블러마이신

Bleomycin
블러마이신
=
블러마이신 A2
임상자료
상명블레녹산
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a682125
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		정맥, 근육, 피하, 경막[2] 내
마약류글리코펩타이드 항생제
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성근육내 및 피하 투여 후 각각 100%, 70%가 복강내 및 경내 투여[2] 후 45%
제거 반감기두 시간[2]
배설신장(60~70%)[2]
식별자
  • (3-{[(2'-{(5S,8S,9S,10R,13S)-15-{6-amino-2- [(1S)-3-amino-1-{[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino}-3-oxopropyl] -5-methylpyrimidin-4-yl}-13-[{[(2R,3S,4S,5S,6S)-3- {[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-(carbamoyloxy)-3,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} -4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} (1H-imidazol-5-yl)methyl]-9-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-8,10-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazapentadec-1-yl}-2,4'-bi-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]amino}propyl)(dimethyl)sulfonium
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C55H84N17O21S3
어금질량1415.551 g·2011−1
3D 모델(JSmol)
  • CC1=C(N=C(N=C1N)[C@H](CC(=O)N))NC[C@H](C(=O)N)N)C(=O)N[C@H](C(C2=CN=CN2)O[C@H]3[C@H]([C@H]([C@H](O3)CO)O)O)O)O[C@@H]4[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O4)CO)O)OC(=O)N)O)C(=O)N[C@H](C)[C@H]([C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCCC5=NC(=CS5)C6=NC(=CS6)C(=O)NCCC[S+](C)C)o
  • InChI=1S/C55H83N17O21S3/c1-20-33(69-46(72-44(20)58)25(12-31(57)76)64-13-24(56)45(59)82)50(86)71-35(41(26-14-61-19-65-26)91-54-43(39(80)37(78)29(15-73)90-54)92-53-40(81)42(93-55(60)88)38(79)30(16-74)89-53)51(87)66-22(3)36(77)21(2)47(83)70-34(23(4)75)49(85)63-10-8-32-67-28(18-94-32)52-68-27(17-95-52)48(84)62-9-7-11-96(5)6/h14,17-19,21-25,29-30,34-43,53-54,64,73-75,77-81H,7-13,15-16,56H2,1-6H3,(H13-,57,58,59,60,61,62,63,65,66,69,70,71,72,76,82,83,84,85,86,87,88)/p+1/t21-,22+,23+,24-,25-,29-,30+,34-,35-,36-,37+,38+,39-,40-,41-,42-,43-,53+,54-/m0/s1 ☒N
  • 키:OYVAGSVQBOHSS-UAPAGMARSA-O ☒N
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

블리오마이신은 암을 치료하기 위해 사용되는 약물이다.[4] 여기에는 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 고환암, 난소암, 자궁경부암 등이 포함된다.[4] 일반적으로 다른 암 치료제와 함께 사용되며,[4] 그것은 정맥주사, 근육주사 또는 피부밑에 투여될 수 있다.[4] 또한 암으로 인한 폐 주위의 액체의 재발을 막기 위해 가슴 안에서 투여할 수도 있다. 하지만 이를 위해서는 탈크가 더 좋다.[4][5]

일반적인 부작용으로는 발열, 체중감량, 구토, 발진 등이 있다.[4] 심각한 유형의 아나필락시스가 발생할 수 있다.[4] 폐에 염증이 생겨 폐에 흉터가 생길 수도 있다.[4] 이를 확인하기 위해 2주마다 흉부 엑스레이를 찍는 것이 좋다.[4] 블러마이신은 임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼칠 수 있다.[4] 그것은 주로 DNA를 만드는 것을 방지함으로써 작용한다고 여겨진다.[4]

블레오마이신은 1962년에 발견되었다.[6][7] 그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[8] 그것은 일반적인 약으로 이용할 수 있다.[4] 이것은 스트렙토마이오스 박테리아에 의해 만들어진다.[4]

의학적 용법

암

블레오마이신은 대부분 암을 치료하는데 사용된다.[4] 여기에는 고환암, 난소암, 호지킨병 등이 포함되며, 비호지킨병은 덜 흔하다.[4] 정맥주사, 근내주사, 피부밑에 투여할 수 있다.[4]

기타 용도

그것은 또한 암으로 인한 흉막유출의 재발을 막기 위해 가슴 안에 넣을 수도 있다.[4] 그러나 흉터 아래쪽에 있는 흉터에는 탈크가 더 나은 선택인 것 같다.[9]

박테리아 감염에 잠재적으로 효과적이지만, 그것의 독성은 이러한 목적을 위해 그것의 사용을 막는다.[4] 사마귀 치료에 연구되어 왔으나 효능이 불분명하다.[10]

