CCL5

CCL5
CCL5
PDB 1eqt EBI.jpg
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CCL5, D17S136E, RANTES, SCYA5, SIS-delta, SISd, TCP228, eoCP, C-C 모티브 케모킨 리간드 5
외부 IDOMIM: 187011 MGI: 98262 HomoloGene: 2244 GeneCard: CCL5
직교체
종인간마우스
엔트레스

6352

20304

앙상블

ENSG00000271503
ENSG00000274233

ENSMUSG00000035042

유니프로트

P13501

P30882

RefSeq(mRNA)

NM_002985
NM_001278736

NM_013653

RefSeq(단백질)

NP_001265665
NP_002976

NP_038681

위치(UCSC)Cr 17: 35.87 – 35.88MbChr 11: 83.42 – 83.42Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

케모킨(C-C 모티브) 리간드 5(또한 CCL5)는 인간에서 CCL5 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5]이 유전자는 1990년에 상황혼합화에 의해 발견되었고 17q11.2-q12 염색체에 국부화되었다.[6]RANTES(활성화에 대해 규제, 정상 T세포 표현 및 분비)라고도 한다.RANTES는 Dr.에 의해 처음 설명되었다.란테스라는 이름의 원래 출처인 단백질을 이름 붙인 톰 샬은 아르헨티나 영화 맨 위딩 동남쪽에서 온 사람으로, 란테스라는 이름의 정신병동에 나타나는 외계인에 관한 이야기인데, 다소 투박한 약자는 그 이름에 맞게 만들어졌을 뿐이다.[7]

함수

CCL5는 Chemokine의 CC 하위 계열에 속하며, N 종단부 근처에 인접해 있다.고전 화학성 사이토카인 또는 케모카인 역할을 하는 8kDa 단백질이다.68개의 아미노산으로 이루어져 있다.CCL5는 염증 부위로 백혈구를 모집하는 소염성 케모킨이다.T세포, 어시노필, 바소포필 등에 화학적으로 쓰이나, 단세포, 자연살해(NK)세포, 덴드리트세포, 마스트모세포에 대해서도 화학적으로 쓰인다.[8]또한 CCL5는 T세포가 방출하는 특정 사이토카인(즉, IL-2와 IFN-γ)의 도움으로 특정 NK세포의 확산과 활성화를 유도하여 JAK(CC-Chemokine-activated killer)세포를 형성한다.[9]또한 CD8+T세포에서 방출되는 HIV 억제 요인이다.

케모카인 CCL5는 주로 T세포와 단세포에 의해 발현되며,[11] B세포에 의해 발현되는 것은 보이지 않는다.[12]게다가 상피세포, 섬유모세포, 혈구세포에 의해 풍부하게 표현된다.Although it can bind to receptors CCR1, CCR3, CCR4 and CCR5, belonging to seven transmembrane G-protein coupled receptor (GPCRs) family,[8] it has the highest affinity to the CCR5. CCR5 is presented on the surface of T-cells, smooth muscle endothelial cells, epithelial cells, parenchymal cells and other cell types.CCL5와 CCR5의 결합 후, PI3K(인산화물 3-키나아제)가 인산염화되며, 그 후에 인산염 PI3K 인산염화 단백질 키나아제 B(PKB, 일명 Akt)가 세린 473에 붙는다.그 후 Akt/PKB 복합인산염과 세린/트레오닌 단백질 키나제 GSK-3를 불활성화한다. CCL5/CCR5 결합 후, 일부 다른 단백질도 규제된다.Bcl2는 더 표현되고 사멸을 유발한다.베타 카테닌은 인산염화 및 분해된다.세포주기의 중요한 단백질인 사이클린 D는 비활성화된 GSK-3에 의해 억제된다.[11]

CCL5는 T세포 활성화 후 "늦은"(3~5일)으로 표현된 유전자를 찾는 과정에서 처음 확인되었다.이후 CC 케모카인으로 판정되어 100여 가지 인간 질병으로 표현되었다.RANTES 표현은 Kruppel 같은 인자 13 (KLF13)에 의해 T 림프구에서 조절된다.[13][14][15][16]CCL5 유전자는 TCR을 통한 T세포 활성화 후 3~5일 후에 활성화된다.이것은 세포 자극 후 거의 즉시 분비되는 대부분의 다른 화학 물질과는 다르다.따라서 CCL5는 염증 유지에 관여한다.세포가 염증 부위로 이동하는 데 중요한 매트릭스 금속단백제의 발현도 유도한다.[12]CCL5는 NK 세포로도 표현될 수 있다.SP1 전사 계수는 CCL5 유전자에 근접해 결합하며 구성 mRNA 전사를 매개한다.전사 계수는 JNK/MAPK 경로에 의해 조절된다.[17]메모리 CD8+T세포는 세포질 내에 미리 형성된 CCL5 mRNA가 많고 그 분비량은 번역에만 의존하기 때문에 TCR 자극 직후 CCL5를 분비할 수 있다.[18]

