포스타마티닙

Fostamatinib
포스타마티닙
Fostamatinib.svg
임상자료
상명타발리세, 타블레스
기타 이름Poshamatinib disodium 헥사하이드레이트, Tamatinib fosdium, R-788, NSC-745942, R-935788
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a618025
라이센스 데이터
임신
범주
  • 권장되지 않음
경로:
행정
입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • US: ℞ 전용 [1]
  • EU: Rx 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성55%(소다티닙 대사물)
단백질 결합98%(황산염 대사물)
신진대사(ALP에서 타마티닙으로)
(CYP3A4, UGT1A9에 의한 타마티닙 대사물)
제거 반감기15시간
배설faecal (80%), (20%)
식별자
  • [6-({5-Fluoro-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl}amino)-2,2-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl]methyl dihydrogen phosphate
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.125.771 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C23H26FN6O9P
어금질량580.466 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • Fc1cnc(nc1Nc2nc3N(=O)C(C)C(C)COP(=O)C4cc(OC)c(OC)c4c(OC)c4
  • InChI=1S/C23H26FN6O9P/c1-23(2)21(31)30(11-38-40(32,33)34)20-14(39-23)6-7-17(28-20)27-19-13(24)10-25-22(29-19)26-12-8-15(35-3)18(37-5)16(9-12)36-4/h6-10H,11H2,1-5H3,(H2,32,33,34)(H2,25,26,27,28,29) checkY

포스아마티닙은 타발리세, 타블레스세라는 상표명으로 판매되며 만성 면역 혈소판감소증(ITP) 치료를 위한 티로신키나제 억제제 약이다.[1][2] 그 약은 입으로 복용한다.[1][2]

포스아마티닙은 효소 비장 티로신키나아제(SYK)의 활동을 차단한다.[2] 이 효소는 면역체계의 일부를 자극하는 데 관여한다.[2] 포스아마티닙은 SYK의 활동을 차단함으로써 면역체계의 혈소판 파괴를 줄여 혈소판 개수를 증가시켜 과다 출혈의 가능성을 감소시킨다.[2]

가장 흔히 보고되는 부작용은 설사, 고혈압, 메스꺼움, 호흡기 감염, 현기증, 간효소 증가, 발진, 복통, 피로, 가슴통증, 백혈구수 감소 등이다.[4][2]

미국 식품의약국(FDA)은 이를 1급 의약품으로 보고 있다.[5]

의학적 용법

포스아마티닙은 ITP에 대한 사전 치료가 제대로 이뤄지지 않았을 때 만성 면역 혈소판감소증(ITP)으로 혈소판 수치가 낮은 성인을 치료하는 데 사용되는 약이다. 만성 면역 혈소판감소증은 혈소판 수치가 낮아 피가 응고되지 않는 자가면역 출혈 질환이다.[4][6][2]

약리학

작용기전

알약은 이소듐 육수화염인 포스아마티닙 디소듐 육수화염으로 조제되어 있으며, 효소 비장 티로신키나아제(Syk)의 [7]억제제인 활성 화합물 타마티닙(R-406)의 프로드제로서, syk 억제제다.[8]

syk는 대식세포 등 각종 염증세포와 연관된 단백질 티로신키나아제로, ITP 혈소판 간극을 담당하는 세포로 추정된다.[9] FcγRs I, IIA, IIIA가 리간드에 결합하면 수용체 복합체가 활성화되어 면역수용체 활성 모티브(ITAMs)의 인산화작용을 촉발한다. 이로 인해 다양한 유전자가 활성화되어 단세포/대식세포 혈통의 세포에서 혈소판을 매개하는 세포골격계 재배열이 일어난다. Syk는 FcγR 매개 신호 전도와 염증 전파에 중요한 역할을 하기 때문에 류마티스 관절염, 림프종 등 다양한 자가면역 질환을 억제하는 좋은 대상으로 꼽힌다.

임상시험

포스아마티닙은 류마티스성 관절염, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역혈소판감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, IgA신혈증, 림프종 등에 대한 임상실험을 해왔다.[7][10] 이 약은 현재 난소암 환자들을 위해 연구용 약품인 포스아마티닙과 팩리탁셀의 조합의 안전성을 시험하기 위해 1단계 탐방로에서 사용되고 있다.[11]

