비산트렌

Bisantrene
비산트렌
Bisantrene.png
식별자
  • N-[(E)-[10-[(E)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일히드라지닐리덴)메틸]안트라센-9-일]메틸리데아미노-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-아민
CAS 번호
PubChem CID
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
화학 및 물리 데이터
공식C22H22N8
몰 질량398.474 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • C(=NNC1=NCCN1)c1c2cc2c(C=NNC2=NCN2)c2cc12
  • InChI=1S/C22H22N8/c1-2-6-16-15(5-1)19(13-27-29-23-9-10-24-21)17-7-3-4-8(17)20(16)14-28-30-22-25-11-12-22-13-13/18
  • 키: NJSMWLQQIOPE-UHFFFAOYSA-N

비산트렌은 안트라세닐 비쉬드라존으로 안트라세닐 비쉬드라존과 같은 항종양 활성을 가진다.비산트렌은 DNA와 상호 작용하고 DNA의 구성을 방해하여 DNA 단일 가닥 파괴, DNA-단백질 가교 및 DNA 복제 억제를 일으킨다.이 약물은 활성은 독소르비신과 비슷하지만 독소르비신과 같은 안트라사이클린과는 달리 심장독성이 [1]거의 없다.

비산트렌은 최근 강력한50 (IC 142nM) 지방질량 및 비만 관련 단백질인 mA6 RNA 탈메틸라아제인 것으로 확인되었다.[2]

비산트렌은 현재 암을 목표로 열심히 싸우는 것의 효과를 평가하고 발생할 수 있는 부정적인 부작용을 이해하기 위해 많은 2단계 시험을 받고 있다.

의료 용도

1980년대 비산트렌 임상시험은 다양한 백혈병(급성 골수성 백혈병 포함), 유방암,[2] 난소암에서 유효성을 보였다.

부작용

비산트렌의 고용량(하루2 200mg/m 이상)은 안트라사이클린 화학요법의 전형적인 부작용을 일으킨다.일반적인 부작용으로는 탈모, 골수 억제, 구토, 발진, 구강염 등이 있다.

다른 안트라사이클린 화학요법과는 달리 비산트렌은 낮은 수준의 심장독성을 보인다.3상 전이 유방암 임상에서 환자는 심장 손상 [2]없이 5440mg/m를2 초과하는 누적 선량에 피폭되었다.같은 연구에서 독소루비신을 [3]투여한 환자에 비해 탈모와 메스꺼움 발생률이 현저히 낮았다.

작용 메커니즘

비산트렌은 DNA 인터칼레이션제로서 적절한 크기의 평판형 전자가 풍부한 발색단체를 포함하고 있으며, 시험관내에서는 DNA 및 RNA [2]합성의 강력한 억제제이다.

역사

비산트렌은 1970년대 미국 시아나미드의 자회사인 레더렐 연구소에 의해 무연사시클린의 심장독성이 낮은 대체물로 개발되었다.1980년대와 1990년대 초에 걸쳐 40개 이상의 임상시험이 비산트렌을 사용하여 수행되었다.국립암연구소(NCI)는 "오렌지 크러쉬(Orange Crush)"라는 이름으로 비산트렌을 사용한 대규모 실험을 실시했는데, 비산트렌이 경구 복용 시 비활성임을 밝혀냈지만 일부 암세포에 정맥 내, 복강 내 또는 피하 효과가 [4]있는 것으로 밝혀졌다.

1980년대에는 전이성 유방암 환자 44명이 독소르비신에 의한 광범위한 조합 화학요법을 받았으나 조합에 반응하지 않아 비산트렌으로 치료됐다.평가 대상 환자 40명 중 9명은 부분 반응을 보였고 18명은 암이 진행되지 않고 [5]안정됐다는 것을 보여주었다.

비산트렌은 1990년 프랑스에서 급성 골수성 백혈병([4]AML) 암을 대상으로 인체 의학용으로 승인되었다.

암세포에 대한 [citation needed]효능을 테스트하기 위해 1,800명의 환자를 대상으로 46회의 II상 시험을 거쳤다.

