메르캡토푸린

Mercaptopurine
메르캡토푸린
Mercaptopurine.svg
Mercaptopurin ball-and-stick.png
임상자료
상명퓨리네홀, 퓨리산 등
기타 이름6-메르캡토푸린(6-MP)
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a682653
라이센스 데이터
임신
범주
  • D
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성5~37%
신진대사크산틴산화효소
제거 반감기활성 대사물의 경우 60~120분, 더 긴 시간
배설콩팥을
식별자
  • 3,7-다이드롭서린-6-티오네
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.000.035 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C5H4N4S
어금질량152.18 g·152−1
3D 모델(JSmol)
  • S=c1nc[nH]c2nc[nH]c12
  • InChi=1S/C5H4N4S/c10-5-3-4(7-1-6-3)8-2-9-5/h1-2H, (H2,6,7,8,9,10) 수표Y
  • 키:GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 수표Y
(iii)

그중에서도 푸리네톨이라는 브랜드명으로 판매되는 메르캡토푸린(6-MP)은 암과 자가면역질환에 사용되는 약물이다.[1] 구체적으로 급성 림프구 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 크론병, 궤양성 대장염 치료에 쓰인다.[1][2] 급성 림프구 백혈병의 경우 일반적으로 메토트렉산염과 함께 사용된다.[1] 그것은 입으로 가져간다.[1]

일반적인 부작용으로는 골수 억제, 간 독성, 구토, 식욕 상실 등이 있다.[1] 다른 심각한 부작용으로는 미래 암과 췌장염의 위험 증가가 있다.[1] 티오푸린 S-메틸전달효소에 유전적 결핍이 있는 사람은 부작용 위험이 더 높다.[1] 임신 중에 사용하면 아기를 해칠 수 있다.[1] Mercaptopurine은 티오푸린과 안티메타볼라이트 약품군에 속한다.[3][2]

Mercaptopurine은 1953년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[1] 그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있는데, 건강 시스템에 필요한 가장 안전하고 효과적인 의약품이다.[4]

의학적 용법

급성 림프구 백혈병, 크론병, 궤양성 대장염 치료에 쓰인다.[5]

부작용

메르카포투린을 복용할 때 나타나는 부작용으로는 설사, 메스꺼움, 구토, 식욕 상실, 피로, 위/도막 통증, 허약, 피부 발진, 피부 진드기, 탈모 등이 있을 수 있다. 심각한 부작용으로는 구강염, 발열, 인후염, 쉬운 멍이나 출혈, 피부의 붉은 반점, 눈이나 피부의 노랑, 어두운 소변, 고통스럽거나 어려운 배뇨 등이 있다. 그 외 더 심각한 부작용으로는 검은색 또는 타리색 변소(멜레나), 피 묻은 변소, 피 묻은 소변 등이 있다. 이러한 효과로 인해 환자의 최대 30%에서 치료가 중단되지만 생물학적으로 활성 상태인 대사물(즉, 티오푸린 뉴클레오티드)에 대한 치료약물 모니터링은 효과와 안전성을 최적화하는 데 도움이 될 수 있다. 임상적으로 대부분의 병원은 교환형 LC-MS(액체 크로모그래피 - 질량분석법)에 의존하지만 질량분석법으로 하이픈된 다공성 그래피티카본 기반 크로마토그래피에 대한 새로운 접근법은 이 점에서 환자 치료에 있어 우월해 보인다.[6]

메르캡토푸린에 대한 알레르기 반응의 증상은 발진, 가려움증, 붓기, 현기증, 호흡곤란, 췌장염 등이다.

어떤 경우에는, 머캡토푸린은 백혈구와 적혈구 둘 다인 혈액 세포의 생산을 억제할 수도 있다. 골수에 독성이 있을지도 모른다. 분기별 혈액수는 머캡토푸린 복용자에게 필요하다. 백혈구 수치가 설명되지 않고 비정상적으로 큰 폭으로 떨어지거나 다른 혈구 수치가 떨어지면 대체 치료를 고려하면서 최소한 일시적으로라도 약물 복용을 중단해야 한다.

