암면역요법

Cancer immunotherapy
암면역요법
Peptide bound to Rituximab FAB.png
리턱시맙의 FAB에 결합된 CD20의 펩타이드 에피토프
전문면역심리학

암 면역 요법은 암을 치료하기 위해 면역 체계를 자극하는 것으로, 질병과 싸우는 면역 시스템의 타고난 능력을 향상시킵니다.그것은 암 면역학의 기초 연구와 종양학의 증가하는 하위 특수성의 응용이다.

암 면역요법은 암세포가 종종 종양 항원을 가지고 있다는 사실을 이용하는데, 암세포의 표면에는 면역체계의 항체 단백질에 의해 검출될 수 있는 분자가 결합되어 있다.종양 항원은 종종 단백질이나 다른 고분자(예: 탄수화물)입니다.정상 항체는 외부 병원체에 결합하지만 변형된 면역치료 항체는 종양 항원을 표시하고 면역체계가 억제하거나 죽이는 암세포를 식별한다.암 면역요법의 임상적 성공은 암의 다른 형태들 사이에서 매우 가변적이다. 예를 들어, 위암의 특정 아형은 접근법에 잘 반응하는 반면, 면역요법은 다른 [1]아형에 효과적이지 않다.

2018년에는 미국의 면역학자 제임스 P. 앨리슨과 일본의 면역학자 혼조 타스쿠는 음성 면역 [2]조절을 억제하는 암 치료법을 발견한 공로로 노벨 생리의학상을 받았다.

역사

"17세기와 18세기 동안 암의 다양한 형태의 면역요법이 널리 보급되었습니다...18세기와 19세기에는 궤양성 종양을 둘러싼 패혈성 드레싱이 암 치료에 사용되었다.외과적 상처는 감염의 발달을 촉진하기 위해 열어뒀고 고의로 화농성 흉터를 만들어 냈어요어느 미생물의 암...에 가장 잘 알려 진 효과의 1891년, 미국 외과 의사 윌리엄 Coley,inoculated 환자들[화농성 연쇄상 구균]과 운전 불가능한 종양에서 보도되었다."[3]"Coley[다]철저히 조사하고 암 환자의 또는 의원 우연과 38보고서 발견한 문학 해당 시점에 사용할 수를 사열했다.발열성 단독체12명의 환자에게서 육종이나 암이 완전히 사라졌고 다른 환자들도 상당히 호전되었습니다.콜리는 이원성 에리시페라의 치료를 시도하기로 결정했다.[4]콜리는 열살균을 포함한 독소를 개발했다.[Streptoccus pyogenes and Serratia marcescens]1963년까지, 이 치료 육종의 치료에 사용되었다."[3]"Coley 박테리아나 세균성 제품들과 더보다 1000암 환자들 주입되도록 한다."운전 불가능한 soft-tissue sarcomas과[Coley의]환자들의[5]51.9%, 5년 이상에서 살아남아와 환자들의 경우 21.2%종양 a의 임상적인 증거를 가지고 있지 완전한tumour 회귀을 보였다이 치료 후 최소 20년 후..." 20세기에도 튤레인[6][7] 의과대학의 마리아 오코너 호룽 박사 밑에서 연구가 계속되었다.[3]

분류

면역요법은 능동적 치료와 수동적 치료로 나눌 수 있다.능동면역요법은 면역체계를 통해 종양세포를 대상으로 한다.예를 들면 치료용 암 백신 (치료용 [8]백신으로도 알려져 있으며, 암과 싸우기 위해 몸의 면역 체계를 강화하도록 설계되어 있다), CAR-T 세포, 그리고 표적 항체 치료법이 있다.반면 수동면역요법은 종양세포를 직접 대상으로 하는 것이 아니라 면역체계가 암세포를 공격하는 능력을 강화한다.예를 들어 체크포인트 억제제와 사이토카인이 있다.

활성 세포 치료법은 항원으로 알려진 뚜렷한 표지를 인식함으로써 암세포를 파괴하는 것을 목표로 한다.암 백신의 목표는 백신을 통해 이러한 항원에 대한 면역 반응을 일으키는 것이다.현재, 오직 하나의 백신(전립선암에 대한 Sipuleucel-T)만이 승인되었다.CAR-T 세포 치료와 같은 세포 매개 치료법에서 면역 세포는 환자로부터 추출되어 종양 특이 항원을 인식하도록 유전적으로 조작되어 환자에게 돌아간다.이러한 방식으로 사용될 수 있는 세포 유형은 천연 킬러(NK) 세포, 림포카인 활성 킬러 세포, 세포독성 T 세포 및 수지상 세포이다.마지막으로, 암세포를 인식하고 면역체계에 의해 파괴되는 것을 목표로 하는 특정 항체가 개발될 수 있다.이러한 항체의 예로는 리턱시마브(CD-20을 목표로 함), 트라스투주맙(HER-2를 목표로 함) 및 세턱시마브(EGFR을 목표로 함)가 있다.

수동 항체 치료는 암세포를 특별히 겨냥하지 않고 면역체계의 활동을 증가시키는 것을 목표로 한다.예를 들어, 사이토카인은 직접적으로 면역 체계를 자극하고 면역 활동을 증가시킨다.체크포인트 억제제는 일반적으로 면역 반응을 약화시키는 단백질(면역 체크포인트)을 목표로 한다.이것은 암세포를 공격하는 면역체계의 능력을 향상시킨다.현재의 연구는 면역 기능을 강화하기 위한 새로운 잠재적 목표물을 찾아내고 있다.승인된 체크포인트 억제제에는 ipilimumab, nivolumab 및 펨브로리주맙 등의 항체가 포함된다.

