필라델피아 염색체

Philadelphia chromosome
필라델피아 염색체
Bcrablmet.jpg
FISH를 이용한 bcr/abl 재배열 양성 중상세포
전문종양학 Edit this on Wikidata

필라델피아 염색체 또는 필라델피아 전위(Ph)는 백혈병 암세포(특히 만성 골수성 백혈병(CML) 세포)의 22번 염색체의 특정 유전적 이상이다.이 염색체는 9번 염색체와 22번 염색체 사이의 유전물질인 t(9;22)(q34;q11)의 상호 전이로 인해 결함이 있고 비정상적으로 짧으며 BCR-ABL1이라는 융합유전자를 포함하고 있다.이 유전자는 22번 염색체의 중단점 클러스터 영역 BCR 유전자에 병렬 배치된 9번 염색체의 ABL1 유전자로, 잡종 단백질을 코딩합니다: "항상 켜져 있는" 티로신 키나제 시그널링 단백질, 게놈의 안정성을 방해하고 세포 c를 지배하는 다양한 시그널링 경로를 손상시킴으로써 세포를 통제할 수 없이 분열시킵니다.이클[1]

이 전좌의 존재는 CML의 진단을 위해서, 다시 말하면 너 CML 이었지의 모든 사례 BCR-ABL1.[2](어떤 경우들이G-banded 염색체 준비에 보이지 않는 특징 중 하나 애매한 전좌, 또는 변종 전좌 또 다른 염색체 혹은 염색체뿐만 아니라 chro의 긴 팔과 관련된에 당황해 긍정적인 것은 필요하다.대부분의Omes 9와 22기타 유사하지만 진정한 Ph-음성 질환은 CML 유사 골수증식성 종양으로 간주된다.)[3]그러나 필라델피아(Ph) 염색체의 존재는 급성 림프아구성[4] 백혈병(ALL, 성인 환자의 25-30%, 소아 환자의 2-10%)에서 발견되고 때로는 급성 골수성 백혈병(AML)뿐만 아니라 혼합형 급성 백혈병(PAL)에서도 발견되기 때문에 CML을 진단하기에 충분히 특이적이지 않다.

분자생물학

필라델피아 염색체 형성 개요

필라델피아 염색체의 염색체 결함은 두 염색체, 9번과 22번의 위치가 바뀌는 상호 전위이다.그 결과, 9번 염색체(영역 q34)의 ABL1 유전자와 22번 염색체(영역 q11)의 BCR(브레이크포인트 클러스터 영역) 유전자의 일부를 병치함으로써 융합 유전자가 생성된다.이것은 길쭉한 염색체 9(유도체 염색체, 즉 der 9)와 잘린 염색체 22(필라델피아 염색체,[5][6] 22q-)를 생성하는 상호 전위이다.국제 인간 세포유전학 명명법(ISCN)에 따라 이 염색체 전위는 t(9;22)(q34;q11)로 지정된다.ABL1 기호는 유사한 단백질을 운반하는 백혈병 바이러스의 이름인 Abelson에서 유래했다.BCR 기호는 Rho GTPase 단백질의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자로 작용하는 단백질을 코드하는 유전자인 브레이크포인트 클러스터 영역에서 유래되었다.

전위는 짧은 유도체 염색체 22에서 찾을 수 있는 발암성 BCR-ABL1 유전자 융합을 일으킨다.이 유전자는 BCR-ABL1 융합 단백질을 암호화한다.융접의 정확한 위치에 따라 이 단백질의 분자량은 185에서 210 kDa 사이일 수 있습니다.따라서 하이브리드 BCR-ABL1 융합단백질을 p210 또는 p185라고 한다.

3임상적으로 중요한 변형은 융합 유전자에 의하여 암호화 되는 p190, p210,p230 isoforms 있다.반면 p210 일반적으로 만성 골수성 백혈병 환자라 모든과 AML.[9]p230 보통 만성 골수성 leukemi과 관련된과 연관될 수 있는 관련된[8]p190 일반적으로 비세포 급성 림프구성 백혈병(모든)과 관련 있다.호중구증 및 혈소판 증가증(CML-N)[9]과 관련된 것또한 p190 아이소폼은 p210의 [10]스플라이스 변이체로서도 발현할 수 있다.

