단백질키나제억제제
Protein kinase inhibitor단백질 키나제 억제제는 하나 이상의 단백질 키나제의 작용을 차단하는 효소 억제제의 일종이다.단백질키나제는 단백질에 인산염(PO4) 그룹을 첨가하는 효소로 그 기능을 조절할 수 있다.
인산염 그룹은 대개 단백질의 세린, 트레오닌 또는 티로신 아미노산에 첨가된다: 대부분의 키나아제는 세린과 트레오닌 모두에 작용하고, 티로신 키나아제는 티로신 모두에 작용하며, 숫자(이중 특이성 키나제)는 세린에 작용한다.다른 아미노산을 인산화시키는 단백질 키나제도 있는데, 인산화 히스티딘 잔여물이 남아 있는 히스티딘 키나제를 포함한다.[citation needed]
인산화 작용은 많은 생물학적 과정을 조절하며 단백질 키나제 억제제는 과활성 단백질 키나제(암에서 돌연변이나 과압압된 키나제 포함)로 인한 질병을 치료하거나 다른 질병 동인을 극복하기 위해 세포 기능을 조절하는 데 사용될 수 있다.
임상용도
다사티닙과 같은 키나아제 억제제는 암과 염증 치료에 자주 사용된다.[1][2]
암을 치료하는 데 사용되는 키나제 억제제 중 일부는 타이로신 키나제의 억제제들이다.[3]각종 암에 대한 키나제 억제제의 효과는 환자마다 다를 수 있다.[4]
예
단백질 키나제 및 이들을 활성화시키는 수용체를 대상으로 하는 여러 가지 약물이 출시되거나 개발 중에 있다.
| 이름 | 대상 | 회사 | 클래스 | FDA 승인 |
|---|---|---|---|---|
| 아다보세르티브 | WEE1 | 아스트라제네카 | 소분자 | 아직은[5] 아니다. |
| 아프리카티닙 | EGFR/ErbB2 | 보링거 인겔하임 | 소분자 | 2013년 비소세포폐암 |
| 악시티닙 | VEGFR1/VEGFR2/VEGFR3/PDGFRB/c-KIT | 화이저 | 소분자 | 2012년 신장세포암 |
| 보수티닙 | Bcr-Abl / SRC | 화이저 | 소분자 | 2012년 만성 골수성 백혈병 |
| 세턱시맙 | EGFR | 임클론 / BMS | 단클론 항체 | 2006년 3월(SCCHN) |
| 코비메티닙 | MEK | 엑셀릭시스 / 제넨텍로슈 | 소분자 | 2015년 11월(BRAF 돌연변이가 있는 고급 흑색종)과 베무라페니브(BRAF)의 결합 |
| 크리조티닙 | 알크/메트 | 화이저 | 소분자 | 2011년 8월(알크 돌연변이가 있는 NSCLC) |
| 카보잔티닙 | RET/MET/VEGFR2 | 엑셀릭시스 | 소분자 | 2012년 11월(수치적 수태 갑상선암) |
| 다코미티닙 | EGFR/ErbB2/ErbB4 | 화이저 | 소분자 | 2018년 비소세포폐암 |
| 다사티닙 | 다중 표적 | BMS | 소분자 | 2006 |
| 엔트로티닙 | TrkA/TrkB/TrkC/ROS1/ALK | 이그냐타 | 소분자 | 고아 약물 지정(Neuroblastoma 12/14, 대장암, NSCLC, 둘 다 2/15) |
| 에르다피티닙 | FGFR | 얀센 | 소분자 | 2018년 돌파구 치료법[6] |
| 엘로티닙 | EGFR | 제넨텍 | 소분자 | 2004 |
| 포스타마티닙 | Syk | 리겔 제약 / 아스트라제네카 | 소분자 | 아직은[7] 아니다. |
| 게피티닙 | EGFR | 아스트라제네카 | 소분자 | 2003년 비소세포폐암(NSCLC) |
| 이브루티닙 | BTK | 약국클릭 | 소분자 | 2013 |
| 이마티닙 | Bcr-Abl | 노바티스 | 소분자 | 2001(CML), 2002(GIST) |
