론 수치를 293~362ng/dL,[16] 에스트라디올 수치는 5.5~13pg/mL 증가시키는 것으로 밝혀졌다.낮은 테스토스테론 수치(<400ng/dL)를 가진 남성을 대상으로 한 대규모 임상 연구에서, 25mg/일 클로미펜은 3개월 치료 [37]후 테스토스테론 수치를 309ng/dL에서 642ng/dL로 증가시켰다.총 콜레스테롤 수치는 [16][37]유의하게 감소했지만 HDL 콜레스테롤, 트리글리세리드, 공복 포도당 또는 프로락틴 수치에서는 유의미한 변화가 관찰되지 않았다.

조직특이적 에스트로겐 및 항에스트로겐 활성
약 유방. 뼈. 간 자궁 질 뇌
지질 응고 SHBG IGF-1 핫 플래시 고나도트로핀류
에스트라디올 + + + + + + + + + +
"이상 SERM" – + + ± ± ± – + + ±
바제독시펜 – + + + + ? – ± – ?
클로미펜 – + + ? + + – ? – ±
라소폭시펜 – + + + ? ? ± ± – ?
오스페미펜 – + + + + + ± ± – ±
랄록시펜 – + + + + + ± – – ±
타목시펜 – + + + + + + – – ±
토레미펜 – + + + + + + – – ±
효과: + = 에스트로겐/작용제.± = 혼합 또는 중성.– = 항에스트로겐/길항제.참고: SERM은 일반적으로 폐경 전 여성(항에스트로겐)뿐만 아니라 저나달 및 유고나달 남성(유고나달)에서 고나도트로핀 수치를 증가시키지만 폐경 후 여성(에스트로겐)에서는 고나도트로핀 수치를 감소시킨다.출처:"템플릿"을 참조해 주세요.

기타 액티비티

클로미펜은 24-데히드로콜레스테롤 환원효소에 [38][39]의해 데스모스테롤이 콜레스테롤로 변환되는 억제제이다.장기 노출을 수반하는 백내장 및 어류증과 같은 관련 증상과 데스모스테롤증의 유발 가능성에 대한 우려는 유방암 [38][39]치료에 클로미펜의 사용을 금지했다.클로미펜의 지속적인 사용은 데스모스테롤 수치를 10% 증가시키는 것으로 밝혀졌으며 클로미펜의 지속적인 고용량(1일 200mg)은 시각 [40][41]장애를 일으키는 것으로 보고되었다.

약동학

클로미펜은 대사물로 [42][43]N-데스메틸클로미펜, 클로미페녹시드(클로미펜 N-옥사이드), 4-히드록시클로미펜 및 4-히드록시-N-데스메틸클로미펜을 생성한다.클로미펜은 4-히드록시클로미펜과 4-히드록시-N-데스메틸클로미펜의 대사물 [30][31]중 가장 활성도가 높은 프로드러그이다.한 연구에서 클로미펜 50mg 1회 투여 후 피크 수치는 클로미펜 20.37nmol/L, 4-히드록시클로미펜 0.95nmol/L, 4-히드록시-N-데스메틸클로미펜 [42]1.15nmol/L이었다.

클로미펜은 치료 후 5~10일의 작용 개시와 약 5일의 반감기를 제거한다.한 연구에서 클로미펜 50mg 투여 후 클로미펜의 반감기는 128시간(5.3일), 4-히드록시클로미펜은 13시간,[42] 4-히드록시-N-데스메틸클로미펜은 15시간이었다.CYP2D6*10 대립 유전자를 가진 개인은 4-히드록시클로미펜과 4-히드록시-N-데스메틸클로미펜에서 [42]더 긴 반감기를 보였다.

대부분의 클로미펜 대사는 간에서 일어나며, 간에서 장간 순환을 거친다.클로미펜과 그 대사물은 주로 대변을 통해 배설되며(42%) 중단 [25]후 최대 6주까지 배설될 수 있다.

화학

클로미펜은 트리페닐에틸렌 유도체이다.엔클로미펜(E)-클로미펜)과 주클로미펜(Z)-클로미펜이라는 두 가지 기하학적 이성질체의 혼합물입니다.이 두 이성체는 클로미펜의 [8]에스트로겐과 항에스트로겐 성질을 혼합하는 데 기여하는 것으로 밝혀졌다.

엔클로미펜
주클로미펜

역사

William S의 팀입니다. Frank Palopoli가 이끄는 Merrell Chemical Company는 1956년에 클로미펜을 합성했다.그 생물학적 활동이 확인된 후,[8][44] 1959년 11월에 특허가 출원되어 발행되었다.Merrell의 과학자들은 이전에 클로로트리아니센과 에타목시트리페톨을 [8]합성했다.클로미펜은 1964년부터 1974년까지 진행된 유방암 치료에서 연구되었으며 효과가 있는 것으로 밝혀졌으나 장기간 [38][45][46]사용으로 인한 탈모에롤증에 대한 우려로 포기되었다.그러나 단기 사용(예: 며칠에서 몇 달)은 동일한 우려를 제기하지 않았고 클로미펜은 다른 [39][40]징후를 위해 계속 연구되었다.

