토포테칸

Topotecan
토포테칸
Topotecan.svg
임상자료
상명히캄틴, 포탁타솔
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a610007
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: D
경로:
행정		정맥주사, 구강(캡슐)
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용
  • EU: Rx 전용
약동학 데이터
생체이용가능성인간[1][2] 31.4%
단백질 결합35%
신진대사간
제거 반감기2~3시간
배설신장
식별자
  • (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H피라노[3':6,7]인돌리치노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디오네 모노히드로클로로이드
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.213.372 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C23H23N3O5
어금질량421.453 g·1983−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C\1N4\C(=C/C2=C/1COC(=O)[C@]2(O)CC)c3nc5c(cc3C4)c(C(O)cc5)CN(C)C
  • InChI=1S/C23H23N3O5/c1-4-23(30)16-8-18-20-12(9-26(18)21(28)15(16)11-31-22(23)29)7-13-14(10-25(2)3)19(27)6-5-17(13)24-20/h5-8,27,30H,4,9-11H2,1-3H3/t23-/m0/s1 checkY
  • 키:UCFGDBYHRUNTO-QHCPKHFHSA-N checkY
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그중에서도 하이캠틴이라는 브랜드명으로 판매되는 토포테칸은 토포이소머레이즈 억제제인 화학요법제 약품이다. 이것은 천연 화학 화합물 캠토테신의 합성 수용성 아날로그 입니다. 그것은 난소암, 폐암, 그리고 다른 종류의 암들을 치료하는데 염산염의 형태로 사용된다.

2007년 10월 15일 GlaxoSmithKline이 topotecan에 대한 FDA 최종 승인을 받은 후, 구강사용 억제제 1호가 되었다.[citation needed]

사용하다

실험용도

2016년 현재 뉴로블라스토마, 브레인스템 교모마, 유잉 육종, 엔젤만 증후군에 대한 실험이 진행 중이다. 또 토포테칸은 비소세포폐암, 대장암, 유방암, 비호지킨림프종, 자궁내막암, 올리고당류종 등을 실험적으로 치료하고 있다.[8]

엔젤만 증후군

엔젤만 증후군은 심각한 발달 지연, 발작, 언어 장애, 신체 장애로 특징지어지는 신경 유전적 질환이다. 후생유전질환이며 다른 치료법은 증상에 초점을 맞춘다. 유비퀴틴 단백질 리기아제 E3A에 대한 모성 알레르기가 삭제되거나 돌연변이에 의해 발생한다.[9] UBE3A는 대부분의 신체 조직에서 발현된다. 그러나 뉴런에서는 유전자의 모성 복제만 표현된다. UBE3A는 15번 염색체에 위치하며 유전자에 대한 부성 복사본은 유전적으로 각인되어 항이센스 RNA 대본에 의해 침묵된다. 유전자의 모성복사통제소는 메틸화 되어 부성복사통제소가 메틸화되지 않은 상태에서 항산화 방향으로 전사를 억제한다.[10]

치료에는 정상적인 부성 UBE3A의 부성 알레르기가 기록될 수 있도록 부성 알레르기를 침묵시키지 않는 것이 포함된다. UBE3A는 정상 기능에서 단백질에 유비퀴틴 체인을 추가하여 단백질이 분해할 필요 없거나 손상된 단백질을 표적으로 삼는다.[11]

16개의 토포아세머레이즈 억제제 비침습성 부성 UBE3A. Topoisomeras는 DNA의 상쇄를 조절하는 효소인데,[12] 이 16가지 억제제 중 Topotecan은 UBE3A의 가장 강력한 상향 조절을 유도하는 것으로 밝혀졌다.[13] 효소는 DNA에 결합하고 인산염 등뼈를 절단하여 DNA를 분해할 수 있게 한다. Topotecan은 항응고 기록의 전사를 줄임으로써 부성 UBE2A의 주장을 묵살할 수 있다. Topotecan은 배양된 mince 뉴런에서 UBE3A 수준을 야생형 범위로 복원하는 Topoisomerase I를 억제한다.[14]

