이사턱시맙

Isatuximab
이사턱시맙
Isatuximab 4CMH.png
Isatuximab (pale blue) 바인딩 CD38 (purple).PDB: 4CMH
단클론 항체
유형전항체
출처치메릭(쥐/인간)
대상CD38
임상자료
상명사르클리사
기타 이름SAR-650984, isatuximab-irfc
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a620023
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		정맥주사
마약류반소성 플라스틱
ATC 코드
법적현황
법적현황
식별자
CAS 번호
드러그뱅크
켐스파이더
  • 없는
유니
케그
화학 및 물리적 데이터
공식C6456H9932N1700O2026S44
어금질량145190.99 g·190−1

사르클리사라는 상표명으로 판매되는 이사턱시맙은 다발성 골수종 치료를 위한 단핵항체(mAb) 약물이다.[3][2]

가장 흔한 부작용으로는 중성미자(백혈구의 일종인 중성미자 낮은 수치), 주입 반응, 폐렴(폐의 감염), 상부 호흡기 감염(코와 목 감염 등), 설사, 기관지염(폐 속의 기도의 팽창) 등이 있다.[2]

Isatuximab은 재발하거나 내화성 다발성 골수종을 치료하기 위한 CD38 mAb이다.[4]2015년 다발성[5] 골수종과 T세포 백혈병에 대한 임상 2상에 들어갔다.[6][needs update]

의학적 용법

미국에서는 다발성 골수종 성인의 치료를 위해 포말리도미드 및 덱사메타손과 함께 레날리도미드 및 프로테아솜 억제제를 포함한 최소 두 가지 사전 치료를 받은 것으로 표시된다.[7][8][9]또한 카필조미브, 덱사메타손과 함께 1~3회 이전 치료 라인을 받은 다발성 골수종 성인의 치료를 위해 표시된다.[10]

유럽연합에서는 레날리도마이드와 프로테아소메 억제제(PI)를 포함하여 적어도 두 가지 사전 요법을 받았으며 마지막 요법에서 질병 진행을 입증한 성인의 치료를 위해 포말리도마이드 및 덱사메타손과 함께 표시한다.[2]

역사

2014년 4월 유럽의약품청(EMA)에서 다발성 골수종 지정, 2016년 12월 미국 식품의약국(FDA)에서 고아의약품 지정을 받았다.[2][11]

연구진은 다발성 골수종(MM) 환자의 치료를 위해 포말리도마이드, 덱사메타손과 함께 Isatuximab으로 1단계 연구를 시작했으며, 1단계 임상시험 결과 45명 중 26명이 질병의 진행으로 치료를 중단했다.환자들은 이미 심하게 사전 치료를 받은 상태였다.후자는 향후 연구를 위해 2주마다 최대 10mg/kg까지 포말리도마이드 및 덱사메타손과 결합한 Isatuximab의 선량이 제한되는 관리 가능한 안전 프로파일로 이어진다.[12]

1단계 임상시험 중 주목할 만한 결과를 바탕으로, 연구자들이 MM 환자들에게 단일 에이전트로서 Isatuximab을 조사한 2단계 임상시험이 시작되었고, 치료전 정도가 심한 환자들은 2단계 임상시험 중 Isatuximab의 단일 투여에 대해 좋은 반응을 보였다.[13]

플라스마 세포 골수종에 대한 3단계 조합 실험은 포말리도미드를 비교하고 잇사투시맙과 덱사메타손은 2021년으로 추정 완료일이 진행 중이다.[medical citation needed]

또한 2017년에는 2단계 임상시험이 추가되었다.1심은 이스타턱시맙과 보르테조미브, 레날리도미드, 덱사메타손의 조합에 부가가치가 있는지 여부를 집중 조명한다.후자는 이식 자격이 없는 신규 진단 MM 환자(IMROZ 시험)에서 검사를 받게 된다.2심은 카필조미브와 덱사메타손의 조합에 비해 카필조미브와 덱사메타손의 조합에 대해 평가한다.2심은 기존에 1~3회선(IKEMA)으로 치료받은 환자를 대상으로 설계됐다.현재[when?] MM에 대한 치료는 없지만, 유망한 개선이 이루어졌고 연구는 여전히 진행 중이다.[14][15]

2020년 3월 미국에서 의료용으로 승인되었다.[7][8][9][16]

