압타머

Aptamer
왼쪽: Unbound aptamer.맞아요: 압타머는 표적 단백질에 결합되어 있습니다.단백질은 노란색입니다.압타머가 표적을 묶을 때 모양이 변하는 부분은 파란색인 반면 변하지 않는 부분은 주황색입니다.단백질과 접촉하는 압타머의 부분은 빨간색으로 강조되어 있습니다.
유방암 세포는 암세포의 바이오마커에는 선택적으로 결합하지만 건강한 세포에는 결합하지 않는 압타머와 함께 배양되었습니다.압타머는 자외선 아래에서 붉은 빛을 내는 분자인 알렉사 플루오린 594와 연결되어 있습니다.이런 종류의 검사는 의사나 연구원이 환자의 조직 샘플에서 암세포를 확인할 수 있게 해줍니다.

압타머(Aptamer)는 특정 표적 분자 또는 표적 분자 계열을 결합하는 인공 DNA, RNA, XNA 또는 펩티드의 짧은 서열입니다.이들은 다양한 수준의 오프-타겟 결합과[3] 함께 [1][2]다양한 범위의 친화도(pM ~ μM 범위의D K)를 나타내며 때때로 화학적 항체로 분류됩니다.압타머와 항체는 동일한 많은 응용에서 사용될 수 있지만, 대부분 올리고뉴클레오티드인 압타머의 핵산 기반 구조는 단백질인 항체의 아미노산 기반 구조와 매우 다릅니다.이러한 차이는 압타머를 어떤 목적을 위한 항체보다 더 나은 선택으로 만들 수 있습니다(항체 대체 참조).

압타머는 생물학 실험실 연구와 의학 시험에 사용됩니다.여러 압타머를 단일 검사로 결합하면 표본에서 많은 수의 다른 단백질을 측정할 수 있습니다.이들은 질병의 분자 표지를 식별하는 데 사용될 수도 있고, 약물, 약물 전달 시스템, 약물 방출 시스템 등의 기능할 수도 있습니다.그들은 또한 다른 분자 공학 작업에서도 사용할 수 있습니다.

대부분의 압타머는 다양한 DNA 서열의 거대한 풀에서 유용한 압타머를 찾기 위한 시험관 실험 계열인 SELEX에서 유래합니다.이 과정은 자연 선택, 직접 진화 또는 인위적 선택과 매우 유사합니다.SELEX에서, 연구자는 무작위로 생성된 약 천조개의 다른 DNA 또는 RNA 조각들로 이루어진 시작 DNA 라이브러리로부터 반복적으로 최고의 압타머를 선택합니다. SELEX 후에, 연구자는 압타머들의 화학적 성질을 변형시키거나 바꾸거나 다른 선택을 하거나 개선을 설계하기 위해 합리적인 설계 과정을 사용할 수 있습니다.앱타머를 발견하는 비-셀렉스(Non-SELEX) 방법도 존재합니다.

연구원들은 다양한 유익한 기능을 달성하기 위해 앱타머를 최적화합니다.가장 중요한 기능은 선택한 대상에 대한 구체적이고 민감한 바인딩입니다.압타머가 혈청 검사나 압타머 치료제처럼 체액에 노출될 때, 그들에게 DNA와 RNA를 파괴하는 단백질에 의한 소화에 저항하는 것이 종종 중요합니다.치료용 압타머는 종종 신체에서 서서히 제거되도록 수정되어야 합니다.목표물을 결합하면 모양이 크게 변하는 압타머는 센서를 켜고 끄는 분자 스위치로 유용합니다.일부 압타머는 생체 센서 또는 생체 샘플의 테스트에 적합하도록 설계됩니다.압타머가 미리 정의된 수준 또는 바인딩 속도를 달성하는 데 유용할 수 있습니다.알려진 압타머를 생산하는 데 사용되는 합성의 수율이 더 긴 서열에서 빠르게 줄어들기 때문에 연구자들은 생산 비용을 줄이기 위해 압타머를 최소 결합 서열로 절단하는 경우가 많습니다.[4]