형광 태깅된 UBE3A를 가진 유전자이전 생쥐를 사용해 부성 카피를 무음화하지 않는 효과를 시험했다.[10] 생체내 생쥐를 대상으로 시험했을 때, 탑오테칸은 해마, 선조체, 대뇌피질에 영향을 미치지만 더 많은 선량을 투여하지 않는 한(5일간 21.6마이크로그램/시간) 소뇌에 영향을 주지 않는다. 이 연구는 토포이소머레이즈 억제제가 정상적으로 기능하는 UBE3A 단백질을 생산할 수 있는 가능성을 제시하였다. 엔젤만 증후군으로 인한 대부분의 증상은 전통적으로 언어치료, 물리치료, 직업치료 등으로 치료된다. 발작이 엔젤만 증후군의 흔한 증상인 만큼 항진료제가 처방되는 경우가 많다.[15] 이러한 치료법은 증상만을 대상으로 한다.

이 약은 이미 암 환자에게 투여되었다. 소아 및 성인 환자에게 투여할 때 잘 용인되었다.

작용기전

토포테칸은 캠토테신의 반합성 파생물이다. 캄프토테신(Camptothercin)은 캄프토테카 아큐미나타 나무 껍질에서 추출한 천연 제품이다. Topoisomerase-I는 단일 가닥 균열을 열어 DNA의 비틀림 긴장을 완화시키는 핵 효소다.[16] 일단 topoisomerase-I가 한 가닥의 가닥 파단을 만들면, DNA는 전진하는 복제 포크 앞에서 회전할 수 있다. 생리학적 환경에서 토포테칸은 활동적이지 않은 카복시산 형태와 평형을 이룬다.[17] Topotecan의 활성 락톤은 Topoisomerase-I 갈라짐 콤플렉스의 DNA 염기들 사이에서 상호작용을 형성한다.[18] 쇄골 복합체에서 topotecan을 결합하면 topoisomerase-I가 변형된 DNA 가닥을 완화한 후 종교화하지 못하게 된다.[18] 따라서 이 상호조정은 DNA에 결합된 갈라진 복합체의 Topoisomerase-I를 함정에 빠뜨린다.[18] 복제-포크가 갇힌 topoisomerase-I와 충돌하면 DNA 손상이 발생한다.[18] 부러지지 않은 DNA 가닥이 깨지고 포유류 세포는 이러한 이중 가닥의 균열을 효율적으로 치료할 수 없다.[19] 덫에 걸린 토포아세머레이즈-I 복합체의 축적은 사포자극에 대한 알려진 반응이다.[20] 이러한 혼란은 DNA 복제를 막고 궁극적으로 세포사멸을 초래한다. 이 과정은 DNA 가닥이 깨져서 사멸을 초래한다. topote를 투여하면 목표인 topoisomerase-I를 하향 조절할 수 있으므로 효능을 극대화하고 관련 독성을 최소화하기 위해 투여한다.[17] 토포테칸은 광범위한 소세포 폐암에 대한 첫 번째 라인 치료로 페이크리탁셀과 함께 종종 주어진다.[17]

부작용

  • 골수압, 특히 중성지방, 백혈병, 빈혈, 혈소판감소증
  • 설사, 메스꺼움, 구토, 구토, 구내염, 변비
  • 감염에 대한 민감도 증가
  • 아스테니아[17]

일반 버전

유럽 연합에서 두 가지 일반 버전이 승인되었다. 2010년 11월에 미국 FDA는 일반 버전을 승인했다.[21][22]