포스아마티닙에 대한 조사는 세포질증을 가진 마우스 모델을 치료하는 것과 관련된 연구에서부터 시작되었다. 생쥐는 Syk 억제제인 생물학적으로 활성 R406의 작은 분자인 R788의 효과를 측정하는 데 사용되었다. 동물 모델에서는 R406/R788로 치료하는 것이 안전하고 면역 매개 류마티스 관절염의 염증 및 관절 손상을 줄이는 데 효과가 있는 것으로 나타났다. 그 모델들은 치료에 호의적인 반응을 보였기 때문에 연구는 인간과 관련된 2단계 실험으로 진행되었다. 인간 연구 결과 R788은 구강 생체이용률, 생물학적 활성도가 양호하며 잘 용인되며 콜라겐이나 ADP 유도 혈소판 집적을 나타내지 않는 것으로 나타났다. NCT00706342에서는 만성 ITP를 가진 16명의 성인이 75mg으로 시작하여 하루에 두 번 175mg까지 상승하는 개방형 단일 암 코호트 선량-배출 시험에 들어갔다. 지속적 반응이 뚜렷해지고 독성에 도달하거나 하루 두 번 175mg이 충족될 때까지 투여량을 늘렸다. 8명의 환자는 방문의 67% 이상에서 5만 mm3/L 이상의 혈소판 수를 사용하여 지속적인 반응을 얻었다. 이 환자들 중 3명은 혈포혈소판제들에 대해 끈질기게 반응하지 않았다. 다른 4명의 응답자들은 불안정한 반응을 보였다. 이 12명의 환자에서 평균 피크 혈소판 개수가 100,000 mm3/L를 초과했다. 독성은 주로 GI 관련 부작용, 주목할 만한 설사, 긴급성, 구토 등에서 입증되었다. 2명의 환자가 트랜스미네이트에 걸렸다.[12]

심각한 COVID19 합병증의 치료제로서 포스아마티닙은 2단계 임상시험을 마치고 3단계 임상시험에 돌입하고 있다. [13][14]


류마티스 관절염

류마티스 관절염 환자가 생물학적 약물에 반응하지 않는 2단계 연구는 위약에 비해 효과가 거의 나타나지 않았지만, 그 약은 잘 용인되었다. C-반응 단백질 수준으로 측정되는 염증성 부담이 높은 환자의 경우, ACR20은 위약 그룹(26%)[15] 대비 포스터아마티닙 그룹(42%)의 비중이 상당히 높았다.

자가면역 혈소판감소증

면역혈소판성 자반증(ITP)은 면역체계가 혈액 내 혈소판을 공격해 파괴해 혈소판 수치가 비정상적으로 낮은 자가면역질환이다. 혈소판의 항체 매개 파괴가 특징이다. ITP를 가진 환자들은 비장과 간에서 Fcγ 수용체를 가진 대식세포들을 통해 IgG 코팅 혈소판의 순환 간극을 가속화하여 혈소판막염의 다른 수준과 점피성 출혈의 가변적인 정도를 초래한다.[16] ITP 병리학 연구에 대한 최근의 연구는 혈소판 생산량 감소가 혈소판감소증의 중요한 요소가 될 수도 있다는 것을 시사한다. 많은 환자들은 코르티코스테로이드, IV 면역글로불린, 항D, 스플레널 절제술, 리툭시맙 등 확립된 치료법에 대한 반응을 보인다. 그러나 치료에도 불구하고 혈소판 수치가 지속적으로 낮은 환자가 적지 않다. 이 환자들은 지속적으로 두개내출혈과 다른 출혈 합병증의 위험에 처해있다. eltromboppag와 romiplostim을 포함한 몇몇 혈소판 자극 치료법이 ITP 환자들의 낮은 혈소판 수를 퇴치하는데 도움을 주기 위해 연구되고 있다. 리겔은 2016년 8월과 10월에 포스아마티닙을 ITP 치료제로 하는 임상 2상 결과를 보고했다. 연구는 두 번째 단계인 다중 중심, 무작위, 이중 맹목, 위약 조절, 리겔이 수행한 지속성/만성 면역 혈소판성 자반증 치료에서 포스라마티닙 디소듐에 대한 연구다. 1차 결과 측정은 14~24주 사이의 6개 방문 중 최소 4개 방문에서 최소 5만/μL의 연구 종료(24주)까지 안정적 혈소판 반응으로 정의된다. 참가자들은 오전과 저녁에 24주 동안 위약, 100mg 또는 150mg을 받았다. 첫 번째 연구인 FIT 1(047)은 5만 혈소판/μL의 혈액을 때리는 환자의 18%가 1차 종말점을 통계적으로 유의미하게 충족시켰으며, 위약을 받은 환자는 그 기준을 충족시키지 못했다. 2016년 6월 현재 개방형 장기연장 연구(049)는 연구 047 또는 048 중 하나를 완료한 후 포스아마티닙을 받기로 한 환자 118명을 추적하고 있다.[17]

