미토미신스

Mitomycins
미토마이신 C의 화학구조

미토미신은 스트렙토미세스 세스피토스 또는 스트렙토미세스 라벤둘레에서 분리된 아지리딘 함유 천연물 계열이다.[1][2] 그것들은 미토마이신 A, 미토마이신 B, 미토마이신 C를 포함한다. 미토마이신이라는 이름만 단독으로 발생할 때는 보통 국제 비수용적 이름인 미토마이신 C를 가리킨다. 미토마이신 C는 세포의 성장과 확산과 관련된 각종 장애를 치료하는 약으로 쓰인다.

생합성

일반적으로 모든 미토미신의 생합성은 3-아미노-5-히드록시벤조산(AHBA), D-글루코사민, 카바모일 인산염의 결합을 통해 진행되어 미토산 코어를 형성하고 구체적인 맞춤화 단계를 따른다.[3] 핵심 매개체인 AHBA는 리파마이신, 안사마이신 등 다른 항암제의 공통 전구체다.

구체적으로는 아직 발견되지 않은 효소와 함께 에리스로스-4-인산염(E4P)에 인산염(PEP)을 첨가하는 것으로 생합성이 시작되는데, 이 효소는 암모니아로 만들어 4-아미노-3-데옥시-D-아라비노 헵툴로손산-7-인산염(aminoDHAP)을 투여한다. 다음으로, DHQ 싱타아제는 링 폐쇄를 촉매하여 4-아미노3-데히드로퀴네이트(aminoDHQ)를 주고 아미노산을 통해 이중 산화를 겪는다.DHQ 탈수효소: 4-아미노-디하이드로시크미탈(aminoDHS) 제공. 핵심 중간인 3-아미노-5-히드록시벤조산(AHBA)은 AHBA 싱타아제에 의한 아로마화를 통해 만들어진다.

Mitomycin c AHBA.svg

키 중간, 3-아미노-5-히드록시-벤조산 합성.

미토산 코어는 AHBA와 D-글루코사민의 결로를 통해 아래와 같이 합성되지만, 이러한 변형을 매개하는 특정 효소가 특징지어지지는 않았다. 일단 이 응결이 일어나면, 미토산 코어는 다양한 효소에 의해 맞춤화된다. 이러한 단계의 순서와 정체성 모두 아직 결정되지 않았다.

  • C-6의 완전한 감소 – F420 의존성 테트라하이드로메탄노프테린(H4MPT) 환원효소 및 H4MPT:CoM 메틸트랜스퍼레이즈를 통해 발생 가능
  • C-5, C-7(트랜스매이션에 따른) 및 C-9a의 히드록실화 – 시토크롬 P450 모노옥시제나 벤조산 히드록실라아제를 통한 가능성이 있음
  • C-9a에서의 O-Methylation – SAM 의존성 메틸트랜스퍼레이즈를 통한 것임
  • C-5 및 C8에서의 산화 – 알 수 없음
  • 아지리딘을 형성하기 위한 분자 내 아미닌 – 알 수 없음
  • C-10 – Carbamoyl transferase에서 카바모일화(Carbamoyl phosphate, C4P)가 L-citulline 또는 L-arginine에서 파생됨

Mitomycin c tailoring.svg

생물학적 효과

레지오넬라균에서 미토마이신 C는 변형을 위한 능력을 유도한다.[4] 자연적 변환은 세포간 DNA가 전이되는 과정으로, 박테리아 성관계의 한 형태로 간주된다. 과일파리 드로필라 멜라노가스터에서는 미토마이신 C에 노출되면 성 순환의 핵심 단계인 감수분열 시 재조합이 증가한다.[5] 아라비도시스 탈리아나 식물에서 감수분열과 유사분열 중 재조합에 필요한 유전자에 결함이 있는 돌연변이 균주는 미토마이신 C에 의한 살인에 과민반응한다.[6]

약용 및 연구

미토마이신 C는 라임병의 원인인 보렐리아 버그도페리에 의해 야기된 정지상 퍼시스터에 대한 활성도가 있는 것으로 나타났다.[7][8] 미토마이신 C는 췌장암과 위암 치료에 사용되며,[9] 위장강박,[10] 녹내장 수술로 인한 상처 치유,[11] 각막 엑시머 레이저 수술[12], 내시경 데이크리오시스토리노스트림절제술 등을 치료할 수 있는 잠재력으로 임상 연구 중이다.[13]