ABL1 유전자는 막 관련 단백질인 티로신 키나제를 발현하고, BCR-ABL1 전사물은 BCR 및 ABL1 유전자의 도메인을 포함하는 티로신 키나제로도 번역된다.티로신 키나아제 활성은 일반적으로 자동 억제 방식으로 조절되지만, BCR-ABL1 융합 유전자는 "항상 켜짐" 또는 구성적으로 활성화된 단백질을 코드화하여 DNA 결합 장애와 조절되지 않은 세포 분열(암)을 초래한다.이는 미리스토일화 캡 영역이 존재하면 키나아제 도메인을 비활성화하는 구조 변화를 유도하는 미리스토일화 캡 영역이 BCR [11]단백질의 잘린 부분으로 치환되기 때문이다.BCR 영역도 세린/트레오닌 키나아제를 발현하지만, 티로신 키나아제 기능은 약물 치료와 매우 관련이 있다.BCR로부터의 N말단 Y177 도메인과 CC 도메인은 ABL1 키나제의 구성활성화를 부호화하므로 이들 영역은 BCR-ABL1 키나제 활성을 다운조절하는 치료법의 표적이 된다.CC, Y177 및 Rho와 같은 도메인에 특유한 티로신인산화효소 억제제(이마티닙 및 수니티닙 등)는 CML, 신장세포암(RCC) 및 위장간질종양(GIST)을 포함한 다양한 암에 대한 중요한 약물이다.

융합 BCR-ABL1 단백질은 인터류킨-3 수용체 베타(c) 서브유닛과 상호작용하며, SH1 도메인 내에서 활성화 루프로 조절되며, ATP에 결합하면 활성화되고 하류 경로를 트리거한다.BCR-ABL1의 ABL1 티로신인산화효소 활성은 야생형 ABL1에 [12]비해 상승한다.ABL은 세포 주기 조절 단백질과 효소를 활성화하기 때문에 BCR-ABL1 융합의 결과는 세포 분열을 가속화하는 것이다.또한 DNA 복구를 억제하여 게놈의 불안정성을 유발하고 잠재적으로 CML에서 우려되는 폭발 위기를 야기합니다.

백혈병에서의 증식 역할

필라델피아 염색체에 의해 코드된 BCR-ABL1 융합유전자 및 단백질은 세포자멸전위, 세포분열속도 및 세포주기의 다른 단계에 직접적으로 영향을 미치는 여러 신호경로에 영향을 미쳐 CML과 ALL의 확인되지 않은 증식특성을 달성한다.

JAK/STAT 경로

골수의 미세환경에서 골수성 백혈병 세포의 생존과 증식에 특히 중요한 것은 사이토카인과 성장인자 시그널링이다.JAK/STAT 경로는 사이토카인 수용체와 성장 인자를 변조할 수 있는 전사 인자인 STAT를 활성화하여 이러한 효과 인자의 많은 부분을 완화시킨다.JAK2는 Y177에서 BCR-ABL 융합단백질을 인산화하여 융합단백질을 안정화시켜 종양유전세포 신호를 강화한다.JAK2 돌연변이는 골수증식성 종양에 중추적인 것으로 나타났으며 JAK 키나아제들은 혈액학적 악성 종양(JAK 혈액 저널)을 일으키는 데 중추적인 역할을 한다.ALL 및 CML 치료법은 쥐 모델 내에서 nilotinib 및 ruxolitinib를 사용하여 STAT3 및 STAT5 전사 활성화를 침묵시킴으로써 다운스트림 사이토카인 시그널링을 조절하는 BCR-ABL뿐만 아니라 JAK2를 대상으로 했다(아펠만 외).이러한 조혈 악성 종양 내 JAK2와 BCR-ABL 사이의 상호작용은 Ph 염색체와 BCR-ABL 티로신 키나아제 활성을 나타내는 백혈병 세포의 성장을 촉진하는 데 있어 JAK-STAT 매개 사이토카인 시그널링의 중요한 역할을 의미한다.CML에서 직접 증식에 대한 JAK2 경로의 중심성은 논의되었지만 BCR-ABL 티로신 키나제의 하류 이펙터로서의 역할은 유지되어 왔다.JAK-STAT를 통한 세포 주기에 대한 영향은 대부분 말초적이지만, 조혈 틈새 및 주변 미세 환경의 유지에 직접 영향을 미침으로써 JAK-STAT 시그널링의 BCR-ABL 상향 조절은 백혈병 세포의 성장과 [13][14]분열을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.

