이필리무맵

Ipilimumab
이필리무맵
Ipilimumab 5TRU.png
ipilimumab(파란색) 바인딩 CTLA-4(녹색)의 fab fragment.PDB 엔트리 5TRU에서
모노클로널항체
유형항체전체
원천인간
대상CTLA-4
임상 데이터
발음ipi limi u mab
상호예르보이
기타 이름BMS-734016,[1] MDX-010,[2] MDX-101
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa611023
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: C
루트
행정부.		정맥주사(IV)
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의 [4]
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
식별자
CAS 번호
드러그뱅크
켐스파이더
  • 없음.
유니
케그
첸블
화학 및 물리 데이터
공식C6742H9972N1732O2004S40
몰 질량148634.46 g/120−1
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

Yervoy라는 상표명으로 판매되는 이필리미맵은 면역체계를 하향 조절하는 단백질 수용체인 CTLA-4를 목표로 하여 면역체계를 활성화시키는 모노클로널 항체 약물이다.

세포독성 T림프구는 암세포를 인식하고 파괴할 수 있다.그러나 억제 메커니즘이 이 [6]파괴를 방해한다.Ipilimumab은 이 억제 메커니즘을 끄고 [6][7]암세포에 대한 신체의 면역 반응을 증가시킨다.

Ipilimumab은 2011년 3월 미국 식품의약국(FDA)에 의해 피부암의 [9][10]일종인 흑색종 [8]치료에 대한 승인을 받았다.비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암(SCLC),[11] 방광암[12], 전이호르몬 배출성 전립선암 등의 [13]치료를 위한 임상시험이 진행[when?] 중이다.

암을 치료하기 위해 항CTLA4 항체를 사용하는 개념은 제임스 P에 의해 처음 개발되었다. Alison은 캘리포니아 대학교 [14][15]버클리 암 연구 연구소의 소장으로 있을 때였습니다.항CTLA4의 임상개발은 Medarex에 의해 시작되었으며, 이후 Bristol-Myers Squibb에 의해 인수되었다.앨리슨은 ipilimumab을 개발한 공로로 2015년 [16]Lasker Award를 수상했습니다.앨리슨은 이후 2018년 노벨 [17]생리의학상 공동수상자였다.

의료 용도

Ipilimumab은 2011년 3월 미국 식품의약국(FDA)에 의해 흑색종이 전이되었거나 [6][8][18][19][20]수술로 제거할 수 없는 말기 환자를 치료하는 것을 승인받았다.이후 2015년 10월 28일 미국 FDA에 의해 보조 [21]요법으로 3단계 환자를 대상으로 승인되었다.2012년 2월 1일, 캐나다 보건부는 "진행성 [22]질환에 대한 다른 전신 치료법에 실패했거나 참지 못하는 환자의 절제 불가능하거나 전이성 흑색종 치료"를 위해 이필리미맵을 승인했다.Ipilimumab은 2012년 [23][24]11월에 전이성 흑색종 2차 치료제로 유럽연합(EU)에서 승인되었습니다.

Nivolumab은 ipilimumab과 조합하여 이전에 치료되지 않은 진행성 신장세포암인 [4][25]중간 또는 저위험의 치료에 사용된다.

ipilimumab은 니볼루맵과 조합하여 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸 [4][26]치료 후 진행된 마이크로위성 불안정성이 높거나 불일치 복구 결핍 전이성 대장암을 가진 12세 이상 성인 및 청소년의 치료에 사용된다.

ipilimumab은 니볼루맵과 함께 이전에 소라페닙으로 [4][27]치료받은 간세포암 환자의 치료에 사용된다.

ipilimumab은 니볼루맵과 함께 FDA 승인 [4][28][29]테스트에 의해 결정된 바와 같이 종양이 PD-L1(11%)을 발현하는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC) 성인의 첫 번째 치료제로 제시된다.

2020년 10월 미국 식품의약국(FDA)은 니볼루맙과 이필리미맵의 조합을 [30]수술로 제거할 수 없는 악성 흉막 중피종 성인의 첫 번째 치료제로 승인했다.이것은 16년 만에 처음으로 중피종에 대해 승인된 약물요법이며 중피종에 [30]대한 FDA의 승인을 받은 전신요법이다.

부작용

ipilimumab 치료의 주요 단점은 환자의 [31]10~20%에서 발생하는 T세포 활성화와 증식으로 인한 심각하고 잠재적으로 치명적인 면역학적 부작용과의 연관성이다.심각한 부작용으로는 복통, 팽만감, 변비, 설사, 발열, 호흡곤란, 배뇨장애 등이 있다."위험 평가 및 완화 전략"은 처방자에게 잠재적 [20][32]위험을 알려준다.

ipilimumab 치료를 받은 사람의 5.7~9.1%에서 체크포인트 억제제 유도 대장염이 [33]발병했다.