참조

  1. ^ Clokie, Martha R. J.; Kropinski, Andrew M. (Andrew Maitland Boleslaw) (2009). Bacteriophages : methods and protocols. Humana Press. ISBN 9781603271646. OCLC 297169927.
  2. ^ Danshiitsoodol N, de Pinho CA, Matoba Y, Kumagai T, Sugiyama M (2006). "The mitomycin C (MMC)-binding protein from MMC-producing microorganisms protects from the lethal effect of bleomycin: crystallographic analysis to elucidate the binding mode of the antibiotic to the protein". J Mol Biol. 360 (2): 398–408. doi:10.1016/j.jmb.2006.05.017. PMID 16756991.
  3. ^ Mao Y.; Varoglu M.; Sherman D.H. (April 1999). "Molecular characterization and analysis of the biosynthetic gene cluster for the antitumor antibiotic mitomycin C from Streptomyces Iavendulae NRRL 2564". Chemistry and Biology. 6 (4): 251–263. doi:10.1016/S1074-5521(99)80040-4. PMID 10099135.
  4. ^ Charpentier X, Kay E, Schneider D, Shuman HA (March 2011). "Antibiotics and UV radiation induce competence for natural transformation in Legionella pneumophila". J. Bacteriol. 193 (5): 1114–21. doi:10.1128/JB.01146-10. PMC 3067580. PMID 21169481.
  5. ^ Schewe MJ, Suzuki DT, Erasmus U (July 1971). "The genetic effects of mitomycin C in Drosophila melanogaster. II. Induced meiotic recombination". Mutat. Res. 12 (3): 269–79. doi:10.1016/0027-5107(71)90015-7. PMID 5563942.
  6. ^ Bleuyard JY, Gallego ME, Savigny F, White CI (February 2005). "Differing requirements for the Arabidopsis Rad51 paralogs in meiosis and DNA repair". Plant J. 41 (4): 533–45. doi:10.1111/j.1365-313X.2004.02318.x. PMID 15686518.
  7. ^ Feng, Jie; Shi, Wanliang; Zhang, Shuo; Zhang, Ying (3 June 2015). "Identification of new compounds with high activity against stationary phase Borrelia burgdorferi from the NCI compound collection". Emerging Microbes & Infections. 4 (5): e31. doi:10.1038/emi.2015.31. PMC 5176177. PMID 26954881.
  8. ^ Sharma, Bijaya; Brown, Autumn V.; Matluck, Nicole E.; Hu, Linden T.; Lewis, Kim (26 May 2015). "Borrelia burgdorferi, the Causative Agent of Lyme Disease, Forms Drug-Tolerant Persister Cells". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 59 (8): AAC.00864–15. doi:10.1128/AAC.00864-15. PMC 4505243. PMID 26014929.
  9. ^ "Mitomycin". Drugs.com. 2017. Retrieved 11 November 2017.
  10. ^ Rustagi, T; Aslanian, H. R; Laine, L (2015). "Treatment of Refractory Gastrointestinal Strictures with Mitomycin C: A Systematic Review". Journal of Clinical Gastroenterology. 49 (10): 837–47. doi:10.1097/MCG.0000000000000295. PMID 25626632. S2CID 5867992.
  11. ^ Cabourne, E; Clarke, J. C; Schlottmann, P. G; Evans, J. R (2015). "Mitomycin C versus 5-fluorouracil for wound healing in glaucoma surgery" (PDF). The Cochrane Database of Systematic Reviews (11): CD006259. doi:10.1002/14651858.CD006259.pub2. PMID 26545176.
  12. ^ Majmudar, Parag A; Forstot, S.Lance; Dennis, Richard F; Nirankari, Verinder S; Damiano, Richard E; Brenart, Robert; Epstein, Randy J (January 2000). "Topical Mitomycin-C for subepithelial fibrosis after refractive corneal surgery". Ophthalmology. 107 (1): 89–94. doi:10.1016/s0161-6420(99)00019-6. ISSN 0161-6420. PMID 10647725.
  13. ^ Cheng, S. M; Feng, Y. F; Xu, L; Li, Y; Huang, J. H (2013). "Efficacy of Mitomycin C in Endoscopic Dacryocystorhinostomy: A Systematic Review and Meta-Analysis". PLOS ONE. 8 (5): e62737. Bibcode:2013PLoSO...862737C. doi:10.1371/journal.pone.0062737. PMC 3652813. PMID 23675423.