Ras/MAPK/ERK 경로

Ras/MAPK/ERK 경로는 핵전사인자에 신호를 중계하고 세포주기 제어와 분화를 제어하는 역할을 한다.Ph염색체 함유 세포에서 BCR-ABL 티로신인산화효소는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로를 활성화하고, 이는 핵 내 유전자 전사를 통해 비조절 세포 증식을 일으킨다.BCR-ABL 티로신 키나제는 Y177의 BCR 위치 인산화 작용에 의존하는 GAB2 단백질의 인산화를 통해 Ras를 활성화한다.특히 Ras는 뮤린 모델의 Ras 돌연변이가 BCR-ABL1 유전자(조혈 및 BCR/ABL 백혈병 형성에 있어서의 Ras 억제 효과)와 관련된 CML의 발달을 방해하기 때문에 CML에서 BCR-ABL1의 중요한 하류 타겟으로 보인다.Ras/RAF/MEK/ERK 경로는 백혈병 [15]세포의 확인되지 않은 증식 특성에 간접적으로 영향을 미치는 조혈모세포 틈새의 유지에 중요한 OPN(Osteopontin)의 과잉 발현에도 관여한다.BCR-ABL 융합세포는 또한 구성적으로 높은 수준의 활성 Ras를 나타내며 BCR-ABL의 하류에 있는 아포토시스를 억제하는 것으로 나타난 Ras 의존적 신호 경로를 활성화한다(Cortez et al).IL-3 수용체와의 상호작용은 또한 Ras/RAF/MEK/ERK 경로를 유도하여 [16][17][18]세포주기의 G1/S 전이를 촉진하는 역할을 하는 전사 인자를 인산화한다.

DNA결합 및 아포토시스

야생형 세포의 c-Abl 유전자는 DNA 결합에 관여하며, 이는 DNA 전사, 복구, 아포토시스 및 세포 순환의 기초가 되는 다른 과정과 같은 과정에 영향을 미친다.이 상호작용의 성질이 논의되고 있는 동안, c-Abl이 DNA 손상에 반응하여 세린/트레오닌 키나아제인 HIPK2를 인산화시키고 정상 세포에서 아포토시스를 촉진한다는 증거가 존재한다.반면 BCR-ABL 융합은 아포토시스를 억제하는 것으로 나타났지만 특히 DNA 결합에 미치는 영향은 불분명하다.[19]아포토시스 억제에서 BCR-ABL 세포는 약물유도 아포토시스에 내성이 있지만 p53, p21 및 Bax의 발현 수준이 증가하여 프로아포토시스 발현 프로파일을 갖는 것으로 나타났다.그러나 이러한 전아포토시스 단백질의 기능은 손상되어 이러한 세포에서 아포토시스는 수행되지 않는다.BCR-ABL은 또한 카스파아제 9 및 카스파아제 3 처리를 방지하는 데 관여하고 있으며, 이는 억제 효과를 [20][21][22]더한다.세포주기 진행과 아포토시스를 막는 또 다른 인자는 IKAROS 유전자의 결실이며, 이는 Ph 염색체 양성 ALL 사례의 80% 이상에서 나타난다.IKAROS 유전자는 Ph 양성인 모든 세포에서 Pre-B 세포 수용체 매개 세포 주기 정지에 매우 중요하며, Ph 양성인 경우 BCR-ABL 티로신 키나아제 [23]시그널링에 의해 촉진되는 세포 주기 진행 및 결함 세포의 증식을 억제하는 메커니즘을 제공한다.