급성 염증성 탈수성 다발성 신경증, 상행 운동 마비, 근력증 [34]등 이필리미맙에 이은 심각한 신경 질환의 개별 사례가 관찰되었다.

상호 작용

ipilimumab과 레플루노마이드 또는 베무라페닙의 조합은 간독성을 [35][36][37][38]증가시킬 수 있다.

전신 코르티코스테로이드는 ipilimumab을 시작하기 전에 피해야 한다. 그러나 전신 코르티코스테로이드는 ipilimumab [39]치료에서 발생하는 면역 관련 부작용을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

위장관 [39]출혈의 위험이 증가하므로 이필리미맵과 함께 항응고제를 복용하는 환자를 모니터링해야 합니다.

작용 메커니즘

T림프구는 암세포를 인식하고 파괴할 수 있다.그러나 억제 메커니즘이 이 파괴를 방해한다.Ipilimumab은 이 억제 메커니즘을 끄고 림프구가 암세포를 [7]계속 파괴하도록 한다.

암세포는 면역체계가 항원을 식별하기 위해 사용할 수 있는 항원을 생성한다.이들 항원은 림프절의 세포독성 T림프구(CTL)에 항원을 제시하는 수지상 세포에 의해 인식된다.CTL은 그 항원에 의해 암세포를 인식하여 파괴한다.그러나 항원과 함께 수상세포는 억제신호를 나타낸다.이 신호는 CTL의 수용체인 세포독성 T림프구 관련 항원 4(CTLA-4)에 결합해 세포독성 반응을 멈춘다.이것은 암세포가 [7]생존할 수 있게 해준다.

Ipilimumab은 CTLA-4에 결합하고 억제 신호를 차단하여 CTL이 암세포를 [7][40][41][42][43][44][45]파괴할 수 있도록 합니다.2014년 한 연구에서 항체는 환자의 T세포가 하나의 [46]항원을 공격하는 수를 증가시키는 것이 아니라 더 다양한 항원을 목표로 하는 것을 가능하게 하는 것으로 나타났다.

반응 가능성이 가장 높은 환자 식별

"암 면역 편집" 중에 종양 세포는 면역 반응을 감소시키는 항원을 생성하거나/또는 면역 억제 종양 미세 환경(TME)을 확립할 수 있다.후자는 반복적이고 비효율적인 T세포 자극의 결과로 발생할 수 있다.그러면 ipilumab이 대상으로 하는 체크포인트가 트리거됩니다.많은 환자가 치료의 혜택을 받지 못하는데, 이는 돌연변이 부하 감소 및/또는 돌연변이 유도 네오안티겐과 [6]관련이 있을 수 있다.종양 항원은 정상 단백질 또는 종양 특이적 발현에 의한 비정상적인 단백질 중 하나일 수 있다.체세포암 돌연변이는 "비자기" 종양 특이적 돌연변이 항원(neoantigens)[47]을 생성할 수 있습니다.

배열 및 에피토프 예측 알고리즘은 종양 특이 T세포 표적으로 기능하는 마우스 종양에서 네오안티겐을 식별했다.네오안티겐은 흑색종 환자의 T세포에 의해 인식되었고 입양 세포 이식의 긍정적인 임상 효과에 주요한 기여를 했을 가능성이 있다.마우스 모델에 따르면 네오안티겐은 체크포인트 차단요법에 의해 활성화된 T세포의 표적이 되며 CTLA-4 및/또는 PD-1mAb와 함께 백신으로 투여되었을 때 이들 네오안티겐을 구성하는 합성 롱 펩타이드가 효과적이었다.더 높은 돌연변이 부담과 네오안티겐 발현 가능성이 있는 암은 체크포인트 [6]치료에 반응할 가능성이 가장 높은 것으로 보인다.흑색종과 다른 특정 암의 경우 돌연변이와 네오안티겐의 수는 환자의 반응과 관련이 있다.PD 리간드 2(PD-L2) 전사 발현 증가와 면역 "세포 용해" 유전자 시그니처 역시 네오안티겐 부하 및 종양 반응과 상관관계가 있었다.CTLA-4 발현은 반응 지표였으며, PD-L2와 함께 종양 투과 면역 세포에서 발현되었을 가능성이 있다.치료 전 염증된 TME도 [47]반응과 관련이 있다.