RANTES는 관련 항암화학물질인 MIP-1알파, MIP-1베타와 함께 활성화된 CD8+T세포와 기타 면역세포에 의해 분비되는 자연 HIV 억제인자로 확인되었다.[10]RANTES 단백질은 유산균 박테리아에 의해 생체내 생산을 위해 설계되었으며, 이 용액은 HIV 침입을 억제하는 국소 미생물 살균제로 개발되고 있다.[19]

상호작용

CCL5는 CCR3, [20][21]CCR5[21][22][23][24], CCR1과 상호작용하는 것으로 나타났다.[21][23]

CCL5는 또한 G-단백질 결합 수용체 GPR75를 활성화시킨다.[25]

CCL5는 그 농도에 따라 두 가지 작용 메커니즘을 가지고 있다.

  • 첫번째는 저농도의 케모킨에서 발생한다.CCL5는 모노머 또는 조광기 역할을 할 수 있다.CCR5에 바인딩하는 데는 조광화가 필요하지 않다.따라서 나노극 농도의 CCL5는 고전적인 화학요소로 작용하여 수용체에 결합한다.고전적인 케모킨으로서의 작용과 조광화를 위해서는 분자의 N단말기가 중요하다.
  • 두 번째 것은 높은 농도의 케모킨에서 발생한다.CCL5는 셀 표면에 글리코사미노글리칸(GAG)에 결합하는 자가집합물을 만든다.그러기 위해서는 글루66과 글루26이 중요하다.이러한 아미노산은 단백질 표면에 나타나 이온 상호작용을 허용한다.이러한 분자를 세린과 교환한 실험에서는 자가 분리가 일어나지 않았다.[26]체외에서 자기집단은 백혈구의 강한 활성제다.그들은 미토균의 역할을 할 수 있고 그들은 수용체와의 결합에 의존하지 않는다.Activated T-cells (or other cells, for instance monocytes or neutrophils) either proliferate or perform apoptosis, and they release proinflammatory cytokines, such as IL-2, IL-5 and IFN-γ.[8] CCL5 mediated apoptosis in T-cells includes release of cytochrome c in cytoplasm and the activation of caspase-9 and caspase-3.사멸은 세포 표면의 GAG에 의존하며 사멸을 유도하기 위해 최소 4개의 CCL5 분자가 필요하다.[27]

임상적 유의성

CCL5는 이식,[12] 항바이러스 면역,[8] 종양 발달, 그리고 바이러스성 간염이나 COVID-19와 같은 수많은 인간 질병과 장애에 관여한다.[6][11]

예를 들어 신장 이식 거부 시 CCL5 수준이 더 높다.[12]

CCL5의 중요성은 케모킨의 활동을 피하기 위한 다양한 미생물 전략에 의해 증명된다.예를 들어 인간 세포질갈로바이러스(HCMV)는 CCL5를 시퀀싱하는 바이러스성 케모킨 수용체 아날로그 US28을 표현한다.케모킨은 천공과 그란자임 A와 함께 바이러스 특이 활성화 CD8+T세포에 의해 방출된다.세포독성 T세포(CTL)에서 Fas/FasL 상호작용을 통해 다른 세포를 죽이는 CCL5는 HIV 고유의 T세포 세포독성을 증가시킨다.게다가, 낮은 농도의 CCL5는 HIV 복제를 억제할 수 있다고 여겨진다.CD4+T세포의 표면에서 CCR5(및 2개의 다른 화학 물질)에 결합한다.CCR5는 HIV에 의해 세포의 입구 분자로 사용된다.반대로, 고농도의 CCL5는 HIV 복제를 증가시킬 수 있다.[8]케모킨은 다른 바이러스에 대한 항바이러스 반응에도 관여한다.예를 들어, CCL5는 림프구균성 교리증 바이러스에 감염된 생쥐에서 고도로 발현되는 것으로 나타났다.CCL5 녹아웃 마우스에서는 바이러스 특이 CD8+T 세포가 세포독성 능력을 감소시키고, 사이토카인 생산을 감소시키며, 억제 분자의 생산을 강화하였다.만성 바이러스 감염 시 CCL5의 중요성을 강조한다.[29]

CCL5의 증가된 수치는 많은 암에서 발견되었다.예를 들어 유방암,[28] 간세포암,[6] 위암, 전립선암, 췌장암 등이 있다.[11]

CCL5는 아테롬성 동맥경화증, COVID-19, 사스,[11] 아토피 피부염, 천식, 글루머론피염,[8] 알코올성 간질환, 급성간부전, 바이러스성 간염 등 다양한 인체 질환에 중요한 역할을 한다.[6]

참고 항목

참조

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외부 링크

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