미국 식품의약국(FDA)은 다발성 골수종(myeloma)으로 치료받은 환자 307명을 대상으로 한 임상시험(NCT02990338)의 증거를 토대로 2020년 3월 isatuximab-irfc를 승인했다.[9]이 재판은 유럽, 북미, 아시아, 호주, 뉴질랜드의 102개 현장에서 진행됐다.[9]

이 실험은 이전에 다발성 골수종(myeloma)을 치료한 대상자에 대해 isatuximab-irfc의 효능과 부작용을 평가했다.[9]대상자는 Isatuximab-irfc(포말리도미드 및 저선량 덱사메타손과 결합) 또는 활성 대조군(pomalidomide 및 저선량 덱사메타손)을 받도록 무작위로 할당되었다.[9]치료는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 생길 때까지 28일 주기로 두 그룹 모두에서 시행되었다.[9]대상자와 의료 제공자 모두 어떤 치료가 주어졌는지 알고 있었다.[9]이 실험은 암이 자라지 않고 환자가 생활하는 시간(진행 없는 생존 또는 PFS)을 측정했다.[9]

그것은 2020년 5월에 유럽연합에서 의료용으로 승인되었다.[2]

구조 및 반응도

이자턱시맙의 구조는 두 개의 동일한 면역글로불린 카파 경 사슬과 두 개의 동일한 면역글로불린 감마 헤비 사슬로 구성되어 있다.화학적으로 이자턱시맙은 다라투맵의 구조와 반응성이 비슷해 두 약물은 동일한 CD38 표적을 보여준다.그러나 Isatuximab은 보다 강력한 ectojme 함수의 억제를 보여준다.후자는 일부 비교차 반응성에 대한 가능성을 제공한다.Isatuximab은 CD38 효소 활성의 억제에 따른 알로스테릭 길항제 작용을 보여준다.또한 Isatuximab은 교차 연결 없이 사멸을 유발할 수 있는 가능성을 보여준다.[17]마지막으로 이사턱시맙은 암세포를 발현하는 CD38에서 사멸증상이 더 크게 검출될 때 직접적인 살육 활동을 드러낸다.또한 Isatuximab은 CD38 효소 활성의 용량 의존적 억제를 입증하였다.그러나 동일한 실험 조건을 가진 다라투마브는 선량 반응 없이 더 제한적인 억제를 보여준다.[18]

반응

이사턱시맙은 CD38 수용체 상의 에피토프에 고유하게 결합하며, CD38 항체 중 유일하게 세포사멸을 직접 시작할 수 있다.[19]Isatuximab은 항-CD38 단클론 항체 다라투맵과는 다른 CD38 에피토프 아미노산 염기서열에 결합한다.[20]CD38 수용체와의 결합은 주로 감마 헤비 체인을 통해 이루어지며 CD38의 효소 활성을 억제할 수 있는 다라투마브와 같은 다른 CD38 항체보다 더 강력하다.게다가 이자턱시맙은 CD38의 수화효소 활동을 억제한다.[medical citation needed]

항체는 규제 T세포, B세포, 골수성 유래 억제 세포 등을 제거해 항균 면역력이 개선되는 징후를 보인다.Isatuximab과 daratumumab 사이의 결합의 차이는 다른 아미노산 그룹의 인식에 있다.Isatuximab은 CD38의 아미노산 23개를 대조적으로 27개를 가진 다라투맵과 대조적으로 식별한다.글루233의 잔여물은 유연한 사이드체인이 있으며 이사턱시맙 라이트 체인의 아스프1 잔여물의 N단자를 향한다.Isatuximab의 후자 라이트 체인은 또한 유연하여 CD38/Glu233과 Asp1 사이의 상호작용이 CD38과 Isatuximab 사이의 다른 상호작용을 약화시킨다.MM세포의 캐스파제 의존형 세포사망 경로와 리소솜 매개 세포사망 경로는 이사톡시맙에 의해 유도된다.MM 세포 죽음은 라이소솜 활성화의 다운스트림 반응을 따른다.후자는 또한 활성 산소 종의 생산을 활성화시킨다.[21]

사용 가능한 양식

Isatuximab 또는 Isatuximab-irfc는 정맥 주입 형태의 약물로 이용 가능하다.주입 선량은 단량 바이알의 경우 100 mg/5 mL(20 mg/mL) 용액 또는 단량 바이알의 경우 500 mg/25 mL(20 mg/mL) 용액이다.[3]