한 연구에서 거의 모든 네오안티겐은 환자 특이적이었으며 종양 발생에 직접적으로 기여하지 않는 반사 돌연변이일 가능성이 높았다.그러나 [47]응답자만의 특징이나 모티브는 밝혀지지 않았다.

임상시험 이력

2000년대에는 흑색종, 신장세포암, 전립선암, 요도암, 난소암 [48]환자를 대상으로 이필리미맵 임상시험이 진행 중이었다.2007년까지, 진보된 임상 시험에서 2개의 완전한 인간 항 CTLA-4[49] 모노클로널 항체가 있었다.IgG1 동형인 Ipilimumab과 IgG2 [50][51]동형인 tremelimumab(화이자)입니다.

흑색종

2007년 12월 10일, Bristol-Myers Squibb와 Medarex는 흑색종에 [52]대한 ipilimumab에 대한 세 가지 연구 결과를 발표했습니다.이 세 가지 연구는 진행성 피부암 환자 487명을 검사했다.세 연구 중 하나는 155명의 환자 중 최소 10.0%의 종양 축소라는 주요 목표를 달성하지 못했다.부작용으로는 발진, 설사, 간염이 있었다.

2010년에는 실험 백신인 gp100(n=676)으로 치료받은 환자의 6.[53]4개월과 백신과 이필리미엄ab으로 치료받은 환자의 10.1개월과 비교하여 ipilimumab으로 치료받은 환자의 중간 생존 기간이 10개월이라는 연구가 제시되었다.약물에 대한 3상 임상 연구는 (위약이나 표준 치료법을 사용하는 것과 대조적으로) 대조군 팔을 사용하는 것에 대해 논란이 있었다.Ipilimumab은 2011년 [8][18]3월에 FDA 승인을 받았습니다.

전립선암

2008/09년에 Medarex는 전이 호르몬 퇴행성 전립선암(HRPC)에서 ipilimumab의 I/II 용량 증가 임상시험을 수행했다.전립선암 말기 환자 중 일부는 종양이 급격히 줄어들어 추가 실험을 [54]추진했다.

2009년 6월 19일, Mayo Clinic은 MDX-010 치료를 사용한 제2기 연구에 관여한 두 명의 전립선암 환자를 보고했는데, 이들은 처음에는 수술할 수 없는 상태였지만 수술 가능한 약물로 인해 종양이 축소되었고 그 결과 [55]현재 암이 발생하지 않았다고 한다.그러나 이 보도는 시기상조이며 다소 부정확하다는 비판을 받았다.임상시험은 아직 초기 단계였고 다른 치료법과 함께 진행되었습니다. 이것이 종양수축의 [56]진짜 원인일 수 있습니다.ipilimumab이 어떤 [57]차이를 만들었는지 말하기는 너무 이르다.

2016년 AR-V7 발현 전이성 거세 내성 전립선암에서 ipilimumab과 nivolumab을 이용한 II상 연구가 [58][59]개시되었다.AR-V7은 전이성 전립선암 [59][60]환자의 순환 종양 세포에서 검출될 수 있는 안드로겐 수용체 스플라이스 변종이다.

폐암

CHECKMATE-227은 사전[61] [62][61]치료 없이 4단계 또는 재발 NSLC 환자에서 니볼루맵과 이필리미맵의 조합을 테스트했다.PD-L1 발현 수준이 1% 이상인 환자를 1:1:1 비율로 랜덤화하여 니볼루맙 플러스 이필리미맵, 니볼루맙 단독 또는 화학요법을 [62][61]받았다.사용된 화학요법은 편평세포 NSLC 환자를 위한 Gemcitabine과 결합된 Cisplatin 또는 Carboplatin이었고, 비편평성 [62][61]질환 환자를 위한 pemetrexed였다.전체 생존기간은 각각 [62][61]17.1개월, 15.7개월, 14.9개월이었다.PD-L1 발현 수치가 1% 미만인 환자를 1:1:1 비율로 무작위로 할당하여 nivolumab + ipilimumab, nivolumab + 화학요법 또는 화학요법을 [62][61]받았다.OS는 각각 [62][61]17.2개월, 15.2개월, 12.2개월이었다.

CHECKMATE-9LA NSCLC 스테이지가 있는 환자를 니볼루맙 360mg Q3W + ipilimumab 1mg/kg Q6W + 2주기의 화학요법 [62]또는 4주기의 화학요법만으로 무작위화했다.사용된 화학요법은 Pemetrexed 또는 Paclitaxel과 결합된 Cisplatin 또는 Carboplatin이었다.데이터는 추상적인 형식으로 발표되었으며, 미국임상종양학회(ASCO) 2020 연례 [63]회의에서 강연으로 제시되었다.면역치료-화학요법과 화학요법 전용 그룹에서 중간 OS는 각각 [63][62]15.6개월과 10.9개월이었다.