명명법

필라델피아 염색체는 Ph(또는 Ph') 염색체로 BCR-ABL 융합 유전자/단백질 키나제를 코드하는 단축 염색체 22를 나타낸다.9번 염색체와 22번 염색체 사이의 전위(9;22)(q34.1;q11.2)에서 발생하며, 9번 염색체의 긴 팔(q) 영역(3), 밴드(4), 서브밴드(1) 및 22번 염색체의 긴 팔(q) 영역(1), 밴드(1), 서브밴드(2)에서 균열이 발생한다.따라서 염색체 중단점은 ISCN 표준을 사용하여 각각 (9q34.1)과 (22q11.2)로 표기된다.

테라피

티로신인산화효소억제제

2세대 티로신인산화효소억제제(TKI) 닐로티니브(빨간색)와 복합체 내 Abl인산화효소 도메인(파란색)의 결정구조
주요 기사: Bcr-Abl 티로신-키나아제 억제제

1990년대 후반 제약회사 노바티스(당시 Ciba Geigy로 알려진)는 티로신 키나제 억제제에 대한 높은 처리량 스크린에서 STI-571(이미티닙, 글리벡/글리벡)을 확인했다.오리건 보건과학대학의 브라이언 J. 드러커 박사가 찰스 소이어스 박사 및 닥터와 공동으로 진행한 후속 임상시험.Moshe Talpaz는 STI-571이 BCR-ABL 발현 조혈세포의 증식을 억제한다는 것을 입증했다.CML 세포를 근절하지는 못했지만 종양 복제의 성장을 크게 제한하고 우려되는 "블라스트 위기"[citation needed]의 위험을 줄였다.2000년에 박사.John Kuriyan은 STI-571이 Abl 키나아제 [24]도메인을 억제하는 메커니즘을 결정했다.2001년 노바티스에 의해 이마티닙 메실레이트(미국 글리벡, 유럽 글리벡)로 판매되었다.

치료된 환자의 새로운 글리벡/글리벡 내성 BCR-abl 클론에 대해 더 강력하고/또는 활성인 다른 약리학적 억제제가 개발되고 있다.이러한 내성 클론의 대부분은 BCR-abl의 키나아제에서 점변형이다.새로운 억제제로는 다사티닙과 닐로티닙이 있는데, 이는 이마티닙보다 훨씬 강력하며 저항을 극복할 수 있다.nilotinib와 ruxolitnib를 병용한 치료법도 JAK-STAT와 BCR-ABL 단계를 동시에 대상으로 하여 내성을 억제하는 데 성공했다.비소 삼산화물 및 겔다마이신 유사체와 같은 소분자 억제제는 BCR-ABL 키나아제 번역을 하향 조절하고 단백질 분해 [25][26]효소에 의한 분해 촉진에서도 확인되었다.

신장세포암 치료에 사용되는 Axitinib은 BCR-ABL1(T315I)[27] 환자의 Abl인산화효소 활성을 억제하는 효과가 있는 것으로 나타났다.융합 유전자의 T315I 돌연변이는 이마티닙과 같은 다른 티로신 키나아제 억제제에 내성을 부여하지만, 액시티니브는 배양 내 CML 세포뿐만 아니라 이 돌연변이를 가진 ALL을 가진 환자를 치료하는데 성공적으로 사용되어 왔다.

소아 Ph+ALL을 표준 화학요법과 RTK 억제제의 조합으로 치료하면 [citation needed]완화될 수 있지만, 치료 잠재력은 알려져 있지 않다.

Asciminib(Scemblix)는 2021년 [28]10월 미국에서 의료용으로 승인되었다.