그 약은 일련의 제약 합병과 [citation needed]인수로 인해 1990년대 초에 폐지되었다.

현재 특허는 Race Oncology Limited가 보유하고 있으며 표적 종양 암 [6]치료제로서의 유효성을 평가하기 위한 추가 Phase II 및 Phase III 시험이 개시되고 있습니다.

사회와 문화

이름

화학명은 9, 10-안트라센디카르박스알데히드비스 [(4, 5-dihydro-1H-이미다졸-2-yl) 히드라진]디염산염이다.비산트렌은 1980년대 용액에 [7]담갔을 때 형광색인 오렌지색 때문에 오렌지 크러쉬라는 별명을 얻었다.

Race Oncology Ltd는 새로운 임상시험에서 비산트렌을 부활시키고 있으며 잔트렌의 [8]상표로 사용하고 있습니다.

비산트렌은 암 연구 [9]학술지에서는 CS1로 언급되기도 한다.

조사.

1990년에 비산트렌은 다른 안트라사이클린 항생제에 대한 다양한 심장 산소 대사 효과를 이해하기 위해 조사되었다.이는 다른 안트라사이클린 [10]항생제에 비해 심장 활성 산소 대사를 유의하게 향상시키지 않아 심장 사르코솜과 연골하입자에 의한 과산화수소의 원인이 아닌 것으로 밝혀졌다.

1990년, 이 약은 15개의 표본 크기로 신선 클론성 백혈병 환자들을 대상으로 테스트되었다.비산트렌은 급성 비림프성 백혈병(ANLL) 환자 15명 중 12명에게서 효과가 입증되었으며 용량 의존적이고 시간 의존적인 방식으로 블라스트 콜로니 성장을 억제했다.체외와 [11]체내 모두에서 3건의 사례가 반응이 없었다.

2020년 5월, 셰바 의료 센터는 다른 암 투병 약물로 세 번의 치료를 실패한 재발 또는 난치성 급성 골수성 백혈병 참가자를 대상으로 2상 임상 시험을[12] 시작했다.비산트렌은 단 한 번의 치료만으로 잘 내성이 있는 것으로 확인되었으며 전체 임상 반응률은 40%(n=10)[13]였다.

2020년 6월, 희망시 국립의료원은 비산트렌을 다른 치료법이 [14]효과적이지 않을 때 여러 암에서 종양 성장을 억제하는 잠재적 소분자로 확인했다.

George Clinical은 현재 시클로포스파미드와 [15]함께 개념증명 단계 I/II 유방암 임상시험을 진행하고 있습니다.

2022년 6월, BRAF 및 MEK 단백질 키나제 억제제와 함께 비산트렌에 대한 흑색종 세포의 내성을 확인하기 위한 임상 전 연구가 완료되었다.이 연구는 인간 흑색종 세포의 사멸을 개선하고 유기종과 동물 종양 모델에서 흑색종을 더 잘 목표로 한다는 것을 발견했다.단일 약물로 비산트렌을 사용한 흑색종 세포 사멸에 대한 이전의 연구는 FTO 발현 수준과 흑색종 세포 감수성 사이의 연관성을 보여주며, 다양한 범위의 흑색종 세포 아형을 죽이는데 높은 효과가 있다는 것을 발견했다.[16]

뉴캐슬 대학과 연계된 인종 종양학은 비산트렌이 암세포를 퇴치하는 데 도움을 줄 뿐만 아니라 안트라사이클린으로 인한 화학요법 사망으로부터 인간의 심장 근육 세포를 보호한다는 것을 임상 전 연구에서 발견했습니다.안트라사이클린은 암을 치료할 때 현재 표준 치료제이지만,[17] 사용 시 심장에 심각한 악영향을 미칩니다.또한, 2022년 6월 마우스 모델을 사용하여 발표된 1단계 연구에서 비산트렌은 암세포 퇴치뿐만 아니라 암 치료 기준과 함께 사용될 때 심장근육을 보호하는 것으로 밝혀졌다.유의한 추가 독성이나 골수 억제 없이 독소루비신의 화학요법 용량을 증가시킨 경우에도 마찬가지였다.[18]