어원

"압타머"라는 단어는 앤드류 엘링턴(Andrew Ellington)과 잭 소스탁(Jack Szostak)그들은 "우리는 이 개별 RNA 서열을 라틴어 'aptus'에서 유래한 'aptamer'로 적합하게 명명했습니다."라고 말하면서 정확한 정의를 제공하지 않았습니다.[5]

분류

전형적인 압타머는 특정 표적 분자 또는 표적 분자 계열에 대한 강력하고 특이적인 결합을 달성하기 위해 DNA, RNA, XNA 또는 펩티드의 조합적 다양성을 이용하여 합성적으로 생성된 리간드입니다.압타머는 때때로 "화학적 항체" 또는 "항체 모방"으로 분류됩니다.[6]그러나, 대부분의 압타머는 항체의 150 kDa 크기와 대조적으로 분자량이 6-30 kDa로 작고, 전형적인 항체의 두 개의 일치하는 항원 결합 영역이 아닌 하나의 결합 부위를 포함합니다.

역사

노벨상 수상자이자 SELEX와 앱타머 발명가 중 한 명인 잭 소스탁.

1967년에 처음 적용된 이래로,[7] 지시 진화 방법론은 새로운 특성과 기능을 가진 생체분자를 개발하는 데 사용되어 왔습니다.초기의 예로는 박테리오파지 Q베타 복제 시스템의 변형 및 변형된 개열 활성을 갖는 리보자임의 생성이 있습니다.[8]

1990년, 두 팀은 독립적으로 SELEX (Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment) 방법을 개발하여 발표하였고 RNA 압타머를 생성하였습니다: 래리 골드의 실험실, T4 DNA 중합효소에[9] 대항하여 RNA 리간드를 선택하는 그들의 과정과 잭 소스탁의 실험실에서 SELEX라는 용어를 사용하였습니다.다양한 유기 염료에 대한 RNA [5][10]리간드 선택2년 후, Szostak 연구소와 Gilerad Sciences는 서로 독립적으로 작용하여 각각 [12]유기 염료와[11] 인간 트롬빈을 위한 DNA 압타머를 만들기 위해 시험관내 선택 계획을 사용했습니다.2001년, SELEX는 엘링턴 연구소의 J. Colin Cox에 의해 자동화되어 일주일간의 선택 실험 기간을 단 3일로 단축시켰습니다.[13][14][15]

2002년, 로널드 브레이커와 에브게니 누들러가 이끄는 두 그룹은 이전에 그 존재가 의심받았던 핵산 기반 유전자 조절 요소인 리보 스위치에 대한 최초의 확실한 증거를 발표했습니다.리보 스위치는 압타머와 유사한 분자 인식 특성을 가지고 있습니다.이 발견은 지구 생명체의 기원에서 시간상으로 가정된 단계인 RNA World 가설에 힘을 더했습니다.[16]

특성.

구조.

이러한 압타머의 2차 구조 도식에 나타난 바와 같이, 압타머의 복잡하고 다양한 2차 및 3차 구조는 그들이 그들의 타겟을 강하게 그리고 구체적으로 결합시킬 수 있게 합니다.일부 G-C 염기와 A-T 염기를 연결하는 검은 선에서 상보적 염기쌍이 보입니다.이것은 항체의 아미노산에 존재하지 않는 핵산의 특징입니다.그것은 압타머들이 이러한 독특한 구조를 형성하는 것을 돕습니다.이 베이스 페어링에 의존하는 헤어핀 영역(빨간색)은 다양한 온도에서 압타머의 안정성을 향상시킵니다.이 이미지는 또한 기본 압타머에 대한 화학적 변형의 예를 보여줍니다.내구성을 높여주는 두 가지 부자연스러운 베이스는 노란색입니다.비오틴 분자는 스트렙타비딘에 극단적인 강도로 결합하여 압타머가 다른 분자나 센서와 분석의 표면에 고정되도록 합니다.