혈액 또는 골수 이식

소아 Ph+ALL 또는 Ph+ CML의 잠재적 치료법은 골수이식 또는 제대혈이식이지만 화학요법은 첫 번째 완화(CR1)를 달성하기 위해 일부에 의해 선호된다.일부의 경우, 완화를 얻었을 때 일치하는 형제 기증자 또는 일치하는 관련이 없는 기증자로부터의 골수 이식이 선호될 수 있다.

제대혈 이식은 10/10 골수 일치가 없을 때 일부 사람들에 의해 선호되며, 제대혈 이식은 이식편 대 숙주 질환(GVHD)의 발생률 감소를 포함한 몇 가지 이점이 있을 수 있다. GVHD는 이식의 흔하고 심각한 합병증이다.그러나 제대혈 이식은 때때로 장기간에 걸쳐 진행되며, 이는 감염으로 인한 합병증의 가능성을 증가시킬 수 있다.이식 유형에 관계없이 이식 관련 사망률과 재발이 가능하며 치료 프로토콜이 개선됨에 따라 비율이 달라질 수 있습니다.두 번째 완화(CR2)를 위해, 달성되면 화학 요법과 이식 옵션이 모두 가능하며, 많은 의사들이 [citation needed]이식을 선호합니다.

예후

BCR-ABL 양성 급성 림프아구성 백혈병(ALL)은 티로신 키나아제 [29]억제제 시대에 대한 연구에서 50~75%의 5년 생존률을 가진다.

역사

필라델피아 염색체는 1959년 펜실베니아 의과대학의 피터 노웰과 함께 1974년 미국 종양학 병원과 합병하여 폭스 체이스 암 [30]센터를 만든 란케나우 병원의 암 연구소에서 데이비드 헝거포드에 의해 처음 발견되고 기술되었다.헝거포드와 노웰이 발견한 유전적 이상은 두 조직이 [1][31][30][32]위치한 도시의 이름을 따왔다.

헝거포드는 당시 란케나우 병원 [30]연구소의 유전학 연구실에서 염색체에 대한 박사 논문을 쓰고 있었으며 백혈병 환자의 혈액 세포에서 염색체의 결함을 발견했다.이 발견적 관찰은 특정 인간 암과 연관된 최초의 유전적 결함이었다.노웰은 펜실베니아 대학의 병리학자로 현미경으로 백혈병 세포를 연구하던 중 분열 과정에서 유전적 결함이 있는 세포를 발견했다.놀랍게도, 그들의 염색체들(보통 불분명한 엉킴)은 분리된 구조로 보였다.염색체 전문가를 찾던 중 노웰은 현지에서 란케나우에서 헝거포드를 발견했다.현미경 연구를 수행하는 동안 헝거포드는 특정 백혈병 세포가 비정상적으로 짧은 22번 염색체를 가지고 있다는 것을 발견함으로써 그의 관찰을 확장시켰다.그 후, 그가 관찰한 돌연변이는 필라델피아 염색체로 알려지게 되었다.