| 라파티닙 | EGFR/ErbB2 | GSK | 소분자 | 2007년(HER2+ 가슴) |
| 렌바티닙 | VEGFR2 | 아이사이 주식회사 | 소분자 | 2015년 (2016년), 2016년 (렌탈) |
| 무브리티닙 | ? | 타케다 | 소분자 | 아직이요, 버려진 것 같아 |
| 닐로티닙 | Bcr-Abl | 노바티스 | 소분자 | 2007 |
| 파조파니브 | VEGFR2/PDGFR/c 키트 | 글락소스미스클라인 | 소분자 | 2009년 (RCC) |
| 페갑타니브 | VEGF | OSI/화이자 | RNA 압타머 | 2004년(AMD) |
| 록솔리티닙 | 제이크 | 잉크테 | 소분자 | 2011년 (미엘로피바이러스) |
| 소라페니브 | 다중 표적 | 오닉스 / 바이어 | 소분자 | 2005년 12월 (키드니) |
| 수니티닙 | 다중 표적 | SUGEN / 화이저 | 소분자 | 2006년 1월 (RCC & GIST) |
| SU6656 | src 등 | 수겐 | 소분자 | 승인되지 않음 |
| 투카티닙 | HER2 | 시애틀 제네틱스 | 소분자 | 2020 |
| 반데타니브 | RET/VEGFR/EGFR | 아스트라제네카 | 소분자 | 2011 |
| 베무라페니브 | BRAF | 로슈 | 소분자 | 2011년 8월(BRAF 돌연변이가 있는 고급 흑색종) |
사용 가능한 에이전트 비교
| 마약 | 스폰서 | 대상 | 적응증 | 주요 독성 | 블랙박스 경고 | MS [주 1][9] | D | FR | PC(AU) [주2] | PC(미국) [주2] | FDA AD[10] | EMA AD[11] | TGA AD[12] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 아프리카티닙 | 보링거 인겔하임 | ErbB 계열(불가역) | 고도비소세포폐암 | 간독성, 신부전, 전해질 이상(대부분 저칼라혈증), 간폐질환(비공통)이다. | 없음 | - | +++ | - | C | D | 2013년 7월 12일 | 2013년 9월 25일 | 2013년 11월 7일 |
| 아프리베이트 | 바이엘, 리제너론 제약 | VEGF | 고도 대장암과 습윤 황반변성. | GI 천공, 출혈 및 간독성 | 없음 | +++/++ | +++/++ | - | D | C | 2011년 11월 21일 | 2012년 11월 22일 | 2013년 4월 2일 |
| 악시티닙 | 화이저 | VEGFR, PDGFR, c-KIT | 신장세포암 | 갑상선 기능 장애, 혈액 응고, 출혈, 가역성 후측두뇌증후군(비공통), GI 천공/정맥(비공통), 전해질 장애 | 없음 | ++ | ++ | - | D | D | 2012년 1월 27일 | 2012년 9월 3일 | 2012년 7월 26일 |
| 베바시주맙 | 제넨텍 | VEGF | 대장암, 유방암, 비소세포폐암, 신장세포암, 황반변성 및 교모세포종 | 고혈압, GI 천공, 난소 장애, GI 출혈, 혈액 응고, 전해질 이상, 장골, 울혈성 심부 장애, 턱 골원증, 괴사성 근막염(래어), 담낭 천공(래어) | GI 천공, 출혈 및 상처 치유 합병증 | ++ | ++/+ | - | D | C | 2004년 2월 26일 | 2005년 1월 12일 | 2005년 2월 24일 |
| 보수티닙 | 화이저 | Bcr-Abl | 2선 만성 골수성 백혈병 치료 | 하부 호흡기 감염, 아나필락시스(비공통), 전해질 이상, 심혈관 효과(특히 QT 간격 연장), GI 출혈(비공통), 간독성 및 신부전. | 없음 | ++/+ | +++ | + | 해당 없음 | D | 2012년 9월 4일 | 2013년 3월 27일 | 해당 없음 |