대부분의 압타머는 20-100 염기 및 3-20 kDa의 특정 올리고머 서열을 기반으로 합니다.일부는 기능 향상을 위해 화학적 수정을 하거나 대규모 공학 분자 시스템과의 호환성을 제공합니다.DNA, RNA, XNA 및 펩티드 압타머 화학물질은 선반 안정성, 혈청 또는 생체 내에서의 내구성, 특이성 및 민감성, 비용, 생성의 용이성, 증폭 및 특성화, 사용자에게 친숙성 측면에서 각각 상이한 프로파일을 제공할 수 있습니다.일반적으로, DNA- 및 RNA 기반 압타머는 낮은 면역원성을 나타내고, 중합효소 연쇄반응(PCR)을 통해 증폭 가능하며, 복잡한 2차 구조 및 3차 구조를 갖습니다.[17][18][19][20]DNA- 및 XNA 기반 압타머는 우수한 선반 안정성을 나타냅니다.XNA 기반 압타머는 혈청 또는 생체 내에서 결합 친화성을 증가시키거나 더 큰 내구성을 갖도록 추가적인 화학적 다양성을 도입할 수 있습니다.

22개의 유전자 암호화된 아미노산과 500개 이상의 자연 발생 아미노산이 존재하기 때문에 항체뿐만 아니라 펩타이드 압타머는 DNA 또는 RNA의 4개 핵산에 비해 단위 길이당 잠재적인 조합 다양성이 훨씬 더 큽니다.[21]핵산 염기 또는 백본의 화학적 변형은 표준 핵산 염기의 화학적 다양성을 증가시킵니다.[22]

분할 압타머는 분자적인 결함에 의해 두 개로 쪼개진 더 큰 모체 압타머의 조각인 두 개 이상의 DNA 가닥으로 구성되어 있습니다.[23]각 성분 스트랜드가 표적을 결합하는 능력은 딸 스트랜드의 2차 구조뿐만 아니라 닉의 위치에 따라 달라집니다.[24]표적 분자의 존재는 DNA 조각들이 서로 결합하는 것을 지지합니다.이것은 바이오 센서의 기초로 사용될 수 있습니다.[25]일단 조립이 되면, 두 개의 분리된 DNA 가닥은 하나의 가닥으로 연결될 수 있습니다.

수정되지 않은 압타머는 혈류로부터 빠르게 제거되며, 반감기는 초에서 수 시간입니다.이것은 주로 압타머의 낮은 분자량과 크기의 결과인 신장에 의한 클리어런스뿐만 아니라 압타머를 물리적으로 파괴하는 뉴클레아제 분해에 기인합니다.2'-플루오린-치환된 피리미딘 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 연결과 같은 몇 가지 변형은 며칠에서 몇 주의 혈청 반감기를 허용합니다.PEGylation은 생체 내에서 신장에 의한 클리어런스를 방지하기 위해 충분한 질량과 크기를 추가할 수 있습니다.변형되지 않은 압타머는 응고 장애를 치료할 수 있습니다.핵산분해효소의 농도가 더 낮고, 제거율이 더 낮은 눈에 적용하면 클리어런스와 핵산분해효소 소화의 문제가 줄어듭니다.[26]혈청으로부터의 신속한 클리어런스는 생체 내 진단 이미징과 같은 일부 애플리케이션에서도 유용할 수 있습니다.[27]

대상

압타머 표적은 작은 분자와 중금속 이온, 단백질과 같은 더 큰 리간드, 그리고 심지어 세포 전체를 포함할 수 있습니다.[28][29]이러한 표적은 라이소자임, 트롬빈, 인체 면역결핍바이러스 트랜스액팅 반응성 요소(HIVTAR), 헤민, 인터페론 γ, 혈관내피성장인자(VEGF), 전립선 특이항원(PSA), 도파민 및 비고전성 종양유전자인 열충격인자 1(HSF1)을 포함합니다.

