알킬화 항종양제
Alkylating antineoplastic agent알킬화 항종양제는 DNA에 [1]알킬기(CH)를n2n+1 부착하는 암치료에 사용되는 알킬화제이다.
알킬기는 퓨린 고리의 7번 질소 원자에서 DNA의 구아닌 염기에 부착됩니다.
일반적으로 암세포는 건강한 세포보다 더 빨리 증식하고 오류 수정이 적기 때문에 암세포는 알킬화 같은 DNA 손상에 더 민감하다.알킬화제는 여러 암을 치료하기 위해 사용된다.그러나 그것들은 정상 세포(세포 독성), 특히 위장관, 골수, 고환, 난소에 있는 세포와 같이 자주 분열하는 세포에는 독성이 있어 생식력 상실을 초래할 수 있다.대부분의 알킬화제 또한 발암성이 있다.
역사
화학요법에 사용하기 전에 알킬화제는 1차 세계대전에서 유황 겨자, "머스타드 가스" 및 관련 화학 무기로 사용되었던 것으로 더 잘 알려져 있다.질소 콧수염은 의학적으로 사용된 최초의 알킬화제이자 최초의 현대 암 화학요법이었다.Goodman, Gilman, 그리고 다른 사람들은 1942년 예일대에서 질소 콧수염 연구를 시작했고, 때때로 극적이기는 하지만 치료에 대한 실험 종양의 매우 가변적인 반응에 따라, 이 약품들은 그 해 말에 처음으로 사람에게서 실험되었다.호지킨병 림프육종, 백혈병 및 기타 악성종양에 대해 메틸비스(B-클로로에틸)에민 염산염(메클로에타민, 머스틴)과 트리스(B-클로로에틸) 아민 염산염의 사용은 두드러지지만 일시적으로 종양 덩어리가 용해되는 결과를 낳았다.전쟁 가스 프로그램을 둘러싼 비밀 때문에,[2] 이러한 결과는 1946년까지 발표되지 않았다.이러한 출판물은 이전에 존재하지 않았던 암 화학요법 분야의 급속한 발전을 촉진했고, 이후 20년 [3]동안 치료 효과가 있는 많은 새로운 알킬화제가 발견되었다.
1943년 이탈리아 바리에서 머스터드 가스에 노출된 생존자들이 백혈병에 걸린 이후 굿맨과 길먼은 암의 잠재적 치료제로서 질소 콧수염을 연구하도록 촉구받았다는 속설이 있다.사실, 동물과 인간의 실험은 작년에 시작되었고, 길먼은 질소 [4]콧수염의 초기 실험들에 대한 그의 설명에서 그러한 사건에 대해 언급하지 않았고,[3] 겨자 가스의 골수 억제 효과는 제1차 세계대전 이후 알려져 왔다.
비특이적으로 행동하는 에이전트
일부 알킬화제는 세포에 존재하는 조건 하에서 활성화되며, 독성을 유발하는 동일한 메커니즘으로 항암제로 사용될 수 있습니다.그들은 DNA 이중나선 가닥에서 구아닌 핵산염기들을 가교시켜 DNA를 직접 공격함으로써 종양 성장을 막는다.이로 인해 가닥이 풀리거나 분리되지 않습니다.이것은 DNA 복제에 필요하기 때문에 세포는 더 이상 분열할 수 없다.이 약들은 특이하게 작용하지 않는다.
활성화가 필요한 에이전트
일부 물질은 생체 내 활성 물질(예: 시클로포스파미드)로 전환해야 한다.
시클로포스파미드는 가장 강력한 면역억제물질 중 하나이다.적은 용량으로 전신성 홍반성 낭창, 자가면역성 용혈성 빈혈, 다발성 혈관염 육아종증 및 기타 자가면역 질환 치료에 매우 효과적입니다.높은 복용량은 범세포감소증과 출혈성 방광염을 유발한다.
다이얼킬화제, 림펫 부착제 및 모노알킬화제
디알킬화제는 두 개의 다른 7-N-구아닌 잔기와 반응할 수 있으며, 만약 그것들이 다른 DNA 가닥에 있다면, 그 결과는 DNA 가닥의 가교로, DNA 이중 나선의 해방을 방지한다.만약 두 구아닌 잔기가 같은 가닥 안에 있다면, 그 결과는 DNA에 대한 약물 분자의 림펫 부착이라고 불립니다.부술판은 디알킬화제의 한 예로서 1,4-부탄디올의 메탄술폰산염 디에스터이다.이탈기로서 메탄술폰산염을 제거할 수 있다.분자의 양 끝은 DNA 염기에 의해 공격될 수 있으며, 두 개의 다른 염기들 사이에 부틸렌 가교를 생성한다.
모노알킬화제는 7-N의 구아닌 1개와만 반응할 수 있다.
림펫 부착과 모노알킬화는 이중나선의 두 DNA 가닥 분리를 막지는 않지만 중요한 DNA 처리 효소가 DNA에 접근하는 것을 막지는 못한다.최종 결과는 세포 성장 억제 또는 아포토시스 자극, 세포 자살이다.
예
Anatomical Therapical Chemical Classification System에서 알킬화제는 L01A로 분류된다.
고전 알킬화제
많은 약물은 "고전적인 알킬화제"로 알려져 있습니다.이들은 진정한 알킬기를 포함하며, 다른 알킬화제보다 더 오랫동안 알려져 왔다.예를 들어 멜파란과 클로람부실이 [5]있다.
다음 세 그룹은 거의 항상 "클래식"으로 간주됩니다.
알킬레이트 같은
플래티넘 기반의 화학요법 약물(백금 유사체)도 비슷한 방식으로 작용한다.이 약품들은 알킬기를 가지고 있지 않지만,[7] 그럼에도 불구하고 DNA를 손상시킨다.그들은 DNA 수복을 방해하기 위해 DNA에 영구적으로 협조하기 때문에, 때때로 그들은 "알킬화"하는 것처럼 묘사된다.
이들 약물은 또한 구아닌의 N7에서 결합한다.
클래식하지 않다
특정 알킬화제는 "비고전적"으로 표현되기도 합니다.어떤 항목이 이 범주에 포함되는지에 대한 완벽한 합의는 없지만, 일반적으로 다음을 포함한다.
- 프로카르바진[8]
- 알트레타민[9]
- 일부 공급원은 트리아젠(다카르바진, 미토졸로마이드, 테모졸로마이드)을 비고전적 [10]범주에서 명시적으로 제외한다.그러나 다른 소스에서는 다카르바진을 고전적이지 [11]않은 것으로 나열하고 있으며, 테모졸로마이드를 [12]포함하는 것도 있습니다.
- 백금제는 고전적이지 [13]않다고도 합니다.
제한 사항
알킬화 항종양제는 한계가 있다.DNA 복구 효소 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸전달효소(MGMT)가 있을 때 이들의 기능은 제한적인 것으로 밝혀졌다.세포 DNA 수복 메커니즘인 MGMT에 의해 알킬화제에 의한 이중사슬 DNA의 가교결합이 억제된다.MGMT 프로모터 영역이 메틸화되면 세포는 더 이상 MGMT를 생성하지 않기 때문에 알킬화제에 대한 반응성이 높아진다.신경교종에서 MGMT 프로모터의 메틸화는 알킬화제에 대한 종양의 반응성의 유용한 예측 변수이다.[14]
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
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