메르캡토푸린의 독성은 티오푸린 S-메틸전달효소(TPMT), 누딕스 하이드롤라아제 15(NUDT15),[7][8] 이노신 트리인산염 화인산염(ITPA)의 유전적 다형성과 연계될 수 있다. 특정 알레르기가 있는 사람들은 특히 균질 변종 유전자형을 가진 사람들을 위해 선량 조정이 필요할 것이다. 변종 알레르 주파수의 측면에서 민족 간 TPMT와 NUDT15의 큰 차이를 임상 실습에서 고려해야 한다.[9] ITPA 유전자의 변형된 알레르기를 가진 백인들은 다른 인종에 비해 열 신경증 발병률이 높은데, 이는 민족간의 알레르기가 있는 빈도 차이로 인한 것이다.[10]

주의사항

메르캡토푸린은 인체의 감염 퇴치 능력을 떨어뜨릴 수 있다. 복용하는 사람은 의사의 허가를 받아 예방접종과 예방접종을 받아야 한다. 또한 약을 복용하는 동안 최근에 경구 소아마비 백신을 접종한 사람은 피하는 것이 좋다.

이 약은 이전에는 임신 중 권장되지 않았으며, 임신부가 약물(또는 관련 아자티오프린)에 복용하고 있다는 초기 증거에 따르면 태아 이상 발생률은 7배, 유산율은 20배 증가했다.[11] 또한 메르캡토푸린과 자연 낙태를 연관짓는 일화적인 보고가 있어 미국 FDA가 AZA와 메르캡토푸린을 모두 D등급으로 평가하게 되었다. 그러나 Davis 외 연구진인 1999년에 Metotrexate에 비해 Mercaptopurine은 단일 에이전트 낙태수단으로 효과가 없다는 것을 발견했다; 연구의 Mercaptopurine 팔의 모든 여성은 후속 조치(2주 후)에서 태아 심장 활동을 했고 흡인 낙태를 받았다.[12] 그러나 암 등 수리스케 협회(Association et Surrisque Association, Aux Maladies inflamatoes influence, CESAME)가 수행한 보다 최근의 대규모 연구는 프랑스 일반 인구보다 크게 크지 않은 전체 선천성 기형의 비율을 나타냈다.[13] 유럽 크론 및 대장염 기구(ECO)는 2010년 컨센서스 논문에서 AZA와 머캡토푸린(Mercaptopurine)이 D등급인 반면 동물과 인간 모두에 대한 새로운 연구는 "임신 기간 동안 안전하고 잘 용인된다"[14]고 결론 내렸다.

메르카포투린은 동물과 인간의 염색체에 변화를 일으키지만 "6-MP의 발암 가능성을 배제할 수 없지만 매우 약하거나 한계적일 수 있다"는 1990년의[15] 연구 결과가 나왔다. 1999년의[16] 또 다른 연구는 다른 세포독성 약물과 함께 6-MP를 대량 복용할 때 백혈병에 걸릴 위험이 증가한다고 지적했다.

약물 상호작용

알로푸리놀은 메르캡토푸린을 분해하는 효소인 크산틴 산화효소를 억제한다. 알로푸리놀(통풍 예방에 종종 사용됨)을 복용하는 사람들은 메르카프토푸린 독성의 위험에 처해 있다. 선량을 줄이거나 알로푸리놀을 중단해야 한다. 몇몇 발표된 연구들은 저선량 6-MP와 함께 알로푸리놀을 사용하면 간조직에 독성이 있는 6-MP 수치를 줄이는 동시에 일부 염증 조건에서는 6-MP의 치료 수준을 높이는 데 도움이 된다는 것을 입증했다.

작용기전

Purinethol용 패키지 인서트의 공식 정보:[17]