압타머는 암세포,[42] 프리온,[43] 박테리아,[44] 바이러스에 대항하여 생성되었습니다.압타머의 바이러스 표적에는 인플루엔자 A 및 B 바이러스,[45] 호흡기 세포융합 바이러스(RSV),[45] 사스 코로나바이러스(SARS-CoV)[45] 및 사스-CoV-2가 포함됩니다.[46]

압타머는 환경과학 프로테오믹스에 특히 유용할 수 있습니다.[47]항체는 다른 단백질과 마찬가지로 핵산보다 염기서열을 밝히는 것이 더 어렵습니다.또한 세포 배양을 통해 생산되거나 동물 혈청에서 채취되기 때문에 유지 및 생산에 많은 비용이 들고 오염의 위험이 지속적으로 있습니다.이러한 이유로, 거의 연구되지 않은 단백질과 종에 관심이 있는 연구자들은 회사들이 관심 대상에 대한 항체의 품질을 생산, 유지하거나 적절하게 검증하지 않을 것이라는 것을 발견할 수 있습니다.[48]반면 앱타머는 정확한 구조를 디지털로 저장하고 필요에 따라 합성할 수 있기 때문에 배열이 간단하고 유지 비용이 들지 않습니다.이를 통해 자금이 부족한 생물학적 연구 대상자를 위한 연구 도구로서 경제성을 높일 수 있을 것입니다.압타머는 테오필린([49]차에서 발견되는)과 압시산(식물 면역 호르몬)과 같은 식물 화합물을 위해 존재합니다.[50]a-아마니틴(치명적인 아마니타 중독을 일으키는 독소)에 대한 압타머가 개발되었는데, 버섯 표적에 대한 압타머의 예입니다.[51]

압타머 응용 분야는 크게 감지, 치료, 시약 제조 및 엔지니어링 범주로 분류할 수 있습니다.감지 응용 프로그램은 환경, 생체의학, 역학, 생체 보안 및 기초 연구 응용 프로그램에서 중요하며, 앱타머는 검사, 영상 촬영 방법, 진단 검사 및 생체 센서에서 프로브 역할을 합니다.[28][52][53][54][55][56]압타머는 치료 용도 및 정밀 의학에서 약물로서,[57] 표적 약물 전달 장치로서,[58] 조절된 방출 메커니즘으로서, 그리고 작은 분자[59] 및 단백질에 대한 높은 처리량 스크리닝을 통한 약물 발견을 위한 시약으로서 기능할 수 있습니다.[60][61]압타머는 단백질 생성 모니터링, 품질 관리 및 정제에 적용됩니다.[62][63][64]그들은 PCR을 더 신뢰성 있게 만들기 위해 DNA 중합효소를 강화하는 것과 같은 단백질을 변형시키는 방법으로서 분자 공학 응용에서 기능할 수 있습니다.[65][66][67][68]

압타머의 친화도는 동적 범위와 검출 한계에도 영향을 미치기 때문에, 표적 분자의 고농도를 분석할 때는 친화도가 낮은 압타머가 바람직할 수 있습니다.[69]친화성 크로마토그래피는 압타머와 같은 친화 시약이 표적을 결합하고 방출하는 능력에 따라 달라지며, 더 낮은 친화성은 표적 분자의 방출을 도울 수 있습니다.[70]따라서 특정 응용프로그램은 압타머 친화도에 대한 유용한 범위를 결정합니다.