세포면역요법

수상 세포 요법

혈액세포는 몸에서 제거되고 종양 항원으로 배양되어 활성화된다.성숙한 수상세포는 면역반응을 유도하기 위해 원래 암을 가진 기증자에게 돌아간다.

수상세포 치료는 수상세포가 림프구에 종양 항원을 제시하게 함으로써 항종양 반응을 유발하고, 림프구는 이를 활성화시켜 항원을 나타내는 다른 세포를 죽이도록 준비한다.수상세포는 포유류 면역체계에 [9]있는 항원 제시 세포이다.암 치료에서 그것들은 암 항원 [10]표적을 돕는다.수지상세포에 기초한 승인된 세포암 치료법은 sipuleuccel-T뿐이다.

수지상 세포가 종양 항원을 나타내도록 유도하는 한 가지 방법은 자가 종양 용해물[11] 또는 짧은 펩타이드(암세포의 단백질 항원에 해당하는 단백질의 작은 부분)를 예방 접종하는 것이다.이러한 펩타이드는 종종 면역 및 항종양 반응을 증가시키기 위해 보조제(고면역 유발 물질)와 함께 투여된다.다른 보조제는 과립구 대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF)와 같은 수지상 세포를 유인 및/또는 활성화하는 단백질 또는 기타 화학물질을 포함한다.공격적인 뇌종양으로 교아세포종(GBM)의 수상세포 백신에 사용되는 가장 일반적인 항원은 전종양 용해물, CMV 항원 RNA 및 EGFRvII와 [12]같은 종양 관련 펩타이드였다.

수지상세포는 종양세포가 GM-CSF를 발현시킴으로써 생체 내에서 활성화될 수도 있다.이것은 유전자 조작으로 GM-CSF를 생성하거나 GM-CSF를 발현하는 온콜리제 바이러스로 종양 세포를 감염시킴으로써 달성될 수 있다.

또 다른 전략은 환자의 혈액에서 수지상 세포를 제거하고 체외에서 활성화시키는 것이다.수지상 세포는 단일 종양 특이 펩타이드/단백질 또는 종양 세포 용해물(분해된 종양 세포의 용액)일 수 있는 종양 항원의 존재 하에서 활성화된다.이 세포들은 (선택적인 보조제와 함께) 주입되어 면역 반응을 일으킨다.

수상세포 치료는 수상세포 표면의 수용체에 결합하는 항체의 사용을 포함한다.항원은 항체에 첨가될 수 있고 수지상 세포가 성숙하도록 유도하고 종양에 면역성을 제공할 수 있다.TLR3, TLR7, TLR8 또는 CD40과 같은 수지상 세포 수용체가 항체 [10]표적으로 사용되었다.수지상 세포-NK 세포 계면 또한 면역 치료에서 중요한 역할을 한다.새로운 수지상 세포 기반 예방 접종 전략의 설계에는 NK 세포 자극 효과도 포함되어야 한다.항종양 DC 기반 임상시험의 [citation needed]결과로 NK 세포 모니터링을 체계적으로 통합하는 것이 중요하다.

약품

Sipuleucel-T(Provenge)는 2010년에 무증상 또는 최소 증상 전이 거세 내성 전립선암 치료에 대해 승인되었다.이 치료법은 혈액에서 항원제시세포를 백혈구균에 의해 제거하고 GM-CSF와 전립선특이적 전립선산인산가수분해효소(PAP)로 만든 융합단백질 PA2024와 함께 성장시켜 재주입하는 것으로 구성된다.이 과정은 3회 [13][14][15][16]반복됩니다.

CAR-T세포요법

주요 기사:키메라항원수용체

CAR-T 면역요법의 전제는 암세포를 보다 효과적으로 표적화 및 파괴하기 위해 T세포를 수정하여 인식시키는 것이다.과학자들은 사람들로부터 T세포를 채취하고, 암세포를 특별히 인식하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 첨가하기 위해 그것들을 유전적으로 변형시킨 다음, 그들의 종양을 공격하기 위해 CAR-T 세포를 환자에게 주입한다.

승인된 약품

키메라 항원 수용체(CAR-T) 치료제인 티사겐클레우셀(Kymriah)은 2017년 급성 림프구성 백혈병(ALL)[17] 치료를 위해 FDA로부터 승인받았다.이 치료법은 CD19 양성 세포(B-세포)를 몸에서 제거한다(병든 세포를 포함하지만 세포를 생성하는 정상적인 항체도 포함한다).

아크시카브타겐 실로류셀(예스카르타)은 확산성 B세포 림프종(DLBCL)[18] 치료에 대해 2017년에 승인된 또 다른 CAR-T 치료제이다.

T세포수용체T세포치료

주요 기사:T세포수용체T세포치료

TCR-T 치료법은 MHC가 존재하는 폴리펩타이드 조각 분자를 인식하기 위해 알파와 베타 펩타이드 체인으로 만들어진 헤테로디미터를 사용한다.CAR-T의 세포 표면 항원과 달리 TCR-T는 더 큰 세트의 세포 내 항원 조각을 인식할 수 있다.그러나 TCR-T 세포 치료는 MHC 분자에 의존하여 그 유용성을 [19]제한한다.

