파네실전달효소억제제

임상3상에 도달한 원소전달효소 억제제인 티피파니브(R11577)의 골격식

파네실전달효소 억제제(FTIs)는 단백질 파네실전달효소를 대상으로 하는 일종의 실험용 암약으로, 암에서 일반적으로 비정상적으로 활성하는 Ras(단백질)의 적절한 기능을 막는 다운스트림 효과를 가지고 있다.

배경

연구에서는 특정 변환 후 수정 과정에 대한 간섭이 종양 표현형을 표시하는 세포를 대상으로 하는 경우 상당히 높은 선택성을 갖는 것으로 보인다고 제안했지만, 그 이유는 논란의 여지가 있다.

번역 후 Ras는 이소프렌틸화, 프로테롤리시스, 메틸화, 팜티토일화의 네 단계를 거친다.이소프레닐화효소(FTase)는 FPP(Farnesyl pyrophosphate)에서 Ras 이전의 단백질로 파네실화효소(Farenesyl transferase, FTase)를 전달한다.또한 관련 효소 제라닐제라닐전달효소 I(GGTase I)는 제라닐제라닐그룹을 K와 N-Ras에 이전할 수 있는 능력을 가지고 있다(이것의 함의는 아래에서 논한다).Ras를 세포막에 붙이기 위해서는 파네실(Parnesyl)이 필요하다.세포막에 부착하지 않으면, Ras는 세포 수용체로부터 신호를 전송할 수 없다.^[1]

개발

1단계를 대상으로 한 약물 종류에 대한 고투과 스크리닝 프로그램을 실시한 후, FTI(Farnesyl Transferase Inhibility)가 개발되었다.^[1]검사에서 발견된 한 FTI는 버섯이 분리된 클라바산이었다.많은 분자들이 FTI 활동을 하고 있는 것으로 밝혀졌다.기존 일부 화합물은 부작용이 큰 것으로 조사돼 개발이 중단됐다.다른 사람들은 다른 암에 대한 임상실험에 들어갔다.SH66336(Lonafarnib)이 가장 먼저 그랬고, R115777(Zarnestra, Tipifarnib)이 그 뒤를 이었다.^[2]

불행하게도, "FTI의 초기 잠재력은 실현되지 않았다".^[3]FTIs의 안티투어 특성은 Ras 프로세싱에 대한 그들의 행동에 기인했지만, 이 가정은 현재 의문시되었다.라스 계열의 세 멤버(H, N, K) 중 K-Ras는 암으로 변이된 경우가 가장 많은 형태다.위에서 언급한 바와 같이 FFTase에 의한 수정뿐만 아니라 생물학적으로 활성화된 Ras를 생성하기 위한 대체 루트는 GGTase 수정을 통해 이루어진다.FFTase가 FFTase 억제제에 의해 차단되면 이 경로가 작동하게 된다 – K와 N-Ras 모두 이 메커니즘을 통해 활성화될 수 있다.이를 인정하여 FTI와 GTI의 공동 관리를 시도했지만, 이는 높은 독성을 초래했다.사실 FTI 독성의 부족은 Ras: FTIs가 실제로 정상 세포를 목표로 하고 있지만 대체 경로를 통해 이러한 세포가 생존할 수 있기 때문일 수 있다(Downward J, 2003).

성공 설명

많은 N- 또는 K-Ras 변환 세포선(및 Ras 돌연변이를 포함하지 않는 종양 세포선까지)이 많은 다른 단백질의 페네실화 억제 때문에 FTase 억제제에 민감하다는 것을 보여주는 임상 전 성공이 제안되었다.^[1]따라서, Ras가 특정하지는 않지만, FTIs가 여전히 암 치료의 잠재력을 가졌으면 한다.

FTI(파르네실전달효소 억제제)로 처리된 유사 세포와 비교하여 유전성 질환 프로게리아(왼쪽)를 가진 아이들의 치료되지 않은 세포.시험관내 FTI는 질병으로 인한 핵 피해를 역전시킨다.

