카필조미브

Carfilzomib
카필조미브
Carfilzomib structure.svg
임상자료
상명키프로리스
기타 이름PX-171-007
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a612031
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: C
경로:
행정		정맥주사
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
단백질 결합97%[1]
신진대사포괄적, CYP는 부역할을 한다.
식별자
  • (2S)-4-Methyl-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]-4-phenylbutanoyl]amino]pentanamide
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.219.957 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C40H57N5O7
어금질량719.924 g·197−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)CC(C)C)Cc2ccccc2)CC(C)CC3ccc3)CN4CCOC4
  • InChI=1S/C40H57N5O7/c1-27(2)22-32(36(47)40(5)26-52-40)42-39(50)34(24-30-14-10-7-11-15-30)44-38(49)33(23-28(3)4)43-37(48)31(17-16-29-12-8-6-9-13-29)41-35(46)25-45-18-20-51-21-19-45/h6-15,27-28,31-34H,16-26H2,1-5H3,(H,41,46)(H,42,50)(H,43,48)(H,44,49)/t31-,32-,33-,34-,40+/m0/s1
  • 키:BLMPQMFVMYDKT-NZTKNTHTSA-N

카필조미브는 키프로리스라는 브랜드명으로 판매되며 선택적 프로테아솜 억제제 역할을 하는 항암제다.화학적으로는 테트라펩티드 에폭시케톤이며 에폭소미신(Epoxomicin)의 아날로그다.[2]오닉스제약이 개발했다.

미국 식품의약국(FDA)은 2012년 7월 20일 보르테조미브 치료와 면역항암치료(레날리도마이드 등)를 포함한 최소 2개의 사전요법을 받은 뒤 마지막 치료 완료 후 60일 이내에 질병 진행을 입증한 다발성 골수종 환자에게 사용하도록 승인했다.초기 승인은 응답률을 기준으로 했다.[3]전체 생존(OS) 편익을 입증하는 데이터는 나중에 ENDERD 시험에서 입증되었고 FDA의 승인을 받았다.[4]

약칭 CFZ는 카필조미브(carfilzomib)를 가리키는 것이 일반적이지만 약물 이름을 줄이는 것은 의학에서 최선의 실천은 아니다.[citation needed]

역사

카필조미브는 예일대 크레이그 크루스 연구소가 프로테아솜을 억제하기 위해 선보인 천연제품 에폭소미신에서 유래됐다.[5]Crews 연구소는 이후 Proteolix, Inc.에 허가된 YU101이라는 이름의 에폭소미신의 보다 구체적인 파생상품을 발명했다.[6]프로테오릭스의 과학자들은 카필조미브라고 알려진 인간에게 약으로 사용될 수 있는 새롭고 뚜렷한 화합물을 발명했다.Proteolix 고급 카필조미브(carfilzomib)를 여러 Phase I 및 II 임상 시험으로 진행(가속적인 승인을 받도록 설계된 중추적 임상 2상 포함)[7]2009년 프로테오릭스를 인수한 오닉스제약에 따라 카필조미브 임상시험이 계속되고 있다.[7]

2011년 1월 FDA는 카필조미브 패스트트랙 자격을 부여해 오닉스가 카필조미브 신약 출원을 위한 롤링 제출을 개시할 수 있도록 했다.[8]2011년 12월, FDA는 003-A1 연구, 오픈 라벨, 단일 암 단계 IIB 임상시험에 기초한 신약 적용 제출에 대해 Onyx 표준 검토 지정을 허가했다.[9][10]이번 재판에서는 보르테조미드와 탈리도미드 또는 레날리도미드 등 최소 2차례의 사전 치료를 받은 경험이 있는 중환자 266명을 대상으로 재발 및 내화성 다발성 골수종 진단을 내렸다.[11]28일 주기로 약 10,000달러가 든다.[12]

메커니즘

카필조미브는 원치 않는 세포 단백질을 분해하는 효소인 20S 프로테아솜의 키모트립신 유사 활성에 균일하게 결합하고 억제한다.카필조미브는 비단백질 표적과의 상호작용을 최소화하여 보르테조미브에 대한 안전 프로파일을 개선한다.[13]프로테아솜 매개 프로테톨리시스 억제는 다극성 단백질의 축적을 초래하여 세포 주기억제, 세포사멸, 종양 성장 억제를 유발할 수 있다.[2]

임상시험 & 부작용

완료된

재발 및 내화성 다발성 골수종 환자의 카필조미브(carfilzomib) 단팔 임상 2상 실험(003-A1)을 통해 평가된 266명의 환자에서 단일제 카필조미브가 36%의 임상 유익성을 보였으며, 전체 응답률은 22.9%, 응답기간은 7.8개월이었다.카필조미브의 FDA 승인은 003-A1 시험 결과에 근거한 것이었다.[1]