T세포 엔지니어링 및 방출을 위한 다기능 알긴산염 발판

T세포 엔지니어링 및 방출을 위한 다기능 알긴산염 발판(MASTER)은 유전자 조작 T세포의 현장 엔지니어링, 복제 및 방출을 위한 기술입니다.그것은 CAR-T 세포 치료법의 진화이다.T세포는 환자로부터 추출되어 암 표적 유전자를 포함한 유전자 조작 바이러스와 혼합된다(CAR T와 같이).그런 다음 혼합물을 MASTER(스카폴드)에 첨가하여 흡수합니다.MASTER에는 T세포를 활성화하는 항체와 세포 증식을 유발하는 인터류킨이 포함되어 있습니다.그런 다음 마스터가 환자에게 이식됩니다.활성화된 T세포는 바이러스와 상호작용하여 CAR T세포가 됩니다.인터류킨은 이러한 CAR T세포가 증식하도록 자극하고 CAR T세포는 MASTER에서 나와 암을 공격합니다.그 기술은 몇 주가 아니라 몇 시간이 걸린다.그리고 세포는 젊기 때문에 체내에서 더 오래 지속되고, 암에 대한 더 강한 효능을 보이며, 탈진 징후를 적게 보인다.이러한 기능은 마우스 모델에서 시연되었습니다.그 치료법은 [20][21]림프종에 대해 더 효과적이고 더 오래 지속되었다.

항체 요법

많은 형태의 항체가 조작될 수 있다.
주요 기사:모노클로널 항체 치료

항체는 외래 항원을 인식하고 면역 반응을 자극하는 데 중심적인 역할을 하는 적응 면역 반응의 핵심 요소이다.항체는 일부 B세포에서 생성되는 Y자형 단백질로 항원에 결합하는 항원결합단편(Fab)과 대식세포, 호중구, NK세포 등 다른 면역세포의 표면에 발현되는 이른바 Fc 수용체와 상호작용하는 Fc(Fragment crystalizable) 영역의 두 가지 영역으로 구성된다.s. 많은 면역요법 요법은 항체를 포함한다.모노클로널 항체 기술은 종양 표면에 존재하는 것과 같은 특정 항원에 대한 항체를 설계하고 생성합니다.종양의 항원에 특유한 이 항체들은 종양에 주입될 수 있다.

항체의 종류

활용

암 [22]치료에는 두 가지 유형이 사용됩니다.

  • 벌거벗은 모노클로널 항체는 첨가된 요소가 없는 항체이다.대부분의 항체 치료법은 이 항체 유형을 사용한다.
  • 켤레 모노클로널 항체는 세포독성 또는 방사성인 다른 분자에 결합된다.독성 화학물질은 화학요법 약물로 일반적으로 사용되는 것이지만 다른 독소들도 사용될 수 있다.항체는 암세포 표면의 특정 항원에 결합해 종양 치료를 유도한다.방사성 화합물 연결 항체를 방사성 물질이라고 한다.케몰라벨 또는 면역독소 항체는 각각 [23]화학요법 분자 또는 독소에 의해 태그된다.연구는 또한 항종양 모노클로널 항체에 대한 [24]TLR 작용제의 결합을 입증했다.

FC 지역

Fc 수용체와 결합하는 Fc의 능력은 항체가 면역 체계를 활성화하도록 하기 때문에 중요하다.Fc 영역은 다양합니다: 그것들은 다양한 아형으로 존재하며, 예를 들어 글리코실화라고 불리는 과정에서 당을 첨가함으로써 추가로 수정될 수 있습니다.Fc 영역의 변화는 Fc 수용체와 결합하는 항체의 능력을 바꿀 수 있고, 나아가 항체가 [25]유발하는 면역 반응의 유형을 결정할 것이다.예를 들어 PD-1을 대상으로 하는 면역체크포인트 차단제는 T세포에 의해 발현되는 PD-1과 결합하고 이들 세포를 재활성화하여 [26]종양을 제거하도록 설계된 항체이다.항PD-1 약물은 PD-1을 결합하는 Fab 영역뿐만 아니라 Fc 영역도 포함한다.실험 결과 암 면역 치료제의 Fc 부분이 치료 결과에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다.예를 들어 억제성 Fc 수용체와 결합하는 Fc 영역을 가진 항PD-1 약물은 치료 [27]효과를 감소시킬 수 있다.영상 연구는 또한 항PD-1 약물의 Fc 영역이 종양 관련 대식세포에 의해 발현되는 Fc 수용체와 결합할 수 있다는 것을 보여주었다.이 과정은 의도된 표적(즉, T세포 표면에 발현된 PD-1 분자)에서 약물을 제거하고 치료 [28]효과를 제한한다.또한 공자극성 단백질 CD40을 대상으로 하는 항체는 최적의 치료 효과를 위해 [29]선택적 Fc 수용체와의 관계를 필요로 한다.이러한 연구들은 항체 기반 면역 검사점 표적화 전략에서 Fc의 중요성에 대해 강조하였다.

인간/비인간 항체

항체는 인간의 세포, 생쥐, 그리고 두 가지의 조합을 포함한 다양한 소스로부터 나올 수 있습니다.다른 종류의 항체들은 다른 종류의 면역 반응을 일으킬 수 있다.예를 들어, 인간의 면역 체계는 쥐의 항체를 인식하고 그들에 대한 면역 반응을 촉발할 수 있습니다.이것은 치료제로서의 항체의 효과를 떨어뜨리고 면역 반응을 일으킬 수 있다.키메라 항체는 항체의 일부를 대응하는 인간으로 치환함으로써 쥐 항체의 면역원성을 감소시키려 한다.인간화된 항체는 거의 완전히 인간이다; 가변 영역의 상보성을 결정하는 영역만이 쥐의 원천에서 파생된다.인간의 항체는 수정되지 않은 인간의 [23]DNA를 사용하여 생성되었다.

