아베마시크립

Abemaciclib
아베마시크립
Abemaciclib.svg
임상 데이터
발음/sa kl b/
'-BEM-'-SY-klib'
상호Verzenio, Verzenios, 기타
기타 이름LY2835219
AHFS/Drugs.com소비자용 의약품 정보
라이선스 데이터
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • CA: Rx 전용 / 스케줄 D
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • EU: Rx 전용
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티45%
단백질 결합96.3%
반감기 제거18.3시간
배설물81%는 대변을 통해, 3%는 소변을 통해
식별자
  • N-[5-[(4-에틸-1-피페라지닐)]-2-피리디닐]-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-피리미다민
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.233.787 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C27H32F2N8
몰 질량506.606 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • CCN1CCN(CC1)CC2cc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(4)F)nc(n5C(C)C)C)C)C)f
  • InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)-28-23-172(37)
  • 키 : UZWDCWONPIILKI-UHFFFAOYSA-N

Abemaciclib는 Verzenio라는 브랜드명으로 판매되며 진행성 또는 전이성 유방암 치료를 위한 약물이다.Eli Lilly에 의해 개발되었으며 CDK4 및 CDK6에 [2]대해 선택적인 CDK 억제제 역할을 합니다.

2015년 [3]10월 미국 식품의약국(FDA)에 의해 유방암의 획기적인 치료제로 지정되었다.

2017년 9월 28일, FDA는 특정 유방암 [4]치료를 위해 미국에서 사용을 승인했다.

의료 용도

Abemaciclib는 2017년 9월부터 미국에서 '호르몬수용체(HR) 양성, 인간표피성장인자수용체(HER2) 음성 진행 또는 전이성 유방암 환자'에 대해 승인됐다.[4]

유방암 환자의 풀베스트란트+아베마시크립과 풀베스트란트+플라시보를 비교한 연구에서, 플라시보 팔 아래 9.3개월에 비해, 아베마시크립 치료 하에서 무진행 생존은 평균 16.4개월이었다.

부작용

연구 대상 환자의 20% 이상에서 발생한 부작용은 설사, 메스꺼움, 구토, 호중구감소증을 포함한 백혈구감소증(적혈구감소증), 빈혈증(적혈구감소증), 혈소판감소증(혈소판감소증), 복통, 감염, 피로, 식욕저하, [5][6]두통이었다.

상호 작용

abemaciclib는 주로 간 효소 CYP3A4에 의해 대사되기 때문에 이 효소의 억제제(케토코나졸 등)는 혈장 농도를 증가시킬 것으로 예상된다.반대로 CYP3A4 유도제는 리팜피신을 [6]사용한 연구에서 나타난 바와 같이 abemaciclib의 혈장 농도를 낮춘다.

약리학

작용 메커니즘

관련 약물인 palbociclib 및 ribociclib와 마찬가지로 abemaciclib은 사이클린 의존성 키나제4(CDK4) 및 사이클린 의존성 키나제6(CDK6)[6]의 효소를 억제한다.이들 효소는 G1([7]첫 번째 간격)에서 S(합성) 단계로 세포 주기 진행에 역할을 하는 망막아종 단백질을 인산화 및 비활성화하는 역할을 한다.이 경로를 차단하면 세포가 S상으로 진행하는 것을 방지하여 세포자멸(세포사망)[6]을 유발한다.암세포주를 이용한 시험관내 분석에서는 abemaciclib가 리소좀 유래 세포질포체의 형성을 특징으로 하는 비아포토시스 세포사를 유도하는 것으로 보고되었다.이 결과는 사이클린 의존성 [8]키나제의 억제 이외의 작용 메커니즘이 있을 수 있음을 시사한다.

약동학

주요 대사물인 N-데세틸라베마시클리브(M2)

경구 섭취 후 절대 생체 가용성은 45%이다.혈장 중 최고 농도는 평균 8시간 후에 도달한다(범위: 4.1~24.0시간).혈액순환 시, abemaciclib의 96.3%는 혈장 단백질과 결합한다.이 물질은 주로 간 효소 CYP3A4에 의해 N-desethylabemaciclib(M2)로 대사되며, 히드록시 유도체(M18, M20) 및 다른 산화대사물(M1)로 대사된다.이들 대사물은 모물질과 [6]유사한 높은 혈장 단백질 결합률을 가진다.

Abemaciclib은 주로 대변(81%)을 통해 배설되며 소변(3%)을 통해 소량 배설된다.그것의 제거 반감기는 [6]평균 18.3시간이다.

임상시험

2014년 5월과 12월에 각각 유방암에 대한 1상[9] 및 2상[10] 임상시험이 성공적으로 발표되었습니다.

2016년 초, abemaciclib는 3단계 III 임상시험에 관여했다.