부작용

가장 흔한 부작용으로는 독감과 같은 증상으로 발열, 발진, 피부과, 과피질, 탈모증(헤어 손실), 오한, 레이노 현상(손가락과 발가락의 탈색) 등이 있다. 복용량이 증가함에 따라 발생하는 블로마이신의 가장 심각한 합병증은 폐섬유화와 폐기능 저하다. 블루마이신은 산소 독성에[11] 대한 민감성을 유도한다는 것이 제안되었으며, 최근의 연구는 블루마이신 유도 폐손상 메커니즘에서 프로염증 시토카인 IL-18과 IL-1베타의 역할을 뒷받침하고 있다.[12] 따라서 블러마이신을 사용한 이전의 치료는 일반 마취제를 필요로 하는 절차를 진행하기 전에 마취과 의사에게 항상 공개되어야 한다. 블로마이신의 산소민감성 특성과 보충적 산소요법에 따른 폐섬유화 발생 가능성이 높아진 이론으로 인해 환자가 이 약물을 이용한 치료 후 스쿠버다이빙에 참여해야 하는지에 대한 의문이 제기되었다.[13] 블러마이신 또한 미각을 방해하는 것으로 밝혀졌다.[14]

작용기전

heme가 아닌 철분 단백질인 Bloomycin은 DNA 가닥이 깨지는 유도에 의해 작용한다.[15] 몇몇 연구들은 블러마이신 또한 티미딘이 DNA 가닥에 결합되는 것을 억제한다고 말한다. 표백질에 의한 DNA 갈라지는 최소한 체외에서 산소와 금속 이온에 의존한다. DNA Strand Discission의 정확한 메커니즘은 미해결이지만, bleomyin은 금속 이온(주로 철분)을 킬레이트하여 산소와 반응하여 DNA를 분리한 과산화질소와 수산화 활성산소를 생성하는 가성질소를 생성한다고 제안되어 왔다. 대립 가설은 블로마이신이 DNA 가닥의 특정 부위에서 결합하여 염기로부터 수소 원자를 추상화하여 탈색을 유도할 수 있으며, 그 염기가 Criege형 재배열을 겪거나 알칼리-레이블 병변을 형성함에 따라 가닥이 갈라지게 된다는 것이다.[16] 또한 이러한 복합체들은 다른 세포 분자의 지질 과산화 및 산화를 중재하기도 한다. 따라서 블로오마이신은 호지킨스 림프종에서 독소루비신과 결합하여 사용되는데, 독소루비신은 DNA 가닥을 상호교정하여 작용하고, 토포아오세머레이즈 II 효소에도 작용하므로 DNA에 첨가 및 보완효과가 있기 때문이다.

생합성

블리오마이신은 비리보솜 펩타이드로 하이브리드 펩타이드-폴리케타이드 천연제품이다. 블로마이신 아글리콘의 펩타이드/폴리케타이드/펩타이드 백본은 비리보솜펩타이드 합성효소(NRPS)와 폴리케타이드 신타제(PKS) 모듈로 구성된 블로마이신 메가시엔테아제에 의해 조립된다. 비리보솜 펩타이드와 폴리케티드는 각각 NRPS와 PKS에 의해 아미노산과 짧은 카르복실산에서 합성된다. 이러한 NRPS와 PKS는 이 두 가지 뚜렷한 종류의 천연물의 조립에 유사한 전략을 사용한다. NRP와 타입 I PKS 모두 모듈로 구성된다. 결과 펩타이드와 폴리케티드 제품의 구조적 변화는 각 NRPS 및 PKS 단백질에 대한 모듈의 수와 순서에 따라 결정된다.

블로마이신 아글리콘의 생합성은 다음 세 단계로 시각화할 수 있다.

  1. NRPS-Ser, Asn, His, Ala의 P-3A 매개형성
  2. PKS 매개 CoA와 AdoMet이 P-4를 산출하도록 P-3A의 신장
  3. P-6m를 얻기 위해 β-알라, Cys 및 Cys에 의해 더욱 길어지는 P-5에 의한 P-4의 NRPS 매개 신장.

개별 NRPS 및 PKS 영역과 모듈의 블로마이신 구조와 추론된 기능에 기초하여 9개의 아미노산과 1개의 아세테이트에서 블로마이신 펩타이드/폴리케티드/펩타이드 아글리콘의 블로마이신 메가신테아제 템플 어셈블리에 대한 선형 모델이 제안되었다.

블레오마이신의 생합성은 아글리콘의 글리코실화에 의해 완성된다. 블리오마이신 자연 발생-아날로그에는 2~3개의 설탕 분자가 있으며, 이러한 아날로그의 DNA 갈라짐 활성도는 주로 플라스미드 이완과 브레이크 라이트 어세이(breaking light assay)에 의해 평가되었다.[17][18]

역사

참고 항목: 항암화학요법의 역사

블레오마이신은 1962년 일본 과학자 하마오 우메자와가 스트렙토미세스 verticillus의 배양 필트레이트를 검사하던 중 항암작용을 발견하면서 처음 발견되었다. 우메자와는 1966년에 그의 발견을 발표했다.[19] 이 약은 1969년 닛폰 카야쿠에 의해 일본에서 출시되었다. 미국에서는 1973년 7월 블루마이신이 FDA 승인을 받았다. 그것은 처음에 Bristol-Myers Squibb 전구체인 Bristol Laboratories에 의해 미국에서 Blenoxane이라는 브랜드 이름으로 판매되었다.