작용기전

골수에서 악성 혈장세포의 과잉생산에 의해 구별되는 혈액의 암을 다발성 골수종이라고 한다.골수종 세포는 CD38 표면 당단백질의 균일한 과다압박으로 표시된다.이러한 단백질은 다른 골수세포와 림프세포에서도 발현되지만 골수종세포에 비해 그 범위는 상대적으로 경미하다.CD38 당단백질이 다양한 중요한 세포 기능을 수행하고, 골수종 세포 표면에 풍부하다는 점이 다발성 골수종 치료의 호소력 있는 표적이 되고 있다.[22]CD38은 처음에는 활성화 마커로 설명되었지만, 나중에 분자는 세포외 NAD+와 세포질 NADP의 신진대사에 관여하는 엑토엔자임뿐만 아니라 시냅스 콤플렉스의 보조 성분으로서 내피성 CD31 단백질에 접착하는 기능을 보였다.종양세포는 면역체계를 피할 수 있는데, CD38의 내생성 활성의 산물로 발생하는 면역억제 분자인 아데노신 때문일 수 있다.[23]

이사투시맙-irfc는 IgG1에서 유래한 단핵항체로 조혈모세포와 다발성 골수종세포(기타 종양세포뿐만 아니라)의 외관에 존재하는 CD38에 선택적으로 결합한다.이 약은 종양 세포의 세포사멸을 유도하고, 의존성 세포독성(CDC), 항체 의존성 세포패그로피토시스(ADCP), 항체 의존성 세포독성(ADCC) 등의 면역 이펙터 메커니즘을 활성화한다.이자턱시맙-irfc는 CD38 양성 표적 종양 세포가 없는 상황에서 자연 킬러(NK) 세포를 자극할 수 있고 CD38 양성 T-규제 세포를 차단한다.[3]또한 CD38의 NADase 활성도는 다른 CD38 항체와 유사하게 isatuximab에 의해 조정된다.그러나 정반대로 다라투마밥과는 반대로, 이자턱시맙은 교차연결이 없이, 그리고 그 구속력 있는 비문 안에서 직접 사멸을 부추길 수 있다.[24]FDA에 따르면 이자턱시맙irfc만 해도 포말리도마이드와 결합했을 때보다 체외에서 ADCC와 직접종양세포 살상 활동이 줄어들었다.사람 다발성 골수종 유전형성 모델에서만 Isatuximab-irfc 또는 pomalidomide와 반대로 투석방지 활성 증가.[3]

신진대사 및 독성

신진대사

Isatuximab-irfc는 카테콜 경로를 통해 더 작은 펩타이드로 대사될 가능성이 있다.Isatuximab이 일정한 상태에 있을 경우, 마지막 투약을 투여한 후 약 2개월 후에 99%의 제거가 발생할 것으로 예상된다.투여량이 시간이 지남에 따라 증가했을 때, 그리고 여러 개의 선량을 투여했을 때 간극 백분율이 감소했다.그러나 isatuximab-irfc의 제거는 단일 작용제 또는 결합 치료제로 적용할 때 차이가 없었다.[3]

독성

용량 제한 독성(DLT)은 다음 중 하나의 개발로 특징지어진다: 등급 ≥ 3 비-혈액 독성, 4등급 중성미자 또는 5일 이상 지속되는 4등급 혈소판 독성, 2등급 reactions 알레르기 반응 또는 과민성(즉 주입 반응), 또는 기타 침입자에 의해 선량 제한으로 간주되는 독성.티게이터나 스폰서.2등급 투약 반응은 DLT 정의에서 제외되었는데, 적절한 치료를 통해 투약 완료 전에 2등급 투약 반응을 받은 환자가 Isatuximab 투여를 마무리할 수 있었기 때문이다.[24]

Isatuximab-irfc의 권장 용량 감소는 없다.혈액학적 독성의 궁극적 상황에서는 혈액수가 회복될 수 있도록 투여를 지연시킬 필요가 있을 수 있다.[3]Isatuximab에 대한 대응제는 없지만, 과다 복용으로 인한 임상 경험도 없어 보인다.과다 복용 증상은 아마도 이자턱시맙에 부착된 부작용과 일치할 것이다.따라서 주입 반응, 위장 장애 및 감염 위험 증가가 발생할 수 있다.약물 과다 복용이 발생할 경우 환자를 주의 깊게 관찰하고 임상적으로 명시된 증상 및 지원 절차를 채택할 필요가 있다.[22]