항체대체

압타머는 많은 생명공학 분야에서 항체를 대체할 수 있습니다.[71][48]실험실 연구 및 임상 진단에서 효소 연결 면역흡수제 검사(ELISA),[72] 웨스턴 블롯,[73] 면역조직화학(IHC)[74] 및 유세포분석을 포함한 압타머 기반 면역분석 버전에 사용할 수 있습니다.[75]치료제로서 리간드의 작용제 또는 길항제로서 기능할 수 있습니다.[76]항체는 시장이 잘 발달된 친숙한 기술이지만 압타머는 대부분의 연구자들에게 비교적 새로운 기술이며 압타머는 중요한 연구 대상의 극히 일부에 대해서만 생성되었습니다.[77]항체와 달리, 변형되지 않은 압타머는 혈청에서 뉴클레아제 소화에 더 취약하고 생체 내에서 신장 클리어런스에 더 취약합니다.압타머는 항체보다 크기와 질량이 훨씬 작으며, 이는 주어진 용도에 가장 적합한 것을 선택하는 데 관련 요인이 될 수 있습니다.압타머가 특정 용도에 사용 가능할 때, 항체에 비해 장점은 잠재적으로 낮은 면역원성, 더 높은 복제성 및 더 낮은 비용, 시험관 내 선택 조건으로 인한 더 높은 수준의 제어, 그리고 내구성, 특이성 및 민감성을 위해 효율적으로 설계될 수 있는 용량을 포함합니다.[78]

게다가 압타머는 연구용 동물 사용을 줄이는데 기여합니다.[79]항체는 종종 초기 발견뿐만 아니라 폴리클론 항체의 경우 생산을 위해 동물에 의존하지만 압타머의 선택과 생산 모두 일반적으로 동물이 없습니다.그러나 파지 디스플레이 방법은 시험관 내에서 항체를 선택하고, 이어서 단일클론 세포주에서 생산하여 동물의 사용을 완전히 피할 수 있습니다.[80]

치료제의 조절된 방출

단백질과 같은 분자를 가역적으로 결합하는 압타머의 능력은 성장 인자와 같은 치료용 생체 분자의 조절된 방출을 촉진하기 위해 그것들을 사용하는 것에 대한 증가하는 관심을 유발했습니다.이것은 압타머와 상보적 올리고뉴클레오티드의[82] 혼성화 또는 세포 견인력으로 인한 압타머의 전개와 같은 메커니즘을 통한 능동적인 방출과 함께 [81]성장 인자를 수동적으로 방출하도록 결합 강도를 조정함으로써 달성될 수 있습니다.[83]

압타BiD

압타BiD(AptaBiD)는 바이오마커 발견을 위한 압타머 기반 방법입니다.[84]

펩티드 압타머

대부분의 압타머가 DNA, RNA, 또는 XNA에 기반을 둔 반면, 펩티드 압타머는[85] 특정한 표적 분자를 결합시키기 위해 선택되거나 조작된 인공 단백질입니다.

구조.

펩타이드 압타머는 단백질 스캐폴드에 의해 표시되는 가변 서열의 하나 이상의 펩타이드 루프로 구성됩니다.펩티드 압타머 "헤드"가 독특한 서열 이중 가닥 DNA "테일"에 공유적으로 연결된 올챙이로 알려진 유도체는 DNA 꼬리의 PCR (예를 들어 정량적 실시간 중합 효소 연쇄 반응)에 의해 혼합물에서 부족한 표적 분자의 정량화를 가능하게 합니다.[86]압타머 가변영역을 형성하는 펩타이드는 스캐폴드와 동일한 폴리펩티드 사슬의 일부로서 합성되고, 그것과 연결되어 그들의 N 및 C 말단에서 제한됩니다.이러한 이중 구조적 제약은 가변 영역이 채택할 수 있는 3차원 구조의 다양성을 감소시키며,[87] 이러한 구조적 다양성의 감소는 가변 영역이 균일한 구조를 채택하도록 할 때 분자 결합의 엔트로픽 비용을 감소시킵니다.

선택.