진행성 유방암에 대한 초기 임상경험과 항에스트로겐 비교
항에스트로겐 용량 연도 응답률 독성
에타목시트리페톨 500 ~ 4,500 mg / day 1960 25% 급성 정신병 증상
클로미펜 100~300 mg/일 1964–1974 34% 백내장의 공포
나폭시딘 180 ~ 240 mg / day 1976 31% 백내장, 어증, 광공포증
타목시펜 20 ~ 40 mg/일 1971–1973 31% 일과성 혈소판a 감소증
각주: = "이 약물의 특별한 장점은 골치 아픈 부작용의 발생률이 낮다는 것이다(25). "부작용은 보통 경미했다(26). 출처:

임상 연구는 탐색적 신약 응용 프로그램에 따라 수행되었다. 클로미펜은 탈리도마이드 [8]비극에 대응하여 통과된 1962년 케파우버 해리스 연방 식품, 의약품 및 화장품법에 따라 IND가 제출된 세 번째 약물이었다.1967년 클로미드라는 [8][48]브랜드명으로 시판 허가를 받았다.그것은 처음에는 과식성 질환의 치료에 사용되었지만, 치료를 받고 있는 여성의 [49]임신률이 예상보다 높았을 때 무배란증 치료로 확대되었다.

이 약은 여성 불임 치료의 혁명, 보조 생식 기술의 현대 시대의 시작, 그리고 일라이 Y의 말로 표현되는 것의 시작이라고 널리 여겨지고 있다. 아다시는 "미국의 다산아 유행의 시작"[8][50]이었다.

이 회사는 1980년 [51][52]다우케미칼에 인수되었고 1989년 다우케미칼은 마리온 연구소의 67%의 지분을 인수하여 마리온 머렐 [51]다우라는 이름으로 개명하였다.1995년 Hoechst AG는 Marion Merrell [53]Dow의 제약 사업을 인수했다.Hoechst는 1999년에 [54]: 9–11 아벤티스의 일부가 되었고, 그 후 사노피의 [55]일부가 되었다.그것은 배란유도를 위해 가장 널리 처방된 약물이 되어 무배란 또는 과점화를 [56]역전시켰다.

사회와 문화

브랜드명

클로미펜은 Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Cloramiphene, Clofert, Clomene, Clomen, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomene을 포함한 많은 브랜드명으로 판매되고 있습니다.오스틸베기트, 클로버틸, 클로불, 디프텐, 듀파인, 듀눔, 펜시프로스, 페르테크, 페르티클로, 비료, 비료, 비료, 비료, 비료, 페트로프, 페트로프, 페트로미스트, 폴로미스트, 집단 학살오부클론, 오불렛, 페르고티메, 핀페틸, 프로퍼틸, 증식, 프로뷸라, 레오멘, 세로펜, 세르파파르, 술레, 토코페노, 지마퀸.[1]

규정

클로미펜은 세계반도핑기구의 스포츠 [57]불법 도핑제 목록에 포함되어 있다.그것은 "항에스트로겐 물질"이기 때문에 기재되어 있다.

조사.

클로미펜은 폐경 전 여성들에게 배란유도에 거의 전적으로 사용되어 왔고 폐경 후 여성들에게 [58]매우 제한적으로 연구되었다.

클로미펜은 유방암의 치료와 예방을 위해 연구되었지만, 독성 문제가 타목시펜의 [59]발견과 같이 이 징후를 포기하게 되었다.구조적으로 관련된 약물인 트리파라놀과 마찬가지로 클로미펜은 24-데히드로콜레스테롤 환원효소를 억제하고 순환 데스모스테롤 수치를 증가시키는 것으로 알려져 있어 돌이킬 수 없는 [60][61]백내장과 같은 부작용의 위험 때문에 유방암에 장기간 사용하기에 좋지 않다.

레퍼런스

  1. ^ a b "International brands of clomifene -". Drugs.com. Archived from the original on 20 September 2016. Retrieved 11 September 2016.
  2. ^ a b Yilmaz S, Yilmaz Sezer N, Gönenç İM, İlhan SE, Yilmaz E (April 2018). "Safety of clomiphene citrate: a literature review". Cytotechnology. 70 (2): 489–495. doi:10.1007/s10616-017-0169-1. PMC 5851961. PMID 29159661.
  3. ^ a b c d e f g "Clomiphene Citrate". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 14 September 2017. Retrieved 8 December 2016.
  4. ^ a b c World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. pp. 385–386. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
  5. ^ a b c d e f g h i "Clomiphene citrate tablets label" (PDF). FDA. Archived (PDF) from the original on September 27, 2016. Retrieved September 11, 2016.
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외부 링크

  • "Clomifene". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.