| 카보잔티닙 | 엑셀릭시스 | c-메트, VEGFR2 | 전이성 갑상선암 | 전해질 이상, 저혈압, 말초 감각 신경증, GI 천공/정맥, 가역성 후측두뇌증후군(레), 혈전, 골화증. | GI 출혈, 천공 및 누공 | ++ | +++/++ | - | 해당 없음 | D | 2012년 11월 29일 | 해당 없음 | 해당 없음 |
| 크리조티닙 | 화이저 | 알크, HGFR, c-MET | 과민성 림프종 키나아제 양성비소세포폐암 | 말초신경장애, 전해질 이상, 혈액 응고, 신장낭종, 간기능부전, 간간폐질환, 카디오독성(QT간격연장) 등이 있다. | 없음 | ++ | ++ | ++/+ | D | D | 2011년 8월 26일 | 2012년 10월 23일 | 2013년 9월 27일 |
| 다코미티닙 | 화이저 | ErbB 계열(불가역) | 고도비소세포폐암 | 설사, 발진, 피로. | 없음 | 해당 없음 | 해당 없음 | 해당 없음 | 해당 없음 | 해당 없음 | 2018년 9월 27일 | 2019년 4월 2일 | - |
| 다사티닙 | 브리스톨마이어스 스퀴브 | Bcr-Abl, Src, C-KIT | 2선 만성 골수성 백혈병 치료 | 전해질 장애, 출혈, 유체 보유, 심부전(비공통), 심근경색(비공통), 폐고혈압 | 없음 | +/- | ++ | ++ | D | D | 2006년 6월 28일 | 2006년 11월 20일 | 2007년 1월 15일 |
| 엘로티닙 | 로슈 | EGFR | 고도비소세포폐암 및 췌장암 | GI 출혈(잔상), 간 기능 상실(잔상), 간성 증후군(잔상), EGFR 피부 반응 및 간성 폐질환(비공통) | 없음 | - | +++/++ | - | C | D | 2004년 11월 18일 | 2005년 9월 19일 | 2006년 1월 30일 |
| 게피티닙 | 아스트라제네카, 테바 | EGFR | EGFR 돌연변이를 가진 비소세포 폐암 발전 | 출혈, EGFR 피부 반응(Stevens 포함)존슨 증후군[SJS; 희귀]과 독성 표피 네크로리시스[유독성 표피 네크로리시스]TEN; 희귀]), 간기능 장애(염), 간염(비공통), 췌장염(비공통), 간막폐질환(비공통)이다. | 해당 없음 | - | +++/++ | - | C | D | 2003년 5월 5일 (계속) | 2009년 6월 24일 | 2011년 9월 7일 |
| 이마티닙 | 노바티스 | Bcr-Abl | 1차 만성 골수성 백혈병 치료 | 출혈, 전해질 장애, 카디오독성(비공통), 신부전(비공통), GI 천공, 간독성(비공통), 횡문근융해(비공통) | 해당 없음 | +++/++ | + | ++ | D | D | 2001년 5월 10일 | 2001년 11월 7일 | 2001년 8월 13일 |
| 라파티닙 | 글락소스미스클라인 | HER2 | HER2 양성 유방암 진행 | 과민성(감염), 간독성(비공통성), 간간폐질환(비공통성) 및 심혈관계 질환. | 간독성 | - | ++ | - | C | D | 2007년 3월 13일 | 2008년 6월 10일 | 2007년 6월 28일 |
| 닐로티닙 | 노바티스 | Bcr-Abl | 2선 만성 골수성 백혈병 치료 | 고지혈증, 전해질 장애, 유체 유지, 췌장염 및 카디오독성(대부분 QT 간격 연장) | QT 간격 연장 및 전해질 이상 | ++ | + | + | D | D | 2007년 10월 29일 | 2009년 6월 2일 | 2008년 1월 17일 |