항체의존성 세포매개성 세포독성.자연사망세포(NK)의 Fc 수용체가 암세포에 결합된 항체의 Fc 영역과 상호작용할 때, NK세포는 천공과 과립자임을 방출하여 암세포 아포토시스를 초래한다.

액션 메커니즘

항체 의존성 세포 매개 독성(ADCC)

항체 의존 세포 매개 세포독성(ADCC)은 표적 세포 표면에 결합할 항체를 필요로 한다.항체는 결합영역(Fab)과 Fc영역으로 형성되며 면역계 세포는 Fc표면 수용체를 통해 검출할 수 있다.Fc 수용체는 NK 세포를 포함한 많은 면역 체계 세포에서 발견됩니다.NK 세포가 항체로 코팅된 세포를 만나면, 후자의 Fc 영역은 Fc 수용체와 상호작용하여 천공기와 과립효소 B를 방출하여 종양 세포를 죽인다.예를 들어 Rituximab, Ofatumumab, Elotuzumab 및 Allemtuzumab이 있습니다.개발 중인 항체는 특정 유형의 Fc 수용체 FcγRIIIA에 대한 친화력이 높은 Fc 영역을 변화시켜 효과를 [30][31]획기적으로 높일 수 있다.

보완 활성화

보체 시스템은 항체가 세포 표면에 결합된 후 세포 사멸을 일으킬 수 있는 혈액 단백질을 포함합니다(보체 활성화 방법 중 고전적인 보체 경로).일반적으로 이 시스템은 외래 병원균을 다루지만 암의 치료 항체로 활성화될 수 있다.IgG1 Fc 영역을 포함하는 한 항체가 키메라, 인간화 또는 인간화일 경우 시스템이 트리거될 수 있습니다.보체는 보체 의존성 세포독성, 항체 의존성 세포 매개성 세포독성 및 CR3 의존성 세포독성으로 알려진 막 공격 복합체의 활성화에 의해 세포사를 초래할 수 있다.보체 의존성 세포독성은 항체가 암세포 표면에 결합하고, C1 복합체가 이들 항체에 결합하며, 그 후 암세포막에 [32]단백질 모공이 형성될 때 발생한다.

막는

항체 치료법은 또한 단백질에 결합하고 다른 단백질과의 상호작용을 물리적으로 차단함으로써 기능할 수 있다.체크포인트 억제제(CTLA-4, PD-1 및 PD-L1)는 이 메커니즘에 의해 동작합니다.간단히 말해서, 체크포인트 억제제는 보통 면역 반응을 늦추고 면역 체계가 정상 세포를 공격하는 것을 막는 데 도움을 주는 단백질이다.체크포인트 억제제는 이 단백질들을 결합시키고 그들이 정상적으로 기능하는 것을 방해하며, 이것은 면역체계의 활동을 증가시킨다.예를 들어 durvalumab, ipilimumab, nivolumab 및 pembrolizumab이 있습니다.

FDA승인항체

암 면역 요법:모노클로널 항체[22][33]
항체 브랜드명 유형 대상 승인일자 승인된 치료
알렘투주맙 캄파스 인간화된 CD52 2001 B세포만성림프구성백혈병(CLL)[34]
아테졸리주맙 테센트리크 인간화된 PD-L1 2016 방광암[35]
아베루마브 바벤시오 인간적인 PD-L1 2017 전이성 메르켈 세포암[36]
이필리무맵 예르보이 인간적인 CTLA4 2011 전이성[37] 흑색종
엘로투주맙 엠플리시티 인간화된 슬램프7 2015 다발성 골수종[38]
오파투무맙 아제르라 인간적인 CD20 2009 내화[39] CLL
니볼루마브 옵디보 인간적인 PD-1 2014 절단불능 또는 전이성 흑색종, 편평형 비소세포 폐암, 신장세포암, 대장암, 간세포암, 고전호지킨림프종[40][41]
펨브로리주맙 키트루다 인간화된 PD-1 2014 절단 불가능 또는 전이성 흑색종, 편평 비소세포 폐암(NSCLC),[42] 호지킨 림프종,[43] 메르켈세포암(MCC),[44] 원발성 종격 B세포 림프종(PMBCL),[45] 위암, 자궁경부암[46]
리턱시마브 마브테라 주 리투산 키메라 CD20 1997 비호지킨림프종[47]
두르바루마브 임핀지 인간적인 PD-L1 2017 방광암[48] 비소세포 폐암[49]

알렘투주맙

Allemtuzumab(Campath-1H)은 플루다라빈-회귀성 만성림프구성백혈병(CLL), 피부T세포림프종, 말초T세포림프종 및 T세포림프구성백혈병 치료에 적합한 항CD52 인간화 IgG1 모노클로널 항체이다.CD52는 말초혈액 림프구(T세포와 B세포 모두)와 단구의 95% 이상에서 발견되지만 림프구에서의 기능은 알려져 있지 않다.그것은 CD52에 결합하고 보체고정 및 ADCC 메커니즘에 의해 세포독성 효과를 일으킨다.항체 표적(면역계의 세포)으로 인해 알렘투주맙 요법의 일반적인 합병증은 감염, 독성 [50][51][52]및 골수억제이다.

두르바루마브

주요 기사:두르바루마브

더발루맵(Imfinzi)은 프로그램된 세포사멸배위자1(PD-L1)과 PD-1 및 CD80(B7.1) 분자의 상호작용을 차단하는 인간 면역글로불린 G1 카파(IgG1)) 모노클로널 항체이다.Durvalumab은 국소적으로 진행되거나 전이성 요관암 환자의 치료에 대해 승인되었으며, 다음과 같은 경우에 해당됩니다.