1973년, 시카고 대학의 Janet Rowley는 필라델피아 염색체가 발생하는 메커니즘을 [1][33][34]전위치로 확인했다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c Wapner J (2014). The Philadelphia Chromosome: A Genetic Mystery, a Lethal Cancer, and the Improbable Invention of a Lifesaving Treatment. New York, NY: The Experiment. ISBN 978-1-61519-197-0.
  2. ^ "Chronic myeloid leukemia" (PDF). NCCN Clinical Practice Guidelines. National Cancer Comprehensive Network. 15 November 2021. Retrieved 2020-07-15.
  3. ^ "Myeloproliferative Neoplasms" (PDF). NCCN Clinical Practice Guidelines. National Cancer Comprehensive Network. 15 November 2021. Retrieved 2018-02-20.
  4. ^ Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R, et al. (June 2006). "Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias". The New England Journal of Medicine. 354 (24): 2531–2541. doi:10.1056/NEJMoa055229. PMID 16775234.
  5. ^ Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M (May 2003). "Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics". Annals of Internal Medicine. 138 (10): 819–830. doi:10.7326/0003-4819-138-10-200305200-00010. PMID 12755554. S2CID 25865321.
  6. ^ Melo JV (May 1996). "The molecular biology of chronic myeloid leukaemia". Leukemia. 10 (5): 751–756. PMID 8656667.
  7. ^ "Gene entry for BCR". NCBI Gene. Retrieved 21 January 2020.
  8. ^ Advani AS, Pendergast AM (August 2002). "Bcr-Abl variants: biological and clinical aspects". Leukemia Research. 26 (8): 713–720. doi:10.1016/s0145-2126(01)00197-7. PMID 12191565.
  9. ^ a b Pakakasama S, Kajanachumpol S, Kanjanapongkul S, Sirachainan N, Meekaewkunchorn A, Ningsanond V, Hongeng S (August 2008). "Simple multiplex RT-PCR for identifying common fusion transcripts in childhood acute leukemia". International Journal of Laboratory Hematology. 30 (4): 286–291. doi:10.1111/j.1751-553X.2007.00954.x. PMID 18665825.
  10. ^ Lichty BD, Keating A, Callum J, Yee K, Croxford R, Corpus G, et al. (December 1998). "Expression of p210 and p190 BCR-ABL due to alternative splicing in chronic myelogenous leukaemia". British Journal of Haematology. 103 (3): 711–715. doi:10.1046/j.1365-2141.1998.01033.x. PMID 9858221.
  11. ^ Nagar B, Hantschel O, Young MA, Scheffzek K, Veach D, Bornmann W, et al. (March 2003). "Structural basis for the autoinhibition of c-Abl tyrosine kinase". Cell. 112 (6): 859–871. doi:10.1016/s0092-8674(03)00194-6. PMID 12654251.
  12. ^ Sattler M, Griffin JD (April 2001). "Mechanisms of transformation by the BCR/ABL oncogene". International Journal of Hematology. 73 (3): 278–291. doi:10.1007/BF02981952. PMID 11345193. S2CID 20999134.
  13. ^ Warsch W, Walz C, Sexl V (September 2013). "JAK of all trades: JAK2-STAT5 as novel therapeutic targets in BCR-ABL1+ chronic myeloid leukemia". Blood. 122 (13): 2167–2175. doi:10.1182/blood-2014-04-567289. PMID 23926299.
  14. ^ Hantschel O (February 2015). "Targeting BCR-ABL and JAK2 in Ph+ ALL". Blood. 125 (9): 1362–1363. doi:10.1182/blood-2014-12-617548. PMID 25721043.
  15. ^ Haylock DN, Nilsson SK (September 2006). "Osteopontin: a bridge between bone and blood". British Journal of Haematology. 134 (5): 467–474. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06218.x. PMID 16848793.
  16. ^ Bandyopadhyay G, Biswas T, Roy KC, Mandal S, Mandal C, Pal BC, et al. (October 2004). "Chlorogenic acid inhibits Bcr-Abl tyrosine kinase and triggers p38 mitogen-activated protein kinase-dependent apoptosis in chronic myelogenous leukemic cells". Blood. 104 (8): 2514–2522. doi:10.1182/blood-2003-11-4065. PMID 15226183.
  17. ^ Skorski T, Kanakaraj P, Ku DH, Nieborowska-Skorska M, Canaani E, Zon G, et al. (June 1994). "Negative regulation of p120GAP GTPase promoting activity by p210bcr/abl: implication for RAS-dependent Philadelphia chromosome positive cell growth". The Journal of Experimental Medicine. 179 (6): 1855–1865. doi:10.1084/jem.179.6.1855. PMC 2191514. PMID 8195713.