대체용도조사

알츠하이머병

LNK-754는 farnesyl-transferase(FT)라는 단백질의 활동을 억제한다.이러한 종류의 분자를 FTI(또는 파르네실-전달효소 억제제)라고 부른다.mTOR 억제제와 마찬가지로, 많은 회사들이 암을 치료하기 위해 그것들을 개발했고, 거기서 그들은 성공하지 못했다.FTI가 작용하는 메커니즘은 단백질에 지방산 분자를 첨가하는 이 효소의 억제를 통해 이루어진다(종양이나 암을 발생시키는 ras 등).많은 단백질이 다양한 위치에 있는 세포에 존재할 수 있으며, 파르네실 그룹의 추가는 혈장막에 단백질을 표적으로 한다.ras가 플라즈마 막에 도달하면 활성화되고, 이 과정을 멈추지 않으면 종양이 형성된다.FT를 억제함으로써 ras가 활성화되지 않아 암의 성장을 막을 수 있다고 생각되었다.문제는 악당도 다른 메커니즘에 의해 변형될 수 있다는 점이었고, 따라서 FTI는 악당 신호에 의해 유도된 악성 성장을 억제하기에 충분하지 않다는 점이었다.

대부분의 FTI도 (mTOR에도 간접적으로 영향을 미치기 때문에) 부작용이 있으며, HD를 위한 개발은 성공하지 못할 가능성이 높다.그러나, 주목할 만한 발견은 링크 메디컬이 mTOR 신호에 영향을 미치지 않는 FTI를 개발했다는 것이다.이것은 참신하고 중요한 분자로 HD와 같은 장기 만성 질환에 사용될 확률이 더 높을 수 있다.

그러나, 새로운 접근법이 그렇듯이, 그것이 더 긴 시험에서 안전할지, 사람들에게 효과적일지는 아직 너무 이르다.그러나 이것은 사람들에게서 완전히 새로운 평가 메커니즘을 나타내기 때문에 희망의 여지가 많다.만약 인간의 자동포기 메커니즘이 쥐의 메커니즘과 유사하다면, 낙관적인 이유는 많이 있다.링크 메디컬이 안전하고 납 분자가 HD 피사체에서 시험되는 단계까지 진행되도록 지속적인 성공을 기대해본다.^[4]

원생동물

FTI는 또한 Trypanosoma bruisi (아프리카 수면병)와 Plasmodium palciparum (말라리아)과 같은 기생충에서^[5] farnesylation을 억제하는데 사용될 수 있다.이들 기생충은 선택적으로 사람의 FTase를 대상으로 검사한 약물이지만 인간보다 파르네실전달효소 억제에 더 취약한 것으로 보인다.어떤 경우에는 제라닐제라닐전달효소 I이 부족한 기생충 때문일 수 있다.이 취약성은 암 연구를 위한 FTI의 개발에 관한 FTI 기반의 선택적이고 낮은 독성의 '피기백킹(piggybacking)'을 개발할 수 있는 기반을 마련할 수 있다.

프로게리아에 사용

생후 15개월 된 프로게리아 생쥐 두 마리와 치료되지 않은 생쥐 한 마리(왼쪽 사진), 판실전달효소 억제제 티피파니브(오른쪽 사진)로 처리된 대동맥 내림 사진을 합초점 현미경 사진.그 마이크그래프는 이 나이대에 의해 만연한 혈관 평활근 세포 손실의 예방을 보여준다.얼룩은 매끄러운 근육 알파 액틴(녹색), 라민 A/C(빨간색), DAPI(파란색)이었다.(원래 확대, x 40)

항소성 성질을 가진 카복사미드의 합성 삼발주체 로나파니브와 같은 파네실전달효소 억제제가 LMNA 유전자의 유전적 돌연변이로 인해 핵 구조의 불안정성을 역전시킬 수 있다는 연구결과가 발표됐다.이 약은 허친슨-길포드 프로게리아 증후군을 앓고 있는 어린이들을 치료하는 데 사용되어 왔다.^[6]프로게리아를 앓고 있는 아동을 대상으로 한 최초의 임상 약품 실험 결과는 FTI(Farnesyl transferase effector)의 효능을 입증했다.^[7]