  • 백금 함유 화학요법 중 또는 후에 질병 진행이 있다.
  • 백금 함유 화학요법으로 네오어드주반트 또는 보조요법을 받은 후 12개월 이내에 질병이 진행됩니다.

2018년 2월 16일, 식품의약품안전청은 백금 기반 화학요법과 방사선 치료를 [53]병행하여 질병이 진행되지 않은 비소세포 폐암(NSCLC) 3기 환자를 위해 두르발루맙을 승인했다.

이필리무맵

Ipilimumab(Yervoy)은 표면 단백질 CTLA4와 결합하는 인간 IgG1 항체이다.정상적인 생리학에서 T세포는 항원-MHC 복합체에 결합하는 T세포 수용체와 CD80 또는 CD86 단백질에 결합하는 T세포 표면 수용체 CD28의 두 가지 신호에 의해 활성화된다.CTLA4는 CD80 또는 CD86에 결합하여 CD28이 이러한 표면 단백질에 결합하는 것을 방지하고, 따라서 T세포의 [54][55][56][57]활성화를 부정적으로 조절합니다.

면역체계가 흑색종 세포를 공격하기 위해서는 활성 세포독성 T세포가 필요하다.일반적으로 억제된 활성 흑색종 특이 세포독성 T세포는 효과적인 항종양 반응을 일으킬 수 있다.Ipilimumab은 항종양 반응을 증가시키기 위해 조절 T세포와 세포독성 T세포의 비율 변화를 일으킬 수 있다.조절 T세포는 [54][55][56][57]종양에 도움이 될 수 있는 다른 T세포를 억제한다.

니볼루마브

주요 기사:니볼루마브

니볼루맵은 암세포가 발현하는 단백질인 프로그램 세포사망 1 리간드 1 또는 프로그램 세포사망 1 리간드 2(PD-L1 또는 PD-L2)와 활성화된 T세포 표면에 [58][59]존재하는 단백질인 PD-1과의 결합을 차단하여 T세포 불활성화를 방지하는 인간 IgG4 항체이다.니볼루맵은 진행성 흑색종, 전이성 신세포암, 진행성 폐암, 진행성 두경부암, 호지킨 림프종 [60]등에 사용된다.

오파투무맙

Ofatumab은 CD20에 결합하는 2세대 인간 IgG1 항체이다.CLL의 암세포는 보통 CD20을 발현하는 B세포이기 때문에 만성 림프구 백혈병 치료에 사용된다.CD20 단백질의 큰 고리에 결합하는 리툭시맙과는 달리, 오타툼맵은 별도의 작은 고리에 결합합니다.이것은 그들의 다른 특성을 설명할 수 있을 것이다.리턱시맙에 비해, ofatumumab은 낮은 면역원성으로 [61][62]보체 의존성 세포독성을 유도한다.

펨브로리주맙

2019년 현재 프로그램된 세포사망 단백질 1인 PD-1을 차단하는 펨브로리주맵은 백금 기반 항암치료 후 두경부 편평상피암(HNSCC) 2차 치료제로 정맥주입을 통해 특정 상황에서 수술불능 또는 전이성 흑색종, 전이성 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하고 있다.r 난치성 고전적 호지킨 림프종(cHL)[63][64]을 가진 성인 및 소아 환자의 치료.또한 요도암, 위암,[65] 자궁경부암을 앓고 있는 특정 환자에게도 나타난다.

리턱시마브

리턱시맵은 CD20에 특화된 키메라 모노클로널 IgG1 항체로, 모항체 Ibritumomab에서 개발되었습니다.ibritumomab과 마찬가지로 리투시맵은 CD20을 대상으로 하여 특정 B세포 악성종양을 치료하는 데 효과적이다.여기에는 확산성 대형 B세포 림프종, 모낭 림프종과 같은 공격적이고 나태한 림프종과 B세포 만성 림프구 백혈병과 같은 백혈병이 포함된다.CD20의 기능은 비교적 알려져 있지 않지만 CD20은 B세포 활성화에 관여하는 칼슘 채널일 수 있다.항체의 작용 모드는 주로 ADCC와 보체 매개 세포독성의 유도를 통해 이루어진다.다른 메커니즘에는 아포토시스[clarification needed] 및 세포 성장 정지가 포함된다.리턱시맙은 또한 암 B세포의 화학요법에 [66][67][68][69][70]대한 민감도를 높인다.

사이토카인 요법

사이토카인은 종양 안에 존재하는 많은 종류의 세포에 의해 생성되는 단백질이다.면역반응을 조절할 수 있어요종양은 종종 면역반응을 떨어뜨리고 성장시키기 위해 그들을 고용한다.이러한 면역 조절 효과는 면역 반응을 자극하는 약물로 사용될 수 있게 한다.일반적으로 사용되는 두 가지 사이토카인은 인터페론과 인터류킨이다.[71]

인터류킨-2와 인터페론α는 면역계의 행동을 조절하고 조정하는 단백질인 사이토카인이다.그것들은 항종양 활성을 강화시키는 능력을 가지고 있기 때문에 수동적인 암 치료로 사용될 수 있다.간섭 알파는 털세포 백혈병, 에이즈 관련 카포시 육종, 모낭 림프종, 만성 골수성 백혈병, 악성 흑색종의 치료에 사용된다.인터류킨-2는 악성 흑색종 [citation needed]및 신장세포암 치료에 사용된다.