| 파니투맵 | 암겐 | EGFR | 대장암 | 전해질 이상, 아나필락시스, 혈전, 패혈증, 폐섬유화. | 피부과 반응 및 주입 반응 | - | + | + | C | C | 2006년 10월 10일 | 2007년 12월 3일 | 2012년 3월 20일 |
| 파조파니브 | 글락소스미스클라인 | VEGFR, PDGFR, c-KIT | 신장세포암과 연조직육종 | 카디오독성(대부분 QT간격 연장이지만 심부전 [비공통]), 혈전, 출혈, 갑상선 이상(대부분 갑상선 기능 저하증), 혈당 이상(하이포글리케아혈증 및 고글리케아혈증), 토라데스 데 포인트(비공통), 간독성(비공통), GI 천공/피질 후뇌증(비공통증)증후군(증후군) | 간독성 | - | ++ | - | D | D | 2009년 10월 19일 | 2010년 6월 14일 | 2010년 6월 30일 |
| 페갑타니브 | OSI, Pfizer | VEGF | 습윤 황반변성 | 고혈압, 백내장, 출혈, 유리 플로터, 과도성 이염, 망막 분리, 당뇨병, 요로감염 | 없음 | - | +/- | ++ | 해당 없음 | B | 2004년 12월 17일 | 2006년 1월 31일 | 해당 없음 |
| 포나티닙 | 아리아드 제약 | Bcr-Abl, BEGFR, PDGFR, FGFR, EPH, SRC, C-KIT, RET, Tie2, FLT3 | T315I 양성 만성 골수성 백혈병 및 T315I 양성 림프절 경화성 백혈병 | 고혈압, 폐렴, 요로 감염, 패혈증, GI 출혈, 간기능 장애, 심혈관 질환 및 혈액 응고. | 간기능부전, 혈전, 간독성 | ++ | + | + | 해당 없음 | D | 2012년 12월 14일 | 2013년 7월 1일 | 해당 없음 |
| 라니비주맙 | 노바티스 | VEGF-A | 습윤 황반변성 및 황반 외데마(당뇨병 황반 외데마 포함) | 출혈, 안압 증가, 유리 분리 및 망막 변성. | 없음 | - | - | - | D | C | 2012년 8월 10일 | 2007년 1월 22일 | 2007년 2월 27일 |
| 레고라페니브 | 바이어 | RET, VEGFR, PDGFR | 고도 대장암, 위장성 기모종양 | 전해질 이상, 간독성, 저혈압, 출혈, GI 누큘라, 갑상선 질환 및 혈액 응고. | 간독성 | +++/++ | ++ | - | D | D | 2012년 9월 27일 | 2013년 8월 26일 | 2013년 11월 29일 |
| 록솔리티닙 | 노바티스 | 제이크 | 골수성증 | 고콜로스테롤라혈증, 요로감염, 대상포진, 결핵 및 간독성 | 없음 | +++ | - | - | C | C | 2011년 11월 16일 | 2012년 8월 23일 | 2013년 7월 3일 |
| 소라페니브 | 바이어 | VEGFR, PDGFR, BRAF, c-KIT 등 | 고도신세포암과 간세포암 | 고혈압, 말초신경장애, 갑상선 기능장애, 심혈관질환(예: QT간격연장, 심장마비 또는 심부전), 전해질 이상, GI 천공(비공통), 췌장염(비공통), 간염(비공통), 신장염(비공통), 가역성 후뇌뇌뇌뇌뇌증후군(비공통증) 등이 있다. | 없음 | ++ | ++ | - | D | D | 2005년 12월 20일 | 2006년 7월 19일 | 2006년 9월 27일 |
