성층세포유발인자1

Stromal cell-derived factor 1
CXCL12
Protein CXCL12 PDB 1a15.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CXCL12, IRH, PBSF, SCYB12, SDF1, TLSF, TPAR1, C-X-C 모티브 케모카인 리간드 12
외부 IDOMIM: 600835 MGI: 103556 호몰로진: 128606 GeneCard: CXCL12
직교체
종인간마우스
엔트레스

6387

20315

앙상블

ENSG00000107562

ENSMUSG000061353

유니프로트

P48061

P40224

RefSeq(mRNA)

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NM_001277990

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NM_021704

RefSeq(단백질)

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NP_001012495
NP_038683
NP_068350

위치(UCSC)Chr 10: 44.37 – 44.39MbChr 6: 117.15 – 117.16Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

C-X-C 모티브 케모킨 12(CXCL12)라고도 알려진 스트롬 세포 유래 인자 1(SDF1)은 인간에서 10번 염색체의 CXCL12 유전자에 의해 인코딩되는 케모킨 단백질이다.[5]그것은 보편적으로 많은 조직과 세포 유형으로 표현된다.[6]스트롬 셀 유래 인자 1-알파 및 1-베타는 케모카인 계열에 속하는 작은 사이토카인으로, 구성원은 백혈구를 활성화하며 종종 리포폴랴당류, TNF, IL1과 같은 염증 자극에 의해 유도된다.케모킨은 이황화합물 2개를 형성하는 보존된 4개의 시스테인이 존재하는 것이 특징이다.그들은 2개의 하위 가족으로 분류될 수 있다.CC 하위 제품군에서는 시스틴 잔여물이 서로 인접해 있다.CXC 하위 제품군에서는 중간 아미노산에 의해 분리된다.SDF1 단백질은 후자 그룹에 속한다.[5]CXCL12 신호는 여러 암에서 관찰되었다.[7][8]CXCL12 유전자는 또한 관상동맥 질환의 위험 증가와 관련된 27개의 SNP 중 하나를 포함한다.[9]

구조

유전자

CXCL12 유전자는 10q11.1 대역의 10번 염색체에 존재하며 9개의 exon을 포함한다.[5]이 유전자는 대체 스플라이싱을 통해 7개의 이소 형태를 만들어낸다.[10]

단백질

이 단백질은 인터크린 알파(케모카인 CXC)과에 속한다.[10]SDF-1은 동일한 유전자의 교번 스플라이싱에 의해 SDF-1α/CXCL12a와 SDF-1β/CXCL12b의 두 가지 형태로 생성된다.[11]케모킨은 이황화합물 2개를 형성하는 보존된 4개의 시스테인이 존재하는 것이 특징이다.CXCL12 단백질은 CXC 케모킨 그룹에 속하며, 초기 쌍의 시스테인은 한 개의 아미노산에 의해 분리된다.또한 Lys-1과 Pro-2만이 직접 수용체 활성화에 참여하였지만 CXCL12 N단자의 첫 8개 잔류물은 수용체 결합 부위의 역할을 한다.한편, 루프 영역의 RFFESH 모티브(리소스 12-17)는 CXCL12 수용체 결합을 위한 도킹 사이트로서 기능한다.[12]

함수

CXCL12는 뇌, 흉선, 심장, 폐, 간, 신장, 비장, 골수를 포함한 생쥐의 많은 조직에서 표현된다.[13]CXCL12는 림프구에 대해 화학적으로 강하게 작용한다.[14][15][16][17]발생시 태아간에서 골수로 조혈세포의 이동과 대혈관의 형성을 지시한다.또한 CXCL12 신호 전달은 B세포의 CD20의 발현을 조절하는 것으로 나타났다.CXCL12는 또한 중피줄기세포에 화학적으로 작용하며 염증성 뼈파괴영역에서 발현되어 골세포생식에 대한 억제효과를 매개한다.[18]

성인기에 CXCL12는 CXCR4 종속 메커니즘을 통해 골수에서 내피 세포(EPC)를 모집함으로써 혈관신생에 중요한 역할을 한다.[19]

이전에 LESTR 또는 푸신이라고 불리던 CXCR4는 CXCL12의 수용체다.[14]이 CXCL12-CXCR4 상호작용은 배타적인 것으로 간주되곤 했으나(다른 항암화학물질과 그 수용체와는 달리), 최근에는 CXCL12도 CXCR7 수용체(현재의 ACKR3)를 결합시킬 수 있다고 제안되었다.[20][21][22]HIV-1 진입의 주요 핵심 수용체인 CXCR4를 차단함으로써 CXCL12는 CXCR4-트로픽 HIV-1 변종의 내인성 억제제 역할을 한다.[23]

