PARP 억제제

PARP inhibitor
PARP1의 NAD 바인딩+ 사이트를 점유하는 억제제 올라파리브(검은 회색) 모델.PDB: 5DS3.

PARP 억제제는 효소 폴리 ADP 리보오스 중합효소(PARP)의 약리학적 억제제군이다.

그들은 유전성 암의 치료를 포함하여 여러 가지 적응증을 위해 개발되었다.[1]여러 형태의 암이 일반 세포보다 PARP에 더 의존하고 있어 PARP(PARP1, PARP2)가 암 치료의 매력적인 대상이 되고 있다.[2][3][4][5]PARP 억제제는 종래의 치료법에 추가된 올라파립에 의해 주로 증명되었듯이 백금 민감 난소암이 재발한 여성에게서 진행 없는 생존을 향상시키는 것으로 보인다.[6]

PARP 억제제는 암 치료에 사용하는 것 외에도 뇌졸중, 심근경색 등 급성 생명을 위협하는 질환과 장기 신경퇴행성 질환에 대한 잠재적 치료제로 꼽힌다.[7]

작용기전

DNA는 각 세포 주기 동안 수천 번 손상되며, 그 손상은 암세포를 포함하여 고쳐져야 한다.그렇지 않으면 이 손상으로 인해 세포가 죽을 수도 있다.[8]화학요법과 방사선 요법은 높은 수준의 DNA 손상을 유도하여 암세포를 죽이려고 시도한다.PARP1 DNA 수리를 억제함으로써 이러한 치료법의 효과를 높일 수 있다.[9]

BRCA1, BRCA2 및 PALB2는[10] 오류 없는 동종 재조합 수리(HRR, 경로)에 의한 이중 스트랜드 DNA 파괴의 복구에 중요한 단백질이다.이 단백질들 중 하나에 대한 유전자가 변이되면, 그 변화는 결국 유방암을 유발할 수 있는 DNA 수리의 오류로 이어질 수 있다.한 번에 충분한 손상을 입었을 때, 변형된 유전자는 세포의 죽음을 초래할 수 있다.

PARP1은 단일 가닥 균열('DNA의 닉크')을 수리하는 데 중요한 단백질이다.만약 그러한 흠집이 DNA가 복제될 때까지(세포 분열에 앞서야 한다) 손상되지 않은 채로 지속된다면, 복제 자체는 이중 가닥 파손을 발생시킬 수 있다.[11]

PARP1을 억제하는 약물은 이런 식으로 여러 개의 이중 가닥 파단을 형성하게 하고, BRCA1, BRCA2 또는 PALB2[10] 돌연변이를 동반한 종양에서는 이러한 이중 가닥 파단을 효율적으로 수리할 수 없어 세포가 사망하게 된다.암세포만큼 DNA를 자주 복제하지 않고 돌연변이 BRCA1이나 BRCA2가 없는 정상세포는 여전히 동음이의 보수작용을 하고 있어 PARP의 억제에도 살아남을 수 있다.[12]

PARP 억제제는 PARP 단백질의 촉매 작용을 차단하는 것 외에도 DNA에 PARP 단백질을 가두게 한다.[13]이는 복제를 방해해 비암세포보다 성장이 빠른 암세포에서 우선적으로 세포사멸을 일으킨다.

다른 데이터에서 PTEN이 Rad51을 규제하지 않을 수 있다고 제안하지만, 종양 억제기 PTEN이 부족한 일부 암세포는 중요한 동질 재조합 성분인 Rad51의 다운조절 때문에 PARP 억제제에 민감할 수 있다.[3][14]따라서 PARP 억제제는 많은 PTEN 결함 종양[4](예: 일부 공격적인 전립선 암)에 효과적일 수 있다.

산소가 적은 암세포(예: 빠르게 성장하는 종양)는 PARP 억제제에 민감하다.[15]

과도한 PARP-1 활동은 과도한 염증으로 인한 뇌졸중, 심근경색, 신경퇴행 등의 병원생성을 악화시킬 수 있다.따라서 PARP-1 억제에 의한 염증 감소는 이러한 조건을 완화시킬 수 있다.[16]

마케팅 승인

임상 실험의 예

3단계 시작:

2단계 시작:

현재 중단됨:

실험:

방사선 치료와 결합

방사선 치료의 주요 기능은 DNA 가닥이 끊어져 DNA 손상이 심하고 세포 사망으로 이어지는 것이다.방사선 치료는 목표 세포의 100%를 죽일 수 있는 잠재력을 가지고 있지만, 그렇게 하는 데 필요한 선량은 건강한 조직에 허용할 수 없는 부작용을 일으킬 것이다.따라서 방사선치료는 일정 수준의 방사선 피폭까지만 제공할 수 있다.방사선 치료와 PARP 억제제를 결합하면 억제제가 BRCA1/BRCA2 돌연변이를 가진 종양 조직에서 방사선 치료로 발생하는 단일 스트랜드 균열로부터 이중 가닥 균열을 형성할 수 있기 때문에 장래성이 있다.따라서 이러한 조합은 동일한 방사선량을 가진 더 강력한 치료법 또는 더 낮은 방사선량을 가진 유사하게 강력한 치료법을 초래할 수 있다.[38]

참고 항목

참조

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외부 링크