  • 메르카프토푸린은 항이메타볼라이트 항소성 플라스틱으로, 일반적으로 효소와 결합하여 세포 내의 정상적인 대사과정을 방해하여 DNA와 RNA합성(세포주기 S상 특이)을 교란시켜 급속하게 증식하는 세포, 특히 악성 세포의 죽음을 초래한다. 구체적으로 메르캡토푸린은 뉴클레오티드, 아데닌, 구아닌을 함유한 퓨린의 생성을 억제하여 DNA 합성을 중단시킴으로써 DNA 합성을 억제하는 퓨린 안티메타볼라이트 또는 퓨린 대항제다.[18] 또한 메르캡토푸린은 핵산 생합성에서 면역반응의 결정과 증폭에 관여하는 세포의 증식을 방지하는 여러 경로를 억제함으로써 면역억제제의 역할을 한다.[19]
  • Mercaptopurine(6-MP)은 효소 HGPRT를 위해 푸린 유도체 히산산산틴, 구아닌과 경쟁하며 그 자체로 tio inosine monophosphate(TIMP)로 전환된다.
    • TIMP는 INMP를 Xanthylic acid(XMP)로 변환하고 IMP를 아데닐로수치네이트(SAMP)를 통해 아데닐릭산(AMP)으로 변환하는 등 이노신산(IMP)과 관련된 여러 화학반응을 억제한다.
    • 또한 TIMP의 메틸화효소에 의해 6-메틸티오이노신산염(MTIMP)이 형성된다.
      • TIMP와 MTIMP 모두 푸린 리보뉴클레오티드 합성을 위한 데노보 경로에 고유한 첫 번째 효소인 글루타민-5-인산포도리보실피인산아미도트란스페라제를 억제하는 것으로 보고되었다. 실험 결과, 방사성 물질인 머캡토푸린이 디옥시티오구아노신의 형태로 DNA에서 회수될 수 있다는 것을 알 수 있다.
  • 일부 메르캡토푸린은 이노신산(IMP) 탈수소효소 및 크산틸산염(XMP) 아미노제의 순차 작용에 의해 6-티오구아닌(6-TG)의 뉴클레오타이드 유도체로 변환되어 TIMP를 티오구아닐산(TGMP)으로 변환한다.
  • 머캡토푸린에 내성이 있는 동물성 종양은 머캡토푸린을 TIMP로 전환하는 능력을 상실한 경우가 많다. 다만, 머캡토푸린에 대한 저항성은 다른 수단, 특히 인간 백혈병에서도 획득할 수 있다는 것은 분명하다.
  • 메르캡토푸린과 그 대사물의 생화학적 효과 중 하나 이상의 어떤 것이 세포 사망에 직접적 또는 주로 책임이 있는지는 정확히 알려져 있지 않다.

6-MP 리보뉴클레오티드는 인포리보실산염 아미도트란스페라제(PRPP 아미도트란스페라제)라는 효소를 억제하여 퓨린 뉴클레오티드 합성 및 신진대사를 억제한다. 이 효소는 퓨린 합성을 위한 속도 제한 인자이기 때문에,[20] 이것은 RNA와 DNA의 합성과 기능을 변화시킨다.[citation needed] Mercaptopurine은 뉴클레오티드 상호 변환과 당단백질 합성을 방해한다.

약리유전학

티오푸린 S-메틸전달효소(TPMT) 효소는 부분적으로 6-메르캡토푸린 불활성화에 대한 책임이 있다. TPMT는 6-메틸메르카프토푸린에 대한 6-메틸메르카프토푸린 메틸-메틸-메틸-메르카프토푸린(Methylmercaptopurine)의 메틸-메틸-메틸-메르쿠아닌(TGN) 대사물로 추가 변환하는 것을 방지한다.[21][22][23] TPMT 유전자 내의 특정 유전적 변화는 TPMT 효소 활성의 감소 또는 부재로 이어질 수 있으며, 이러한 유형의 유전적 변이에 대해 동질성 또는 이질성이 있는 개인은 Mercaptopurine을 투여할 때 TGN 대사물의 수준이 증가하고 심한 골수 억제(골수 억제)의 위험이 증가할 수 있다.[24] 많은 민족에서 TPMT 활동이 감소하거나 부재하게 되는 TPMT 다형성은 약 5%의 빈도로 발생하는데, 이는 약 0.25%의 사람들이 이러한 변종들에 대해 동질성이 있다는 것을 의미한다.[24][25] 그러나 적혈구 내 TPMT 활성도 분석이나 TPMT 유전자 검사에서 TPMT 활성도가 감소된 사람을 식별할 수 있어 메르캡토푸린 투여량을 조정하거나 약물을 완전히 회피할 수 있다.[24][26] Mercaptopurine의 FDA 승인 의약품 라벨은 골수성 위험에 처한 사람들을 식별하기 위해 TPMT 활동에 대한 테스트를 권고한다.[27][28] TPMT 활성 테스트는 약리유전학이 일상적인 임상 치료로 번역되는 예다.[29]

역사

6-MP는 노벨상 수상 과학자 거트루드 B에 의해 발견되었다. 엘리온과 조지 H. 뉴욕주 투카호에 있는 버로우스 웰컴의 히치하이킹은 메모리얼 병원(현 뉴욕시 메모리얼 슬론 케터링 암센터)의 조사자들과 협력하여 임상적으로 개발되었다.[30][31] 이 협력은 코넬리어스 P에 의해 시작되었다. 미군을 위해 화학 무기 프로그램을 운영했고 질소 무수드가 잠재적으로 암약으로 사용될 수 있다는 것을 발견하게 하는 작업에 관여했던 Rhoads는 1948년에 메모리얼의 국장이 되었다.[31]

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크