간섭체

간섭자는 면역 체계에 의해 생산된다.그들은 보통 항바이러스 반응에 관여하지만 암에도 사용된다.I형(IFNα 및 IFNβ), II형(IFN)) 및 III형(IFN))의 세 가지 그룹으로 분류됩니다.IFNα는 털세포 백혈병, 에이즈 관련 카포시 육종, 모낭 림프종, 만성 골수성 백혈병, 흑색종에 사용하도록 승인되었다.I형과 II형 IFN은 광범위하게 연구되었으며 두 유형 모두 항종양 면역 체계 효과를 촉진하지만 임상적으로 효과적인 것은 I형 IFN뿐입니다.IFN shows은 동물 [72][73]모델에서의 항종양 효과에 대한 가능성을 보여준다.

타입 I IFN과 달리, 인터페론 감마선은 암 치료에 대해 아직 승인되지 않았다.그러나, 방광암과 흑색종암 환자에게 인터페론 감마선을 투여했을 때 생존율이 개선되었다.가장 유망한 결과는 난소암 2기와 3기 환자에게서 나왔다.암세포에서 IFN-gamma에 대한 시험관내 연구는 보다 광범위하며, 결과는 IFN-gamma의 항증식 활성이 성장 억제 또는 세포 사멸로 이어지고, 일반적으로 아포토시스에 의해 유도되지만 때로는 자가 파지에 [74]의해 유도된다는 것을 보여준다.

인터류킨

인터류킨은 다양한 면역 체계 효과를 가지고 있다.인터류킨-2는 악성 흑색종 및 신장세포암 치료에 사용된다.정상적인 생리학에서는 이펙터 T세포와 T조절세포를 모두 촉진하지만 정확한 작용 메커니즘은 알려져 [71][75]있지 않다.

병용 면역 요법

PD1 및 CTLA4 억제제와 같은 다양한 면역요법을 조합하면 항종양 반응을 강화하여 지속적인 반응을 [76][77]이끌어낼 수 있습니다.

종양의 절제요법과 면역요법을 병용하면 면역자극반응이 향상되고 전이암 [78]치료에도 상승효과가 있다.

체크포인트 면역요법과 제약제와의 결합은 반응을 개선할 수 있는 가능성이 있으며, 이러한 결합요법은 임상조사의 [79]높은 연구 영역이다.CSF-1R 억제제 및 TLR 작용제와 같은 면역 자극제가 이 [80][81]환경에서 특히 효과적이었다.

다당류-K

후생노동성은 1980년대 화학요법 환자의 면역체계를 자극하기 위해 버섯인 코리올루스 베르시콜로르에서 추출한 다당류 K의 사용을 승인했다.그것은 미국과 다른 [82]관할구역에서 먹는 보조식품이다.

치료의 의의에 대한 유전자 사전 테스트

많은 면역 치료 약품의 높은 비용과 의료 보험 회사가 그들의 처방전에 대해 선불하기를 꺼리기 때문에, 이러한 약품의 효과를 예측하기 위해 다양한 검사 방법이 제안되어 왔다.PD-L1 단백질의 검출은 여러 면역 치료 약물에 취약한 암의 징후로 보였지만, 연구 결과 이 단백질의 부족이나 암 조직에 포함된 것 모두, 감염자 내 단백질의 양이 거의 알려지지 않았기 때문에 결론을 내리지 못했다.d 세포와 조직.[83][84][85]

2018년에 종양 돌연변이 부담(TMB, 암세포 DNA의 표적 유전자 영역 내 돌연변이 수)과 마이크로 위성 불안정(MSI, 가능한 돌연변이로 이어지는 손상된 DNA 불일치의 양)과 같은 일부 유전적 징후는 효과적인 트레의 확률에 대한 좋은 지표로 FDA에 의해 승인되었다.특정 암에 대한 면역 치료 약물의 복용. 그러나 연구는 여전히 [86][87]진행 중이다.TMB에 기초한 면역치료를 위한 환자의 우선순위 부여는 여전히 [88][89]논란이 많다.

일부 경우에 FDA는 특정 유전자 마커에 특정한 약물에 대한 유전자 검사를 승인했습니다.예를 들어, FDA는 BRAF 유전자 [90]돌연변이 검사 후 환자에게 투여할 전이성 흑색종 관련 의약품을 승인했다.

이런 종류의 검사는 일반적인 암 치료를 위해 널리 광고되고 있으며 비용이 많이 든다.과거에는, 암 치료를 위한 유전자 검사가 듀크 대학 암 사기 사건과 같은 사기에 연루되었거나,[91][92][93] 가짜라고 주장했습니다.

TIXMT자형MT자형MT자형MT자형MT자형으로

암 특이적 T세포는 종양 침투 림프구의 분열과 분리에 의해 또는 말초 혈액에서 유전자를 조작하여 얻을 수 있다.세포는 수신자(종양 베어러)에게 수혈하기 전에 활성화되고 성장합니다.

입양 T세포 치료는 T세포의 수혈에 의한 수동 면역의 한 형태이다.그것들은 혈액과 조직에서 발견되며, 보통 외래 병원균을 발견하면 활성화된다.특히 그들은 T세포의 표면 수용체가 그들의 표면 항원에 외부 단백질의 일부를 보여주는 세포와 만날 때 활성화된다.이들은 감염된 세포 또는 항원 제시 세포(APC)일 수 있습니다.그것들은 정상 조직과 종양 조직에서 발견되며, 종양 침투 림프구(TILs)로 알려져 있습니다.그것들은 종양 항원을 나타내는 수지상 세포와 같은 APC의 존재에 의해 활성화된다.이 세포들은 종양을 공격할 수 있지만 종양 내 환경은 면역억제성이 높아 면역에 의한 종양 [94]사망을 막을 수 있다.