리서치

블러마이신은 쥐의 폐섬유화 유도를 위한 연구에 사용된다.[20]

참고 항목

참조

  1. ^ a b "Bleomycin Use During Pregnancy". Drugs.com. 9 August 2019. Retrieved 16 February 2020.
  2. ^ a b c d e "Bleomycin- bleomycin sulfate injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed. 31 December 2019. Retrieved 16 February 2020.
  3. ^ "Bleo-Kyowa Powder for solution for injection - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 31 August 2018. Retrieved 16 February 2020.
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r "Bleomycin Sulfate". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 8 September 2015. Retrieved 1 August 2015.
  5. ^ Clive, Amelia O.; Jones, Hayley E.; Bhatnagar, Rahul; Preston, Nancy J.; Maskell, Nick (8 May 2016). "Interventions for the management of malignant pleural effusions: a network meta-analysis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD010529. doi:10.1002/14651858.CD010529.pub2. ISSN 1469-493X. PMC 6450218. PMID 27155783.
  6. ^ Sneader, Walter (2005). Drug discovery : a history (Rev. and updated ed.). Chichester: Wiley. p. 312. ISBN 9780471899792. Archived from the original on 5 March 2016.
  7. ^ Phillips, Glyn O. (2018). Innovation and Technology Transfer in Japan and Europe: Industry-Academic Interactions. Routledge. p. PT155. ISBN 9780429774546.
  8. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Shaw, P; Agarwal, R (2004). Shaw, Paul HS (ed.). "Pleurodesis for malignant pleural effusions". The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD002916. doi:10.1002/14651858.CD002916.pub2. PMID 14973997. (회수됨, doi:10.1002/14651858.cd002916.pub3 참조). 이것이 접힌 용지에 대한 의도적인 인용일 경우 로 교체하십시오.)
  10. ^ Kwok, CS; Gibbs, S; Bennett, C; Holland, R; Abbott, R (12 September 2012). "Topical treatments for cutaneous warts". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 9 (9): CD001781. doi:10.1002/14651858.CD001781.pub3. PMC 8101088. PMID 22972052.
  11. ^ Thompson, Malcolm. "Bleomycin and Anaesthesia" (PDF). Anaesthesia Western Australia. Archived from the original (PDF) on 8 September 2017. Retrieved 8 September 2017.
  12. ^ Hoshino T, Okamoto M, Sakazaki Y, Kato S, Young HA, Aizawa H (March 2009). "Role of Proinflammatory Cytokine IL-18 and IL-1β in Bleomycin-induced Lung Injury in Humans and Mice". Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 41 (6): 661–70. doi:10.1165/rcmb.2008-0182OC. PMID 19265174.
  13. ^ Huls, G.; Ten Bokkel Huinink, D. (24 May 2012). "Bleomycin and scuba diving: to dive or not to dive?". The Netherlands Journal of Medicine. 61 (2): 50–53. PMID 12735422.
  14. ^ Ackerman, Bruce H.; Kasbekar, Nishaminy (1997). "Disturbances of Taste and Smell Induced by Drugs". Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 17 (3): 482–496. doi:10.1002/j.1875-9114.1997.tb03058.x. ISSN 1875-9114. PMID 9165552. S2CID 12671326.
  15. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Archived 2009-05-15 at the Wayback Machine in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Archived 2013-10-04 at the Wayback Machine. 11 ed. 2008.
  16. ^ Hecht, SM (2000). "Bleomycin: new perspectives on the mechanism of action". J. Nat. Prod. 63 (1): 158–168. doi:10.1021/np990549f. PMID 10650103.
  17. ^ Hindra, H; Yang, D; Teng, Q; Dong, LB; Crnovčić, I; Huang, T; Ge, H; Shen, B (17 March 2017). "Genome Mining of Streptomyces mobaraensis DSM40847 as a Bleomycin Producer Providing a Biotechnology Platform To Engineer Designer Bleomycin Analogues". Organic Letters. 19 (6): 1386–1389. doi:10.1021/acs.orglett.7b00283. PMID 28256838.
  18. ^ Yang, D; Hindra, H; Dong, LB; Crnovcic, I; Shen, B (23 August 2017). "Engineered production and evaluation of 6'-deoxy-tallysomycin H-1 revealing new insights into the structure-activity relationship of the anticancer drug bleomycin". The Journal of Antibiotics. 71: 97–103. doi:10.1038/ja.2017.93. PMID 28831149. S2CID 33531845.
  19. ^ 우멘자와, H. 외. J. 안티오트. (도쿄) 세르. 1966년, 19년, 200년.
  20. ^ Song, Nana; Liu, Jun; Shaheen, Saad; Du, Lei; Proctor, Mary; Roman, Jesse; Yu, Jerry (2015). "Vagotomy attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice". Scientific Reports. 5: 13419. Bibcode:2015NatSR...513419S. doi:10.1038/srep13419. PMC 4542162. PMID 26289670. In our studies, mice developed classic PF with structural alteration of the lung following intravenous bleomycin treatment

추가 읽기

외부 링크