| 수니티닙 | 화이저 | VEGFR, PDGFR | 신장세포암, GI스토말종양, 췌장신경내분비종양 | 혈액 응고, 심혈관 질환(대부분 심장부전 또는 좌심실 기능장애와 더불어 QT 간격 연장 및 토르사이드 디 포인트), 갑상선 기능장애, 전해질 이상, 피부 반응(SJS [rare]와 TEN[rare] 포함), 간 기능 상실(비공통), 췌장염(비공통) 등이 있다. | 간독성 | + | ++ | + | D | D | 2006년 1월 26일 | 2006년 7월 19일 | 2006년 9월 14일 |
| 토파시닙 | 화이저 | 제이크 | 류마티스 관절염 | 감염 및 악성종양 | 심각한 감염 및 악성종양 | - | - | - | 해당 없음 | C | 2012년 11월 6일 | 해당 없음; 2013년 4월 26일 거부 | 해당 없음 |
| 트라스투주맙 | 제넨텍 | HER2 | 유방암( 전이성 질환 또는 보조 치료), 전이성 위암 | 울혈성 심부전, 우울증, 폐 독성, 감염 및 빈맥(심장 높은 비율) | 폐 독성, 심근병증 및 혼동 경고 | - | + | + | B2 | D | 1998년 9월 25일 | 2000년 8월 28일 | 2000년 9월 14일 |
| 투카티닙 | 시애틀 제네틱스 | HER2 | 전이가 불가능하거나 전이성 HER2 양성 유방암 | 설사, 간독성, 태아 독성 | 없음 | 2020년 4월 | 2020년 8월 | ||||||
| 반데타니브 | 아스트라제네카 | VEGFR, EGFR, RET, BRK | 고등중수 갑상선암 | 요로 감염, 고혈압, QT 간격 연장, 전해질 이상, 우울증, GI 천공 및 갑상선 이상 | QT 간격 연장 | - | ++ | - | D | D | 2011년 4월 21일 | 2012년 2월 17일 | 2013년 1월 31일 |
| 베무라페니브 | 로슈 | BRAF | 전이성 악성 흑색종 | 광감성, 편평한 세포암 및 간독성 | 없음 | - | + | + | D | D | 2011년 8월 17일 | 2012년 5월 10일 | 2012년 2월 17일 |
참고:
AD = 승인 날짜.
MS = 골수압박.
D = 설사.
FR = 유체 유지.
골수압, 설사, 유체 유지에 관한 한: ++는 환자의 70%가 임상적으로 중요한 골수압증을 나타낸다.++는 환자의 30-70%가 상당한 골수압증을 보인다는 것을 의미한다. +는 10-30%의 환자가 상당한 골수압증을 보인다는 것을 의미한다. - 환자의 0-10%가 이러한 부작용을 나타낸다.
독자에게 각 약물 데이터베이스를 참조하는 일반적인 참조 템플릿이 제공된다.
참고 항목
참조
- ^ Gross, Stefan; Rahal, Rami; Stransky, Nicolas; Lengauer, Christoph; Hoeflich, Klaus P. (1 May 2015). "Targeting cancer with kinase inhibitors". The Journal of Clinical Investigation. 125 (5): 1780–1789. doi:10.1172/JCI76094. ISSN 0021-9738. PMC 4463189. PMID 25932675.
- ^ jula, MAYA (2015). "System Development". PubMed.gov. Vol. 125, no. 5. pp. 1780–1789. doi:10.1172/JCI76094. PMC 4463189. PMID 25932675. Retrieved 17 July 2019.
- ^ "Definition of tyrosine kinase inhibitor - NCI Dictionary of Cancer Terms". Archived from the original on 2008-05-11.