종양 표적 T세포를 생산하고 획득하는 여러 가지 방법이 개발되었습니다.종양항원에 특유한 T세포는 종양샘플(TIL)에서 제거되거나 혈액에서 여과될 수 있다.후속 활성화 및 배양은 생체외에서 수행되며, 그 결과는 재주입된다.활성화는 유전자 치료나 T세포를 종양 항원에 노출시킴으로써 일어날 수 있다.

2014년 현재 여러 ACT 임상시험이 [95][96][97][98][99]진행 중입니다.중요한 것은 2018년의 한 연구에서 이전 여러 [100]면역요법에 내성이 있는 전이성 흑색종 환자에서 임상 반응을 얻을 수 있다는 것이다.

최초의 2가지 T세포 치료제인 티사겐클루셀과 애시카브타겐실뢰셀은 2017년 [101][18]FDA에 의해 승인되었다.

또 다른 접근법은 건강한 [102]기증자로부터 하플로이티드 δT 세포 또는 NK 세포를 채택하는 것이다.이 접근법의 주요 장점은 이러한 셀이 GVHD를 일으키지 않는다는 것입니다.단점은 전달된 [103]세포의 기능이 자주 손상된다는 것입니다.

항CD47 요법

많은 종양 세포들이 숙주 면역체계의 면역성을 피하기 위해 CD47을 과도하게 발현한다.CD47은 수용체 신호 조절 단백질 알파(SIRPα)와 결합하고 종양 [104]세포의 식세포를 하향 조절합니다.따라서 항CD47 치료는 종양세포의 클리어런스를 회복하는 것을 목적으로 한다.또한 항CD47 [105][106]치료에 대한 종양항원특이적 T세포반응의 사용을 뒷받침하는 증거가 증가하고 있다.항CD47 항체, 조작된 유인체 수용체, 항SIRPα 항체 및 이특이성 [105]약물을 포함한 많은 치료제가 개발되고 있다.2017년 현재, 광범위한 고형 및 혈액학적 악성종양이 임상적으로 [105][107]테스트되고 있다.

항GD2항체

GD2 간글리오사이드

세포 표면의 탄수화물 항원을 면역치료 대상으로 사용할 수 있다.GD2는 신경아세포종, 망막아종, 흑색종, 소세포 폐암, 뇌종양, 골육종, 횡문근육종, 유잉육종, 지방육종, 섬유육종, 평활근육종 등 다양한 종류의 암세포 표면에 존재하는 강글리오시드이다.보통 정상 조직의 표면에 발현되지 않기 때문에 면역 요법의 좋은 표적이 됩니다.2014년 현재 임상시험이 [108]진행 중입니다.

면역 체크 포인트

주요 기사:면역체크포인트 및 면역요법
종양 미세 환경의 면역 검사점
음성면역조절 억제에 의한 암치료(CTLA4, PD1)

면역체크포인트는 면역체계에 영향을 미칩니다.면역 체크포인트는 자극적일 수도 있고 억제적일 수도 있습니다.종양은 면역체계의 공격으로부터 스스로를 보호하기 위해 이러한 체크포인트를 사용할 수 있다.현재 승인된 체크포인트 치료법은 억제성 체크포인트 수용체를 차단한다.면역 세포에 대한 음성 피드백 신호를 차단하면 [59]종양에 대한 면역 반응이 강화됩니다.면역 검문소 차단 요법은 여러 가지 효과가 있다.호지킨 림프종과 자연사망자 T세포 림프종의 경우 반응률이 50-60%로 높다.그러나 [109]유방암과 전립선암은 반응률이 매우 낮다.

조사 중인 배위자-수용체 상호작용 중 하나는 트랜스막 프로그램 세포사망 1단백질(PDCD1, PD-1, CD279)과 그 배위자 PD-1배위자 1(PD-L1, CD274) 사이의 상호작용이다.세포 표면의 PD-L1은 면역 세포 표면의 PD1과 결합하여 면역 세포 활동을 억제합니다.PD-L1 기능 중 T 세포 활성에 대한 주요 조절 역할이 있습니다.세포 표면에서 PD-L1의 (암 매개) 상향 조절은 그렇지 않으면 공격할 수 있는 T 세포를 억제할 수 있는 것으로 보인다.또한 암세포의 PD-L1은 FAS 및 인터페론의존성 아포토시스를 억제하여 T세포에 의해 생성된 세포독성 분자로부터 세포를 보호한다.PD-1 또는 PD-L1에 결합하여 상호작용을 차단하는 항체는 T세포가 [110]종양을 공격하도록 허용할 수 있다.

CTLA-4 블록

주요 기사: CTLA-4 억제제

FDA에 의해 승인된 최초의 체크포인트 항체는 흑색종 치료용으로 2011년에 승인된 [111]ipilimumab이었다.면역체크포인트 분자 CTLA-4를 차단합니다.임상시험은 또한 폐암이나 췌장암에 대한 항CTLA-4 치료의 일부 이점을 특히 다른 [112][113]약물과 조합하여 보여주었다.진행 중인 시험에서 CTLA-4 차단제와 PD-1 또는 PD-L1 억제제의 조합은 다양한 유형의 [114]암에 대해 테스트됩니다.

그러나 체크포인트 차단(특히 CTLA-4 차단 항체) 또는 체크포인트 차단 항체의 조합으로 치료된 환자는 피부과, 위장, 내분비 또는 간 자가면역 [58]반응과 같은 면역 관련 부작용을 일으킬 위험이 높다.이는 항CTLA-4 항체가 혈류 주입에 의해 투여될 때 유도 T세포 활성화의 폭이 넓기 때문일 가능성이 높다.