가장 일반적인 펩티드 압타머 선택 시스템은 효모 2-하이브리드 시스템입니다.펩티드 압타머는 또한 파지 디스플레이 및 mRNA 디스플레이, 리보솜 디스플레이, 박테리아 디스플레이 및 효모 디스플레이와 같은 기타 표면 디스플레이 기술에 의해 구성된 조합형 펩티드 라이브러리로부터 선택될 수 있습니다.이러한 실험 절차를 바이오패닝(bio panning)이라고도 합니다.조합형 펩타이드 라이브러리로부터 패닝된 모든 펩타이드는 MimoDB 데이터베이스에 저장되었습니다.[88][89]

적용들

펩티드 압타머의 라이브러리는 연구자가 다양한 펩티드 압타머를 세포군에 발현시키는 라이브러리를 도입하고 원하는 표현형을 선택한 후 표현형을 일으키는 압타머를 식별하는 연구에서 "돌연변이원"으로 사용되어 왔습니다.그리고 나서 조사자는 그 압타머들을 미끼로 사용합니다. 예를 들어 효모 두 개의 하이브리드 스크린에서 그 압타머들이 목표로 하는 세포 단백질을 식별합니다.이러한 실험은 압타머에 의해 결합된 특정 단백질과 압타머가 표현형을 야기하는 단백질 상호작용을 확인합니다.[90][91]또한, 적절한 기능성 모이어티로 유도된 펩타이드 압타머는 표적 단백질의 특정 번역 후 변형을 일으키거나 표적의 세포하 국소화를 변화시킬 수 있습니다.[92]

이 검사는 두 가지 유형의 압타머(V 및 I)가 각각의 단백질 표적(VEGF 및 IFN-y)을 탐지하는 능력을 검사합니다.Apt1, Apt2, Apt3 및 Apt4 라벨은 결합 강도가 감소하는 순서입니다(즉, Apt1이 가장 강한 압타머임).DD, AD, DA 및 AA 문자는 부자연스러운 기본 쌍의 조합이 서로 다르다는 것을 의미합니다.이로 인해 결합력의 차이가 발생합니다."-"열에는 단백질이 없고, "+"열에는 단백질이 있습니다.단백질(+)이 함유되어 있고 단백질(-)이 함유되어 있지 않은 압타머는 젤 내의 웰에 적재되어 컬럼 레인을 따라 이동합니다.만약 표적이 존재한다면, 그들은 압타머의 전하와 단백질의 질량 때문에 더 느리게 결합하고 이동합니다.그렇지 않으면 결합되지 않은 압타머가 차선 끝으로 빠르게 이동합니다."+"와 "-" 밴드의 위치 차이는 "이동성 이동"입니다.이것은 연구자가 단백질의 유무를 감지할 수 있게 해줍니다.가장 왼쪽에 있는 V 및 I 레인의 어두운 밴드는 압타머-타겟 결합이 더 강력하여 샘플의 주어진 양의 타겟 단백질에서 타겟을 더 쉽게 검출할 수 있음을 보여줍니다.아래 이미지는 약한 압타머에서 압타머-표적 결합을 방해하는 겔의 요소를 변성시키는 것을 포함하고 있으며, 압타머-단백질 결합이 실제로 이동성 변화를 일으킨 것임을 보여줍니다.

산업 및 연구 공동체

압타머를 기반으로 하는 상업적 제품 및 회사로는 의약품 마쿠젠(페갑타닙)[93]과 임상 진단 회사 소마로직이 있습니다.[94]압타머 연구 공동체를 위한 전문 학회인 국제 압타머 학회(INSOAP)는 압타머라는 주제에 전념하는 저널을 발간합니다.앱타 인덱스는[95] 700명 이상의 앱타머에 대한 현재 데이터베이스 카탈로그 및 주문 프로세스 간소화입니다.

참고 항목

  • 항트롬빈 압타머 – 인간 트롬빈의 엑소사이트를 인식하는 올리고뉴클레오티드
  • 디옥시리보자임 – 특정 화학 반응을 할 수 있는 DNA 올리고뉴클레오티드
  • 합성항체 – 시험관내에서 전적으로 생성된 친화 시약

참고문헌

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