참조

  1. ^ Léger F, Loos WJ, Bugat R, Mathijssen RH, Goffinet M, Verweij J, et al. (December 2004). "Mechanism-based models for topotecan-induced neutropenia". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 76 (6): 567–78. doi:10.1016/j.clpt.2004.08.008. PMID 15592328. S2CID 37527965.
  2. ^ Gelderblom H, Loos WJ, Sissung TM, Burger H, Nooter K, Soepenberg O, et al. (July 2004). "Effect of ABCG2 genotype and mRNA expression on the bioavailability of topotecan". Journal of Clinical Oncology. 22 (14 suppl): 2015. doi:10.1200/jco.2004.22.90140.2015. PMID 28015603.
  3. ^ "FDA Approves Ovaerian Cancer Drug". U.S. Food and Drug Administration. 29 May 1996. Archived from the original on January 19, 2009.
  4. ^ "FDA Approval for Topotecan Hydrochloride". National Cancer Institute.
  5. ^ "FDA approves topotecan hydrochloride (hycamtin) in combination with cisplatin for the treatment of Stage IVB recurrent or persistent carcinoma of the cervix". FDA/Center for Drug Evaluation and Research. Archived from the original on November 7, 2008. Retrieved February 7, 2009.
  6. ^ "Oral Topotecan FDA Approved in US for Second Line SCLC". Onc Talk. Archived from the original on June 26, 2009. Retrieved February 7, 2009.
  7. ^ "GSK Receives Approval for Hycamtin (topotecan) Capsules for theTreatment of Relapsed Small Cell Lung Cancer".
  8. ^ Haglof K (2006). "Recent developments in the clinical activity of topoisomerase-1 inhibitors". Update on Cancer Therapeutics. 1 (2): 117–145. doi:10.1016/j.uct.2006.05.010.
  9. ^ (황 외)
  10. ^ a b 베어드 2011.
  11. ^ Malzac P, Webber H, Moncla A, Graham JM, Kukolich M, Williams C, Pagon RA, Ramsdell LA, Kishino T, Wagstaff J (June 1998). "Mutation analysis of UBE3A in Angelman syndrome patients". American Journal of Human Genetics. 62 (6): 1353–60. doi:10.1086/301877. PMC 1377156. PMID 9585605.
  12. ^ (밀러)
  13. ^ Malpass K (January 2012). "Neurodevelopmental disorders: Unsilencing dormant Ube3a--hope for Angelman syndrome?". Nature Reviews. Neurology. 8 (2): 62. doi:10.1038/nrneurol.2012.2. PMID 22270025. S2CID 858183.
  14. ^ Huang HS, Allen JA, Mabb AM, King IF, Miriyala J, Taylor-Blake B, Sciaky N, Dutton JW, Lee HM, Chen X, Jin J, Bridges AS, Zylka MJ, Roth BL, Philpot BD (December 2011). "Topoisomerase inhibitors unsilence the dormant allele of Ube3a in neurons". Nature. 481 (7380): 185–9. doi:10.1038/nature10726. PMC 3257422. PMID 22190039.
  15. ^ (아디티와 윌리엄스)
  16. ^ Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (May 2010). "DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs". Chemistry & Biology. 17 (5): 421–33. doi:10.1016/j.chembiol.2010.04.012. PMC 7316379. PMID 20534341.
  17. ^ a b c d Cordell G, ed. (2003). The Alkaloids: Chemistry and Biology. California: Academic Press. pp. 1–50. ISBN 978-0080521497.
  18. ^ a b c d Pommier Y (October 2006). "Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond". Nature Reviews. Cancer. 6 (10): 789–802. doi:10.1038/nrc1977. PMID 16990856. S2CID 25135019.
  19. ^ Staker BL, Hjerrild K, Feese MD, Behnke CA, Burgin AB, Stewart L (November 2002). "The mechanism of topoisomerase I poisoning by a camptothecin analog". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (24): 15387–92. Bibcode:2002PNAS...9915387S. doi:10.1073/pnas.242259599. PMC 137726. PMID 12426403.
  20. ^ Bertrand R, Solary E, O'Connor P, Kohn KW, Pommier Y (April 1994). "Induction of a common pathway of apoptosis by staurosporine". Experimental Cell Research. 211 (2): 314–21. doi:10.1006/excr.1994.1093. PMID 8143779.
  21. ^ "FDA Rubber-Stamps APP Pharma's Generic Topotecan for Small Cell Lung and Cervical Cancers". 30 Nov 2010.
  22. ^ DNA Topoisomerases and Cancer, Yves Pommier Editor, Humana Press 2012

원천

외부 링크