방광암의 마우스 모델을 사용하여, 연구자들은 종양 부위에 저용량 항CTLA-4를 국소적으로 주입했을 때 항체가 [115]혈액에 전달되었을 때와 같은 종양 억제 능력을 가졌다는 것을 발견했다.동시에 순환 항체 수치가 낮아 항CTLA-4 치료제를 국소 투여하면 부작용이 [115]줄어들 수 있음을 시사했다.

PD-1 억제제

주요 기사: PD-1 및 PD-L1 억제제

2010년 [59]IgG4 PD1 항체 Nivolumab에 대한 초기 임상시험 결과가 발표되었다.그것은 2014년에 승인되었다.니볼루맙은 흑색종, 폐암, 신장암, 방광암, 두경부암, 호지킨 림프종 [116]등의 치료를 위해 승인되었다.비소세포 폐암에 대한 2016년 임상시험은 첫 번째 라인 설정에서 치료의 주요 끝점을 충족하지 못했지만 후속 라인 [117]치료에서는 FDA가 승인했다.

펨브로리주맵은 2014년 FDA의 승인을 받은 또 다른 PD1 억제제이다.키트루다(Pembrolizumab)는 흑색종과 폐암 치료에 [116]대해 승인되었습니다.

항체 BGB-A317은 초기 임상시험에서 [118]Fc 감마 수용체 I과 결합하지 않도록 설계된 PD-1 억제제이다.

PD-L1 억제제

주요 기사: PD-1 및 PD-L1 억제제

2016년 5월에는 방광암 치료를 위해 PD-L1 억제제 아테졸리주맙이[119] 승인되었다.

현재 개발 중인 항PD-L1 항체는 억제성 아피머 [122]외에 아벨루맙[120] [121]및 듀르발루맙을 포함한다.

시시

면역치료를 강화하는 다른 방법으로는 CISH와 같은 이른바 내인성 체크포인트 차단제를 대상으로 하는 것이 있습니다. 많은 암 환자들은 면역 체크포인트 차단에 반응하지 않습니다.면역체크포인트 차단과 T세포 침투를 자극하는 것을 포함한 합리적으로 선택된 추가 항암요법을 조합함으로써 응답률을 향상시킬 수 있다.예를 들어, 방사선 치료, 혈관 구조 표적화제, 면역원성 화학[123] 요법과 같은 표적 치료법은 동물 모델에서 면역 체크포인트 차단 반응을 개선할 수 있다.

온콜리제바이러스

용혈성 바이러스는 암세포를 우선적으로 감염시켜 죽이는 바이러스이다.감염된 암세포가 온콜리제이션에 의해 파괴되면서, 그들은 남아 있는 종양을 파괴하는 것을 돕기 위해 새로운 감염 바이러스 입자 또는 바이러스 이온을 방출한다.용혈성 바이러스는 종양 세포의 직접적인 파괴를 일으킬 뿐만 아니라 장기 면역 치료를 [124][125][126]위해 숙주의 항종양 면역 반응을 자극하는 것으로 생각된다.

항암제로서의 바이러스의 잠재력은 20세기 초에 처음 실현되었지만, 1960년대에 이르러서야 공동 연구가 시작되었다.아데노바이러스, 레오바이러스, 홍역, 단순 헤르페스, 뉴캐슬병 바이러스, 백시니아 등 많은 바이러스가 현재 용혈제로 임상 테스트되고 있다.T-Vec은 흑색종 치료를 위해 FDA가 승인한 최초의 용혈 바이러스이다.많은 다른 용혈성 바이러스가 단계 II-III [127]개발 중에 있다.

다당류

버섯에서 발견되는 특정 화합물, 주로 다당류는 면역 체계를 상향 조절하고 항암 특성을 가질 수 있습니다.예를 들어 렌티난과 같은 베타글루칸은 대식세포, NK세포, T세포 및 면역계 사이토카인을 자극하는 것으로 실험실 연구에서 나타났으며, 임상 시험에서 면역 [128]보조제로 연구되었다.

네오안티겐스

주요 기사:네오안티겐

많은 종양들이 돌연변이를 일으킨다.이러한 돌연변이는 잠재적으로 T 세포 면역 치료에 사용할 새로운 표적성 항원(neoantigen)을 생성한다.암 병변에서 CD8+ T세포의 존재는 RNA 염기서열 분석 데이터를 사용하여 확인되었으며, 돌연변이 부담이 큰 종양에서 더 높다.자연 킬러 세포와 T세포의 세포 분해 활성과 관련된 전사물의 수준은 많은 인간 종양의 돌연변이 부하와 확실히 상관한다.람롤리주맙으로 치료된 비소세포 폐암 환자의 경우, 돌연변이 부하는 임상 반응과 강한 상관관계를 보인다.ipilimumab으로 치료된 흑색종 환자의 경우, 장기간의 이익은 덜 유의적이긴 하지만 더 높은 돌연변이 부하와 관련이 있다.장기 임상 유익성이 있는 환자의 MHC 결합 네오안티겐은 임상 [129]유익성이 없거나 최소인 환자의 종양에서 발견되지 않은 일련의 테트라펩타이드 모티브에 대해 농축되었다.그러나 다른 연구에서 확인된 인간의 네오안티겐은 테트라펩타이드 [130]시그니처에 대한 편견을 보여주지 않는다.

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외부 링크

  • 암 면역 요법 협회