자가면역성 용혈성 빈혈

자가면역 용혈성 빈혈(AIHA) 치료 승인은 2단계 임상 1단계에 있다. 본 연구는 따뜻한 항체 자가면역결혈성 빈혈 치료에서 포스아마티닙 디소듐의 안전성과 효능을 평가하기 위한 2단계 다중 중심 오픈 라벨 사이먼 2단계 연구다. 검사된 1차 결과 측정에는 10 g/dL 이상, 기준 헤모글로빈보다 2 g/dL 높은 수준으로 측정한 헤모글로빈 반응이 포함된다. 반응은 12주의 기간 동안 그리고 아침과 저녁에 150 mg의 용량에 대해 연구되었다. 이번 연구는 2016년 4월 시작됐으며 2017년 9월 결론이 날 것으로 추정된다. 이 연구는 현재 애리조나, 캘리포니아, 워싱턴, 매사추세츠, 뉴욕, 노스캐롤라이나, 텍사스를 포함한 미국 주들에서 참가자들을 모집하고 있다. 대상자는 1차 또는 2차 온열항체 AIHA 진단을 받았어야 하며, AIHA에 대한 사전 치료요법에 1회 이상 불합격된 것이어야 한다. 피험자는 혈소판 개수가 3만/μL 미만일 수 없고 자가면역질환에 대한 AIHA 2차, 통제되지 않거나 통제되지 않는 고혈압이 있거나 감기항체 AIHA, 콜드 아글루틴 증후군, 혼합형 AIHA 또는 두상피 냉혈모글로빈뇨증이 있을 수 없다.[18]

면역글로불린 A신피증

IgA nephropathy(IgAN) 치료제로서의 포스라마티닙은 2016년 말 결론이 나는 2단계 임상시험 중이다. IgAN은 신장의 염증과 관련된 만성 자가면역질환으로, 성공적으로 혈액을 여과하는 능력을 떨어뜨린다. 현재 IgAN에는 질병 표적 치료법이 없다. 참가자는 현재 미국, 오스트리아, 독일, 홍콩, 대만, 영국에서 모집되고 있다. 환자들은 18명에서 70살,, 신장 생검 결과 IgA신증과 일치하고 있는 앤지오텐신 Converting 효소 저해제로 취급 받아 왔다(ACEi)및/또는 최소 90일 동안 최대 승인된 선량에서 앤지오텐신 2수용체 블로커(ARB), 단백뇨>, IgA신증의 진단에 1gm/day고 l.야 한다evel > 0.5 gm/day 2차 선별 방문 시, 혈압은 1302/80까지 ≤지오텐신 봉쇄로 조절된다. 지원 대상자는 최근 사이클로인산아미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 리투시맙 또는 프레드니손의 15mg/day 또는 기타 코르티코스테로이드 등가물을 사용할 수 없다. 이 연구는 포스아마티닙이 IgAN에 안전하고 효과적인 치료제인지 여부를 조사한다. 그것은 2단계, 다중 중심, 무작위화, 이중 맹목, 오름차순, 위약 조절 임상 연구다. 1차 결과 측정은 스폿 소변 단백질/크리에이틴 비율(sPCR)에 의해 측정된 단백뇨의 평균 변화를 포함한다. 효과가 평가된 100mg, 150mg, 위약 제형은 24주 동안 매일 2회 입으로 복용했다. 이 연구는 2014년 10월에 시작되었고 2017년 6월에 완료될 예정이다.[19]

역사

포스타마티닙은 2018년 4월 미국에서 의료용 허가를 받았다.[20][4][6]

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved fostamatinib based on evidence from two identical, double-blind, placebo-controlled clinical trials, FIT-1 (NCT02076399) and FIT-2 (NCT02076412) of 150 adults with persistent or chronic ITP who had an insufficient response to previous treatment, which included corticosteroids, immunoglobulins, sp폐절제 및/또는 혈포피에틴 수용체 작용제.[4][6] 참가자들은 시험 기간 동안 이전의 ITP 치료를 계속할 수 있었다.[4] 환자들은 2:1로 무작위화하여 24주 동안 매일 2회씩 위약 또는 위약을 조제하였다.[6][4] 한 달 후 하루에 두 번 150mg까지 복용량을 경구적으로 증가시킬 수 있다.[6][4] poshamatinib의 편익은 poshamatinib 그룹과 위약 그룹에서 각각 치료주 14~24주 사이에 미리 결정된 혈소판 수를 달성하고 유지한 참가자의 비율을 기준으로 평가되었다.[4] FIT-1 재판은 호주, 캐나다, 덴마크, 헝가리, 이탈리아, 네덜란드, 영국, 미국의 35개 장소에서 실시되었다.[4] FIT-2 재판은 오스트리아, 불가리아, 체코, 독일, 노르웨이, 폴란드, 루마니아, 스페인의 23개 현장에서 진행됐다.[4]

FDA는 포스아마티닙에 대한 고아 의약품 지정을 허가하고[21][22] 리겔 제약회사에 타발리세스의 승인을 허가했다.[6]