발암성, 유전독성 또는 생식능력에 관한 Isatuximab을 사용한 연구는 수행되지 않았다.[3]

임신

임산부에게 주어질 경우, 행동의 메커니즘 때문에 태아 부상을 초래할 수 있다.그것은 태아의 골밀도 감소뿐만 아니라 면역세포의 고갈을 촉진시킬 수 있다.따라서 임신부는 태아에 대한 잠재적 위험을 통보받고, 번식이 가능한 여성은 치료 중, 그리고 이삭시맙-irfc의 마지막 복용 후 최소 5개월 후에 효과적인 피임약을 사용하는 것이 좋다.

더욱이 포말리도미드는 태아의 선천적 결함과 사망을 초래할 수 있기 때문에 아이를 안고 있는 여성에게는 이자턱시맙이르프스와 포말리도미드를 결합하는 것이 권장되지 않는다.[3]

적응증

이사턱시맙은 CD38 방향의 세포성 항체로 표시된다.CD38의 효소 활성을 억제한다.

다발성 골수종(MM) 세포에서 CD38에 Isatuximab을 결합하면 표적 암세포의 직접 사멸을 초래하는 여러 메커니즘에 대한 방아쇠가 발생한다.트리거된 경로는 MM세포에서 캐스파제 의존형 세포사멸 경로와 리소솜 매개 세포사멸 경로다.[25]

덱사메타손과 포말리도마이드의 조합으로 쓰인다.그 약은 따라서 다발성 골수종 환자를 치료하기 위한 것이다.이자턱시맙의 사용에 대한 제한사항은 환자가 적어도 레날리도마이드와 프로테아솜 억제제를 투여한 이전 두 번의 치료를 받은 적이 있는 성인일 수 밖에 없다는 것이다.[3]

Isatuximab은 또한[when?] 현재 2단계 실험에서 내화/재순환 전신 경 체인 아밀로이드증에 대한 단일 치료법으로 시험되고 있다.[25]

효능 및 부작용

효능

레날리도마이드와 프로테아솜 억제제에 내성이 있어 다라투맵을 받을 수 없었던 내화·재발성 MM 환자에 대한 3단계 연구(ICARIA-MM)는 2019년에 또 다른 CD38 단클로나 항체가 발표되었다(ICARIA-MM). 포말리도마이드와 덱사메타손에 이사투시맵을 추가하면 자유 생존이 11.5개월로 개선되었다.s 전체 응답률이 63%[26]인 6.5개월과 비교.

부작용

Isatuximab-irfc에 대한 부작용에는 중성미자, 주입 관련 반응 및/또는 2차 1차 악성종양이 포함될 수 있다.[3]이 세 가지 중에서 가장 흔히 발생하는 것은 주입과 관련된 반응이다.[25]주입 관련 반응의 가장 빈번한 증상의 예로는 호흡곤란, 기침, 오한, 메스꺼움 등이 있으며, 가장 심한 징후와 증상은 고혈압, 호흡곤란 등이 있었다.[3]

동물에 미치는 영향

Isatuximab의 활동은 마우스 종양 모델에서 연구되었다.Isatuximab은 MM 세포에서 항균제 활동을 유발한다는 것이 증명되었다.게다가, 이자턱시맙과 포말리도마이드의 조합은 MM세포에서 더욱 강화된 항균작용을 초래할 것이다.따라서 체내와 체외에서 포말리도미드는 이자턱시맙의 활성도를 증가시킨다.[25]

생식 독성에 대한 동물 연구는 아직 실시되지 않았다.그래서 선천적 결함과 유산적 위험은 알 수 없다.[3]

이름

이사턱시맙은 미국의 채택된 이름이다.[27]

ImmunoGen과 Sanofi-Aventis가 개발명 SAR-650984로 개발했다.[citation needed]

참고 항목

참조

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외부 링크

  • "Isatuximab". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
  • 임상시험 번호 NCT02990338(ClinicalTrials.gov)의 "이사턱시맙, 포말리도마이드, 덱사메타손과 포말리도마이드, 덱사메타손과 내화성 다발성 골수종 환자(ICARIA-MMM)의 포말리도마이드 및 덱사메타손 비교"