방광암, 요도암, 요관암, 신골반암 등

2015년 전이성 요도암에 대한 1차 라인 젬시타빈, 시스플라틴 + 이필리미맵이라는 임상시험이 처음 보고되었다. 36명의 환자가 화학요법으로 치료되었고, 두 번째 21일 주기 후에 이필리미맵을 추가했다.연구는 1차 종말점을 충족하지 못했지만, 특히 유해 체세포 손상 반응 [65]돌연변이 환자에서 생존 개선과 상관관계가 있는 ipilimumab을 추가하자 순환 CD4 세포의 유의한 확장이 확인되었다.

조합 시험

진행성 흑색종

반응률을 높이고 부작용을 줄이기 위해 다양한 약물 조합이 시험되고 있다.

2013년에는 ipilimumab과 ipilimumab을 nivolumab과 조합하여 비교하는 시도가 진행되었습니다.응답률(두개가 30% 이상 축소됨)은 조합의 경우 58%, 니볼루맵의 경우 44%, ipilimumab의 [66]경우 19%였다.이 조합은 2015년 10월에 흑색종에 대한 FDA 승인을 받았다.

2014년 3월, 오픈 라벨, 랜덤화, 2가지 약물, 단일 센터 시험에서는 진행성 흑색종 치료를 위해 ipilimumab과 포스파티딜세린 표적 면역요법 bavituximab을 결합하기 시작했습니다.A 팔(이필리미멈과 바비턱시맵)에서 치료된 환자의 수는 16명, B 팔(이필리미멈만 해당)[67]에서 8명이 될 예정이었다.이 시험은 2016년 [68]4월에 등록률이 낮아 종료되었다.이전 임상연구에서는 PS 표적항체(바비투시맵 등)가 항CTLA-4 및 항PD-1 항체의 항종양 활성을 증강하는 것으로 나타났다.종양증식억제는 종양 내 면역세포의 침투와 적응면역유도와 관련이 있다.이러한 메커니즘의 조합은 전신 면역 [69]활성화의 부작용 없이 강하고 국소적인 항종양 반응을 촉진합니다.

발전

1987년 [70]생쥐의 CTLA-4 복제 이후, 인간에서의 보존과 CD28과의 유사성이 [71]곧 발견되었다.당시 CD28은 T세포 [72]활성화에 중요한 최근 확인된 "T세포 늑장 자극" 분자였다.이필리미맵을 발생시킨 발명품인 항CTLA-4 차단은 T세포 [73]활성화에 대한 CTLA-4의 억제 역할과 함께 앨리슨과 크럼멜에 의해 고안되었다.그들은 T세포의 CTLA-4 시그널링이 T세포 [74]반응을 억제한다는 것을 증명할 수 있었다.그런 다음 그들은 온전한 항체를 주입했고 CTLA-4 차단이 백신과 슈퍼 [75]항원에 반응하는 생쥐의 T세포 반응을 증가시켰다는 것을 입증했다.새로운 박사 후 연구원인 리치는 앨리슨으로부터 종양 모델에 이것을 적용하는 임무를 맡았습니다.항체를 치료한 생쥐는 [76]대조군보다 암 성장이 현저하게 낮았다.

Blustone과 Linsley는 각각 CD28과 CTLA-4의 유사성에 대해 연구했습니다.Blustone의 연구소는 CTLA-4 [77][78]기능에 대한 체외 연구를 위해 Krummel, Alison과 함께 연구를 발표했습니다.Mark Jenkins와 협력하여, 그들은 면역 [79]설정에서 생체 내 항CTLA-4 항체의 효과를 볼 수 있었지만, 이것을 종양 생물학에 효과적으로 전달하지는 않았다.린슬리와 동료들은 크럼멜/앨리슨 또는 왈루나/블루스톤보다 3년 전에 CTLA-4에 대한 항체를 만들었다.그들은 이 분자가 CD28과 유사하게 기능하며 "양성 공동 자극제"[80]라고 결론지었다.BMS는 Medarex와 완전히 인간화된 항체 MDX010을 취득하여 Alison/Leach/Krummel 특허를 취득했지만 CTLA-4 종양 타겟팅은 추구하지 않았습니다.

레퍼런스

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외부 링크

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