레퍼런스

  1. ^ PubChem. "Bisantrene". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2021-03-17.
  2. ^ a b c d Spiegel RJ, Blum RH, Levin M, Pinto CA, Wernz JC, Speyer JL, Hoffman KS, Muggia FM (January 1982). "Phase I clinical trial of 9,10-anthracene dicarboxaldehyde (Bisantrene) administered in a five-day schedule" (PDF). Cancer Research. 42 (1): 354–8. PMID 7053862.
  3. ^ Cowan JD, Neidhart J, McClure S, Coltman CA, Gumbart C, Martino S, et al. (August 1991). "Randomized trial of doxorubicin, bisantrene, and mitoxantrone in advanced breast cancer: a Southwest Oncology Group study". Journal of the National Cancer Institute. 83 (15): 1077–84. doi:10.1093/jnci/83.15.1077. PMID 1875415.
  4. ^ a b Rothman J (July 2017). "The Rediscovery of Bisantrene: A Review of the Literature" (PDF). International Journal of Cancer Research & Therapy. 2 (2): 1–10. ISSN 2476-2377.
  5. ^ Yap, Hwee-Yong; Yap, Boh-Seng; Blumenschein, George; Barnes, Brian; Schell, Frank; Bodey, Gerald (March 1983). "Bisantrene, an Active New Drug in the Treatment of Metastatic Breast Cancer" (PDF). Cancer Research. 43 (3): 1402–1404. PMID 6825109.
  6. ^ "United States Patent Application Process" (PDF). Archived (PDF) from the original on 2021-07-12.
  7. ^ "Bisantrene Hydrochloride (Code C77218)". 28 June 2021. Archived from the original on 2021-07-12. Retrieved 12 July 2021.
  8. ^ "PEER-REVIEWED "THE REDISCOVERY OF BISANTRENE" PUBLISHED" (PDF). 20 July 2017. Archived (PDF) from the original on 2021-07-12.
  9. ^ "Targeting FTO Suppresses Cancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion" (PDF). 2020.
  10. ^ Doroshow JH, Davies KJ (October 1983). "Comparative cardiac oxygen radical metabolism by anthracycline antibiotics, mitoxantrone, bisantrene, 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide, and neocarzinostatin". Biochemical Pharmacology. 32 (19): 2935–9. doi:10.1016/0006-2952(83)90399-4. PMID 6313012.
  11. ^ Visani G, Rizzi S, Tosi P, Cenacchi A, Gamberi B, Lemoli RM, et al. (November 1990). "In vitro effects of bisantrene on fresh clonogenic leukemia cells: a preliminary study on 15 cases". Haematologica. 75 (6): 527–31. PMID 2098293.
  12. ^ Nagler, Prof Arnon (6 August 2020). "Bisantrene for Relapsed /Refractory AML - Full Text View - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov. Retrieved 2021-03-17.
  13. ^ Australian Securities Exchange (16 June 2020). "Impressive 40% clinical response rate in Phase 2 Bisantrene AML Trial". Australian Securities Exchange. Archived from the original on 2021-04-21.
  14. ^ Zen V (16 June 2020). "Two new, powerful small molecules may be able to kill cancers that other therapies can't". City of Hope National Medical Center. Archived from the original on 2020-06-17.
  15. ^ "Race Oncology Breast Cancer Clinical Trial Initiated with George Clinical George Clinical Leading Asia Pacific CRO". George Clinical. 2020-12-11. Retrieved 2021-03-17.
  16. ^ "Zantrene shows impressive synergy with BRAF & MEK inhibitors in treating melanoma – Race Oncology". Retrieved 2022-07-07.
  17. ^ "Breakthrough Chemotherapy Heart Protection Discovery for Australian Biotech". PR News Wire Asia. 22 November 2021. Retrieved 22 December 2021.
  18. ^ "Zantrene Protects Mouse Hearts from Chemotherapy Damage – Race Oncology". Retrieved 2022-07-07.