  • JUNIPER[11] Study는 2017년 [11]9월까지 데이터를 수집할 예정인 4기 비소세포 폐암[12] 환자의 abemaciclib과 erlotinib를 비교하고 있습니다.
  • MOUNCART 2 연구는 유방암에 [13]걸린 여성들에게 abemaciclib과 fullvestrant의 조합으로 효과를 조사하고 있다.그것은 2017년 [14]2월에 끝날 예정이다.2017년 3월, Eli Lilly는 에스트로겐 수용체 양성 및 HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 [15]환자에서 플라시보+완충제보다 우수한 무진행 생존(PFS)이라는 주요 종말점을 충족했다고 발표했다.이 결과는 2017년 9월 FDA [16]승인으로 이어졌다.
  • MOUNCART 3 연구는[17] 유방암에 [18]걸린 여성을 위한 첫 번째 치료제로서 abemaciclib와 아나스트로졸 또는 레트로졸의 효과를 조사하고 있다.재판은 2017년 [17]6월에 끝날 예정이다.

화학

Abemaciclib은 스즈키 결합을 사용하여 4단계 방식으로 합성될 수 있으며, 그 후 Buchwald-Hartwig 아미노화가 이루어지며, 마지막 단계는 Leuckart [19]반응을 이용한 환원 아미노화이다.

레퍼런스

  1. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Verzenio". Health Canada. 23 October 2014. Retrieved 29 May 2022.
  2. ^ Lu J (August 2015). "Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer". Journal of Hematology & Oncology. 8 (1): 98. doi:10.1186/s13045-015-0194-5. PMC 4534142. PMID 26264704.
  3. ^ Digiulio, Sarah (8 October 2015). "FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer". Oncology Times. LWW Journals. Retrieved 30 March 2016.
  4. ^ a b "FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers" (Press release). Food and Drug Administration. 28 September 2017.
  5. ^ Drugs.com: Abemaciclib Monograph.2017-11-22에 접속.
  6. ^ a b c d e f "Highlights of Prescribing Information for Verzenio" (PDF). September 2017.
  7. ^ Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY, Lee WH (October 1991). "The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle". Cell. 67 (2): 293–302. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID 1655277. S2CID 12990398.
  8. ^ Hino H, Iriyama N, Kokuba H, et al. (June 2020). "Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes". Cancer Sci. 111 (6): 2132–2145. doi:10.1111/cas.14419. PMC 7293084. PMID 32304130.
  9. ^ LY2835219 전이성 유방암 예비 연구에서 강력한 단일제 활성을 나타냄
  10. ^ 재발 또는 난치성 맨틀 세포 림프종 환자의 CDK4 및 CDK6에 대해 선택적 세포 주기 억제제인 Abemaciclib(LY2835219)의 임상 활성
  11. ^ a b KRAS 변이 폐암 환자(JUNIPER)의 Abemaciclib(LY2835219)에 관한 연구
  12. ^ Goldman JW, Shi P, Reck M, Paz-Ares L, Koustenis A, Hurt KC (January 2016). "Treatment Rationale and Study Design for the JUNIPER Study: A Randomized Phase III Study of Abemaciclib With Best Supportive Care Versus Erlotinib With Best Supportive Care in Patients With Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With a Detectable KRAS Mutation Whose Disease Has Progressed After Platinum-Based Chemotherapy". Clinical Lung Cancer. 17 (1): 80–4. doi:10.1016/j.cllc.2015.08.003. PMID 26432508.
  13. ^ Llombart A, Toi M, Klise SR, Frenzel M, Chan EM, Sledge GW (30 April 2015). "Abstract OT1-1-07: A phase III study of abemaciclib (LY2835219) combined with fulvestrant in women with hormone receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) breast cancer (MONARCH 2)". Cancer Research. 75 (9 Supplement): OT1–1–07–OT1–1–07. doi:10.1158/1538-7445.SABCS14-OT1-1-07.
  14. ^ 호르몬 수용체 양성 HER2 음성 유방암 여성에서 Abemaciclib(LY2835219)와 Fullvestrant의 조합에 관한 연구
  15. ^ Lilly, 프로그레스 프리 서바이벌의 프라이머리 엔드포인트 Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progress-Free Survival, Eli Lilly, 2017년 3월 20일 페이즈3 모나크2 유방암 연구 발표
  16. ^ Abemaciclib는 특정 전이성 유방암에 대한 FDA 승인을 받았습니다.2017년 9월
  17. ^ a b 폐경 후 유방암 여성의 비스테로이드성 아로마타아제 억제제 및 Abemaciclib(LY2835219)에 관한 연구
  18. ^ Goetz MP, Toi M, Klise S, Frenzel M, Bourayou N, Di Leo A (2015). "MONARCH 3: A randomized phase III study of anastrozole or letrozole plus abemaciclib, a CDK4/6 inhibitor, or placebo in first-line treatment of women with HR+, HER2-locoregionally recurrent or metastatic breast cancer (MBC)". Journal of Clinical Oncology. 33 (15_suppl): TPS624. doi:10.1200/jco.2015.33.15_suppl.tps624. Archived from the original on 7 April 2016. Retrieved 30 March 2016.
  19. ^ Frederick MO, Kjell DP (February 2015). "A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction". Tetrahedron Letters. 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.

외부 링크

  • "Abemaciclib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.