- ^ Jänne, Pasi A.; Gray, Nathanael; Settleman, Jeff (2009). "Factors underlying sensitivity of cancers to small-molecule kinase inhibitors". Nature Reviews Drug Discovery. 8 (9): 709–23. doi:10.1038/nrd2871. PMID 19629074. S2CID 7817325.
- ^ "Clinical trials using WEE1 inhibitor AZD1775". National Cancer Institute. Retrieved April 20, 2018.
- ^ "Janssen announces U.S. FDA breakthrough therapy designation for erdafitinib in the Treatment of metastatic urothelial cancer". Johnson and Johnson. March 15, 2018. Retrieved April 20, 2018.
- ^ Bajpai, M (2009). "Fostamatinib, a Syk inhibitor prodrug for the treatment of inflammatory diseases". IDrugs. 12 (3): 174–85. PMID 19333898.
- ^ "FDA Grants Imatinib (Gleevec) Full Approval for Adjuvant Treatment of GIST".
- ^ "Medscape Multispecialty – Home page". WebMD. Retrieved 27 November 2013.[전체 인용 필요]
- ^ 모노그래프
- ^ "European Public Assessment Reports". European Medicines Agency. Retrieved 27 January 2014.[전체 인용 필요]
- ^ "Therapeutic Goods Administration – Home page". Department of Health (Australia). Retrieved 27 November 2013.[전체 인용 필요]
외부 링크
- 아얄라-아길레라, C. C.; 발레로, A.A., 로렌테-마키아스; 바일라체, D. J.; 크로크; 유니티-브로세타, A. 소형 분자 키나제 억제제 약(1995–2021): 의료 지표, 약리학 및 종합.J. Medd. Chem. 2021.
- PKIDB:임상 실험에서 인산화 효소 억제제 물리 화학적 특성과 구조를 포함한 단백질 인산화 효소 목표, 치료 목적의 징후, 최초 승인의 년도, 상품명 *Carles, F의 검색 가능한 데이터베이스, 부르, 오늘반 마이어, C; 보네, P(2018년)."PKIDB:ACurated, 풀어쓰고 Updated 데이터베이스 단백질 키나제 Inhibitors의 임상 Trials에".분자들. 23(4):908.doi:10.3390/molecules23040908.PMC6017449.PMID 29662024.
- 미국 국립 의학 도서관(MSH)의 단백질+키나아제+인히비터
- 공통 억제제에 대한 IC50 값
- Jänne이 펜실베니아 랑카스터, 그레이, N, Settleman, J(2009년 9월)."표 1:화학 구조와 임상적으로 승인된 인산화 효소 억제제로 잘 알려 져 인산화 효소 목표".냇 목사 마약 Discov.8(9):709–23. doi:10.1038/nrd2871. PMID 19629074.S2CID 7817325. Jänne, Pasi A에, 그레이, 너대니얼;Settleman, 제프(2009년)."요인 암의small-molecule 인산화 효소 억제제에 민감하게 내부".자연 Reviews는 마약 디스커버리예요. 8(9):709–23. doi:10.1038/nrd2871. PMID 19629074.S2CID 7817325.
- 애트우드, 미스티 M; 팹브로, 도리아노; 소콜로프, 알렉산드르 V; 크냅스, 스테판;, 쉬외스, 헬기 B.(2021) 키나제 약물 발견의 경향: 표적, 지시 및 억제제 설계.NAT Rev Drug Discov.doi: 10.1038/s41573-021-00252-y.PMID 34354255
- 미국 FDA가 승인한 소분자 단백질 키나아제 억제제, 단백질 키나아제 표적, 치료용 적응증, FDA 라벨 링크 목록은 블루리지 메디컬 리서치 연구소 웹사이트에서 제공된다.Rskoski, R. Jr. (2021) FDA 승인 소분자 단백질 키나제 억제제의 특성:2021년 업데이트.Pharmical Res.165:105463. doi:10.1016/j.phrs.2021.105463.PMID 33513356