2단계 임상시험(004)에서 카필조미브는 이전에 보르테조미브를 받지 않았던 재발 및/또는 내화성 다발성 골수종 환자에서 전체 응답률이 53%를 기록했다.이 연구는 또한 보르테조미브 처리 코호트를 포함했다.결과는 별도로 보고되었다.[14]이 연구는 또한 약 22%의 환자가 1년 이상 치료를 계속하는 등 장기간 카필조미브 치료를 견딜 수 있다는 것을 발견했다.004 실험은 원래 덜 사전 치료(1~3회 이전 치료)된 환자의 보르테조미브 치료와 관련하여 카필조미브 치료의 영향을 조사하기 위해 고안된 소규모 연구였다.[15]

다발성 골수종과 다양한 신장 손상이 있는 환자에서 카필조미브의 안전성, 약동학, 약동역학 및 유효성을 평가한 2단계 실험(005)은 환자의 거의 50%가 보르테조미드와 레날리도미드 모두에 굴절되어 있는 것으로서 약동학과 안전성이 그리움의 영향을 받지 않음을 입증했다.기준 신장 손상의 e.카필조미브는 견딜 만했고 효능을 입증했다.[16]

재발 및/또는 내화 다발성 골수종 환자의 또 다른 2단계 임상시험(006)에서 카필조미브는 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 총 69%[17]의 응답률을 보였다.

다발성 골수종과 고형 종양에 대한 2단계 실험(007)은 유망한 결과를 보였다.[18][19]

카필조미브의 2단계 임상시험에서 가장 흔한 3등급 이상의 치료 유발 부작용은 혈소판막증, 빈혈, 림프포니, 중성미자, 폐렴, 피로, 저포나트레미아였다.[21]

최전방 단계 I/II 연구에서 카필조미브, 레날리도마이드, 저선량 덱사메타손의 조합은 매우 활발하고 잘 용인되어 새로 진단된 다발성 골수종 환자에게는 선량 수정의 필요성이 제한되어 장기간 전체 선량을 사용할 수 있었다.응답은 시간이 지남에 따라 빠르고 개선되어 100% 매우 양호한 부분 응답에 도달했다.[22]

게다가, 설사나 메스꺼움을 포함한 위장 장애는 프로테아솜 억제제와 함께 흔히 보고되는 부작용의 비혈액 집단이다.[20]또한 심근의 프로테아솜에 대한 영향 때문에 심혈관 독성은 카필조미브 치료의 결과일 수 있다.[20]따라서 카필조미브를 이용한 치료를 시작하기 전에 환자 평가와 위험 평가가 중요하다.[23]

ASPIRE 시험

ASPIRE 실험으로 알려진 3단계 확인 임상시험에서는 다발성 골수종이 재발한 환자의 카필즈모미브, 레닐리도마이드, 덱사메타손(KRD)과 레닐리도마이드, 덱사메타손(Rd)을 비교한 결과 진행 없는 생존과 전반적인 생존이 개선되었다.KRD 팔에서 부작용에 의한 치료 중단은 덜 빈번하게 발생했으며, 혈소판감소증, 고혈압, 심장마비가 있었다.[24][25]