포스타마티닙은 2020년 1월 유럽연합(EU)에서 의료용 허가를 받았다.[2]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c "Tavalisse- fostamatinib tablet". DailyMed. 10 May 2018. Retrieved 5 May 2020.
  2. ^ a b c d e f g h i "Tavlesse EPAR". European Medicines Agency (EMA). 12 November 2019. Retrieved 26 March 2020. Public Domain 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  3. ^ "Fostamatinib (Tavalisse) Use During Pregnancy". Drugs.com. 22 October 2018. Retrieved 5 May 2020.
  4. ^ a b c d e f g h i j "Drug Trial Snapshot: Tavalisse". U.S. Food and Drug Administration. 17 April 2018. Retrieved 5 May 2020. Public Domain 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  5. ^ New Drug Therapy Approvals 2018 (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Report). January 2019. Retrieved 16 September 2020.
  6. ^ a b c d e f "FDA approves fostamatinib tablets for ITP". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 17 April 2018. Retrieved 5 May 2020. Public Domain 글은 공개 도메인에 있는 이 출처의 텍스트를 통합한다..
  7. ^ a b McAdoo SP, Tam FW (2011). "Fostamatinib Disodium". Drugs of the Future. 36 (4): 273. doi:10.1358/dof.2011.036.04.1588554. PMC 3533134. PMID 23284223.
  8. ^ Braselmann S, Taylor V, Zhao H, Wang S, Sylvain C, Baluom M, et al. (December 2006). "R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 319 (3): 998–1008. doi:10.1124/jpet.106.109058. PMID 16946104. S2CID 9153517.
  9. ^ Linger RM, Keating AK, Earp HS, Graham DK (1 January 2008). "TAM receptor tyrosine kinases: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in human cancer". Advances in Cancer Research. 100: 35–83. doi:10.1016/S0065-230X(08)00002-X. ISBN 9780123743589. PMC 3133732. PMID 18620092.
  10. ^ Morales-Torres J (2010). "R788 (fostamatinib disodium): a novel approach for the treatment of rheumatoid arthritis". International Journal of Clinical Rheumatology. 5 (1): 9–15. doi:10.2217/ijr.09.69.
  11. ^ "Phase I Clinical Trial of Combined Fostamatinib and Paclitaxel in Ovarian Cancer". ClinicalTrials.gov. Retrieved 22 June 2020.
  12. ^ "Pilot Study of Fostamatinib Disodium/R935788 for the Treatment of Adult Refractory Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP)". ClinicalTrials.gov. Retrieved 19 November 2016.
  13. ^ "High titers and low fucosylation of early human anti-SARS-CoV-2 IgG promote inflammation by alveolar macrophages". Science Mag. Science Translational Medicine.
  14. ^ Rigel's poshamatinib은 Covid-19 임상시험에서 1차 종말점을 만난다.
  15. ^ "Fostamatinib Shown to Be Safe but Not Effective in Rheumatoid Arthritis Patients Unresponsive to Biologic Agents". Science Daily. 27 January 2011. Retrieved 13 December 2012.
  16. ^ Podolanczuk A, Lazarus AH, Crow AR, Grossbard E, Bussel JB (April 2009). "Of mice and men: an open-label pilot study for treatment of immune thrombocytopenic purpura by an inhibitor of Syk". Blood. 113 (14): 3154–60. doi:10.1182/blood-2008-07-166439. PMID 19096013.
  17. ^ "A Efficacy and Safety Study of Fostamatinib in the Treatment of Persistent/Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) (FIT)". ClinicalTrials.gov. Retrieved 19 November 2016.
  18. ^ "A Safety and Efficacy Study of R935788 in the Treatment of Warm Antibody Autoimmune Hemolytic Anemia (AIHA)". ClinicalTrials.gov. Retrieved 19 November 2016.
  19. ^ "Safety and Efficacy Study of Fostamatinib to Treat Immunoglobin A (IgA) Nephropathy". ClinicalTrials.gov. Retrieved 19 November 2016.
  20. ^ "Drug Approval Package: Tavalisse (fostamatinib disodium hexahydrate)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 May 2018. Retrieved 5 May 2020.
  21. ^ "Fostamatinib Disodium Hexahydrate Orphan Drug Designation and Approval". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 December 1999. Retrieved 5 May 2020.
  22. ^ "Fostamatinib Orphan Drug Designation and Approval". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 December 1999. Retrieved 5 May 2020.

외부 링크

  • "Fostamatinib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
  • "Fostamatinib disodium". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
  • ClinicalTrials.gov에서 "지속성/만성 면역 혈소판성 자반증(ITP) 치료에서 R935788의 효능 및 안전 연구" 임상 시험 번호 NCT02076399