  18. ^ Steelman LS, Pohnert SC, Shelton JG, Franklin RA, Bertrand FE, McCubrey JA (February 2004). "JAK/STAT, Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt and BCR-ABL in cell cycle progression and leukemogenesis". Leukemia. 18 (2): 189–218. doi:10.1038/sj.leu.2403241. PMID 14737178.
  19. ^ Burke BA, Carroll M (June 2010). "BCR-ABL: a multi-faceted promoter of DNA mutation in chronic myelogeneous leukemia". Leukemia. 24 (6): 1105–1112. doi:10.1038/leu.2010.67. PMC 4425294. PMID 20445577.
  20. ^ "The Tyrosine Kinase c-Abl Responds to DNA Damage by Activating the Homeodomain-interacting Protein Kinase 2". Journal of Biological Chemistry. 290 (27): 16489. 2015. doi:10.1074/jbc.p114.628982. PMC 4505403.
  21. ^ Kang Z, Liu Y, Xu L, Long Z, Huang D, Yang Y (2011). "Philadelphia Chromosome". Springer Reference. doi:10.1007/springerreference_103128. S2CID 21859154.
  22. ^ Kipreos ET, Wang JY (April 1992). "Cell cycle-regulated binding of c-Abl tyrosine kinase to DNA". Science. 256 (5055): 382–385. Bibcode:1992Sci...256..382K. doi:10.1126/science.256.5055.382. PMID 1566087. S2CID 29228735.
  23. ^ Qazi S, Uckun FM (December 2013). "Incidence and biological significance of IKZF1/Ikaros gene deletions in pediatric Philadelphia chromosome negative and Philadelphia chromosome positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia". Haematologica. 98 (12): e151–e152. doi:10.3324/haematol.2013.091140. PMC 3856976. PMID 24323986.
  24. ^ Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, Miller WT, Clarkson B, Kuriyan J (September 2000). "Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase". Science. 289 (5486): 1938–1942. Bibcode:2000Sci...289.1938S. doi:10.1126/science.289.5486.1938. PMID 10988075. S2CID 957274.
  25. ^ Nimmanapalli R, Bhalla K (December 2002). "Novel targeted therapies for Bcr-Abl positive acute leukemias: beyond STI571". Oncogene. 21 (56): 8584–8590. doi:10.1038/sj.onc.1206086. PMID 12476305.
  26. ^ Dan S, Naito M, Tsuruo T (August 1998). "Selective induction of apoptosis in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia cells by an inhibitor of BCR - ABL tyrosine kinase, CGP 57148". Cell Death and Differentiation. 5 (8): 710–715. doi:10.1038/sj.cdd.4400400. PMID 10200527.
  27. ^ Pemovska T, Johnson E, Kontro M, Repasky GA, Chen J, Wells P, et al. (March 2015). "Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1(T315I) with a distinct binding conformation". Nature. 519 (7541): 102–105. Bibcode:2015Natur.519..102P. doi:10.1038/nature14119. PMID 25686603. S2CID 4389086.
  28. ^ "FDA approves Novartis Scemblix (asciminib), with novel mechanism of action for the treatment of chronic myeloid leukemia". Novartis (Press release). Retrieved 29 October 2021.
  29. ^ Leoni V, Biondi A (2015). "Tyrosine kinase inhibitors in BCR-ABL positive acute lymphoblastic leukemia". Haematologica. 100 (3): 295–9. doi:10.3324/haematol.2015.124016. PMC 4349266. PMID 25740105.
  30. ^ a b c "History and Accomplishments". Lankenau Institute for Medical Research.
  31. ^ Fox Chase Cancer Center (2015-12-03). "50th Anniversary of the Discovery of the Philadelphia Chromosome". {{cite journal}}:Cite 저널 요구 사항 journal=(도움말)
  32. ^ "National Academy of Sciences". Science. 132 (3438): 1488–1501. November 1960. Bibcode:1960Sci...132.1488.. doi:10.1126/science.132.3438.1488. PMID 17739576.
  33. ^ Rowley JD (June 1973). "Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining". Nature. 243 (5405): 290–293. Bibcode:1973Natur.243..290R. doi:10.1038/243290a0. PMID 4126434. S2CID 26726071.
  34. ^ Dreifus C (2011-02-07). "The Matriarch of Modern Cancer Genetics". New York Times.

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