참조

  1. ^ a b c "Kyprolis- carfilzomib injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed. 26 August 2020. Retrieved 13 November 2020.
  2. ^ a b "NCI Drug Dictionary". National Cancer Institute. Retrieved 13 November 2020.
  3. ^ "FDA Approves Kyprolis for Some Patients with Multiple Myeloma". FDA. 2012-07-20. Archived from the original on 2013-01-28. Retrieved 2013-07-23.
  4. ^ FDA, 골수종 OncLive에서 Carfilzomib 라벨 업데이트 승인 [1],
  5. ^ Meng L, Mohan R, Kwok BH, Elofsson M, Sin N, Crews CM (August 1999). "Epoxomicin, a potent and selective proteasome inhibitor, exhibits in vivo antiinflammatory activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (18): 10403–8. Bibcode:1999PNAS...9610403M. doi:10.1073/pnas.96.18.10403. PMC 17900. PMID 10468620.
  6. ^ Myung J, Kim KB, Lindsten K, Dantuma NP, Crews CM (February 2001). "Lack of proteasome active site allostery as revealed by subunit-specific inhibitors". Molecular Cell. 7 (2): 411–20. doi:10.1016/S1097-2765(01)00188-5. PMID 11239469.
  7. ^ a b "Carfilzomib: From Discovery To Drug". Chemical & Engineering News. 2012-08-27. Retrieved 2013-07-30.
  8. ^ "Onyx multiple myeloma drug wins FDA fast-track status". San Francisco Business Times. 2011-01-31. Retrieved 2011-09-01.
  9. ^ "Beacon Breaking News – Carfilzomib to Get Standard, Not Priority, FDA Review". The Myeloma Beacon. Retrieved 2012-02-27.
  10. ^ "Fast Track, Accelerated Approval and Priority Review; Accelerating Availability of New Drugs for Patients with Serious Diseases". FDA. Archived from the original on 2012-02-17. Retrieved 2012-02-27.
  11. ^ "PX-171-003-A1, an open-label, single-arm, phase (Ph) II study of carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with relapsed and refractory multiple myeloma (R/R MM): Long-term follow-up and subgroup analysis". ASCO 2011; Abstract 8027. 2011. Archived from the original on 2012-03-23. Retrieved 2011-09-01.
  12. ^ "FDA Approves Kyprolis (Carfilzomib) For Relapsed And Refractory Multiple Myeloma". The Myeloma Beacon. Retrieved 2012-07-20.
  13. ^ a b Park JE, Park J, Jun Y, Oh Y, Ryoo G, Jeong YS, et al. (May 2019). "Expanding therapeutic utility of carfilzomib for breast cancer therapy by novel albumin-coated nanocrystal formulation". Journal of Controlled Release. 302: 148–159. doi:10.1016/j.jconrel.2019.04.006. PMC 6638563. PMID 30954620.
  14. ^ Vij R, Siegel DS, Jagannath S, Jakubowiak AJ, Stewart AK, McDonagh K, et al. (September 2012). "An open-label, single-arm, phase 2 study of single-agent carfilzomib in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma who have been previously treated with bortezomib". British Journal of Haematology. 158 (6): 739–48. doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09232.x. PMC 5818209. PMID 22845873.
  15. ^ Vij R, Wang M, Kaufman JL, Lonial S, Jakubowiak AJ, Stewart AK, et al. (June 2012). "An open-label, single-arm, phase 2 (PX-171-004) study of single-agent carfilzomib in bortezomib-naive patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma". Blood. 119 (24): 5661–70. doi:10.1182/blood-2012-03-414359. PMC 4123327. PMID 22555973.
  16. ^ Badros AZ, Vij R, Martin T, Zonder JA, Kunkel L, Wang Z, et al. (August 2013). "Carfilzomib in multiple myeloma patients with renal impairment: pharmacokinetics and safety". Leukemia. 27 (8): 1707–14. doi:10.1038/leu.2013.29. PMC 3740399. PMID 23364621.
  17. ^ "European Hematology Association (EHA) 18th Congress. June 13-16, 2013". The Myeloma Beacon. 2013. Retrieved 2013-07-13.
  18. ^ "Nikoletta Lendval, MD PhD et al. Phase II Study of Infusional Carfilzomib in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma". Presented at: 54th ASH Annual Meeting and Exposition: December 2012. Retrieved 2013-07-23.
  19. ^ "연구 PX-171-007의 단계 II 결과: 선택된 첨단 전이성 고체종양 환자에서 선택적 프로테아솜 억제제인 카필조미브(CFZ)의 단계 Ib/II 연구" - ASCO 2009; 추상 3515.
  20. ^ a b c Guerrero-Garcia TA, Gandolfi S, Laubach JP, Hideshima T, Chauhan D, Mitsiades C, et al. (December 2018). "The power of proteasome inhibition in multiple myeloma". Expert Review of Proteomics. 15 (12): 1033–1052. doi:10.1080/14789450.2018.1543595. PMID 30427223. S2CID 53303519.
  21. ^ Siegel DS, Martin T, Wang M, et al. (2011-03-09). "Results of PX-171- 003-A1, an open-label, single-arm, phase 2 study of carfilzomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Presented at: 52nd ASH Annual Meeting and Exposition; December 4-7, 2010; Orlando, Florida". OncLive.com. Retrieved 2011-09-01.
  22. ^ "Final Results of a Frontline Phase 1/2 Study of Carfilzomib Lenalidomide, and Low-Dose Dexamethasone (CRd) in Multiple Myeloma (MM)". ASH 20111; Abstract 631. Retrieved 2012-02-27.
  23. ^ Efentakis P, Kremastiotis G, Varela A, Nikolaou PE, Papanagnou ED, Davos CH, et al. (February 2019). "Molecular mechanisms of carfilzomib-induced cardiotoxicity in mice and the emerging cardioprotective role of metformin". Blood. 133 (7): 710–723. doi:10.1182/blood-2018-06-858415. PMID 30482794.
  24. ^ "Phase 3 Study Comparing Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Subjects With Relapsed Multiple Myeloma". ClinicalTrials.gov. 2011-08-04. Retrieved 2011-09-01.
  25. ^ Stenger, Matthew (January 31, 2018). "ASPIRE Trial: Final Overall Survival Results in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma". The ASCO Post. Retrieved March 28, 2021.{{cite news}}: CS1 maint : url-status (링크)

외부 링크

  • "Carfilzomib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.