CNS

배아 발달 중 CXCL12는 뉴런의 이동을 통한 소뇌 형성에 역할을 한다.[24]CNS 내에서 CXCL12는 신경인플레이션뿐만 아니라 세포증식, 신경유전(신경조직 발달과 성장)에 기여한다.신경생성세포(NPC)는 경골세포와 신경세포로 분화하는 줄기세포다.CXCL12는 특히 광범위한 범위에 걸쳐 뇌의 병변 부위로의 이동을 촉진한다.일단 손상 부위에서 NPC는 병변에 대한 줄기세포 기반 조직 수리를 시작할 수 있다.[25]CXCL12/CXCR4 축은 축과 뉴런에 대한 안내 신호를 제공하여 뉴런의 돌출부 형성 및 신경생식을 촉진한다.[26]CXCL12는 다른 케모카인과 마찬가지로 염증의 원인이 되는 세포이동에 관여한다.CNS에 관해서는 CXCL12가 혈액뇌장벽을 넘어 백혈구를 끌어들임으로써 신경인플레이션의 역할을 하고 있다.[25]그러나 CXCL12의 과도한 생산과 축적은 독성이 될 수 있고 생성된 염증은 심각한 결과를 초래할 수 있다.[27]

임상적 유의성

인간에게 있어 CXCL12는 여러 장기 시스템을 포함하는 다양한 생물학적 조건에 관련되어 있다.[28]더욱이 CXCR7 신호와 연계한 CXCL12 신호는 췌장암의 진행에 관여하고 있다.[7]요로 시스템에서 CXCL12 추진자의 메틸화와 PD-L1의 표현은 급진 전립선 절제술 후 전립선암 환자의 생화학 재발을 위한 강력한 예측 바이오마커일 수 있으며, CXCL12 메틸화가 적극적인 감시 전략에 도움이 될 수 있는지를 확인하기 위한 추가 연구가 진행 중이다.[29]종양학 분야에서는 A2B 아데노신 수용체 자극에 이어 섬유종 성장인자의 자극과 CXCL12의 발현 증가가 촉진된다.[8]

임상마커

CXCL12 유전자를 포함한 27 loci의 조합을 기반으로 한 다중 로커스 유전적 위험 점수 연구는 사고 및 재발 관상동맥 질환 사건 모두에 대해 증가된 위험과 스타틴 치료의 강화된 임상 유익성을 확인했다.연구는 지역사회 코호트 연구(말모 다이어트 및 암 연구)와 1차 예방 코호트(JUPitter 및 ASCOT)와 2차 예방 코호트(CARE 및 PROPIT-TIMI 22)의 4개의 추가 무작위 제어 시험(Randomized controlled trial)을 기반으로 했다.[9]

다발성 경화증

다발성 경화증에서 면역계와 신경계 사이의 잘못된 상호 작용으로 인해 발생하는 신경학적 질환.MS는 신체의 면역체계가 CNS를 공격하기 때문에 신경이 저하되는 것이 특징이다.CXCL12의 상승된 수치는 MS. CXCL12 환자의 뇌척수액에서 혈-뇌 장벽을 통과하여 신경인플레이션을 유발하여 축 손상 및 다발성 경화증의 진행에 기여한다.[30][unreliable medical source]

알츠하이머병

비록 CXCL12가 MS에 걸린 사람들에게 해로울 수 있지만, 최근의 연구는 이 케모킨이 알츠하이머 환자의 진행을 줄이는 데 도움이 될 수 있다고 제안하고 있다.알츠하이머는 또 다른 신경학적 질환으로 인지력이 현저히 떨어지는 치매의 가장 흔한 형태다.알츠하이머병의 주요 특징 중 하나는 베타 아밀로이드라고 알려진 뇌 명판의 축적이다.이러한 플라크/알츠하이머가 있는 생쥐에서 CXCL12의 신경 보호 측면.PAK는 Dendritic Spins 유지와 관련된 단백질로, 축사로부터 정보를 수신하는 시냅스에서 필수적이다.PAK의 오지역화는 알츠하이머 환자에게 발생하지만 CXCL12를 가진 생쥐의 뉴런 전처리는 그러한 오지역화에 대한 억제를 보여주었다.[31][unreliable medical source]또한 CXCL을 사용한 이러한 전처리법은 베타 아밀로이드 플라그의 존재에 의해 일반적으로 발생하는 사멸 및 산화 손상의 유행을 감소시켰다.[31]

마약 타겟으로

CXCR이 두드러지는 케모카인 수용체와 케모카인 수용체는 모포제네시스, 혈관신생, 면역반응 등 복수의 과정을 조절하며 약물발달의 잠재적 대상으로 꼽힌다.특발성 폐섬유화 폐에서 CXCR4의 높은 표현 수준이 임상 샘플로 나타난다.실험 증거는 또한 CXCR4/CXCR12가 폐섬유화의 병원체와 연관되어 있음을 나타낸다.[32]위장관제에서는 만성 췌장염 치료에서 CXCL12-CXCR4 축이 항피로틱 치료제로 조사 중이다.[33]예를 들어, CXCL12 수용체인 CXCR4를 Perixafor(AMD-3100)로 차단하면 아마도 대식세포가 종양에 포집되는 것을 방지함으로써 유방암의 마우스 모델에서 콤브레타틴의 효과가 증가하였다.[15][16] AMD-3100도 G-CSF와 결합하여 혈류로 조혈모세포가 동원되어 골수이식을 위한 채집이 가능하도록 하는 데 널리 사용되고 있다.[34]

참조

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