아자시티딘

Azacitidine
아자시티딘
Azacitidine.svg
임상자료
상명비다자, 아자딘, 오누레그
기타 이름5-Azacytidine, Azacytidine, Ladakamycin, 4-A미노-1-β-D-리부라실-s-트리아진-2(1H)-원, U-18496, CC-486
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a607068
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: X(고위험)[1]
경로:
행정		피하 주사, 정맥주사, 입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
제거 반감기4시간.[4]
식별자
  • 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-1
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.005.711 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C8H12N4O5
어금질량244.1987 g·properties−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C1/N=C(\N=C/N1[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@H]2O)CO)N
  • InChI=1S/C8H12N4O5/c9-7-10-2-12(8(16)11-7)6-5(15)4(14)3(1-13)17-6/h2-6,13-15H,1H2,(H2,9,11,16)/t3-,4-,5-,6-/m1/s1 checkY
  • 키:NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHQDSA-N checkY
(iii)

그중에서도 비다자라는 상표명으로 판매되는 아자시티딘은 DNA와 RNA의 뉴클레오시드인 시티딘의 화학적 아날로그로, 아자시티딘과 그 디옥시디딘(일명 5-aza-2′-deoxycitidine)은 골수성 증후군의 치료에 쓰인다. 두 약 모두 체코슬로바키아에서 암에 대한 잠재적인 화학요법제로서 처음 합성되었다.[5]

사용하다

임상적

비다자로 시판되는 아자시티딘은 골수이식성 증후군의 치료에 주로 사용되는데, 이 증후군은 2004년 5월 19일 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.[6][2][7] 아자시티딘과 보조적 치료를 비교한 두 번의 무작위 통제 실험에서 아자시티딘을 받기 위해 무작위로 투여한 골수형질학(myelodynastic syndrome) 대상자의 16%가 완전하거나 부분적인 정상화를 보였으며, 이에 비해 보조적 치료를 받은 사람은 없으며, 약 3분의 2가량이 요청하였다.아자시티딘을 투여한 후 수혈은 더 이상 필요하지 않다.[8]

그것은 때때로 급성 골수성 백혈병 치료에 사용되기도 한다,[9] 저메틸화제로써; CC-486이라고 불리는 구강판은 AML에 대한 치료를 더 쉽게 하기 위해 시험되고 있다.[10]

비임상학

아자시티딘은 체외에서 DNA에서 메틸 그룹을 제거하는데 사용될 수 있다. 이것은 메틸화 이전에 발생하는 유전자 음소거 메커니즘의 영향을 약화시킬 수 있다. 특정 메틸화는 음소거 상태에서 DNA를 확보한다고 믿으며, 따라서 디메틸화는 음소거 신호의 안정성을 떨어뜨리고 상대적인 유전자 활성화를 부여할 수 있다.[11]

아자시티딘은 생쥐의 이소시트레이트 탈수소효소-1 돌연변이 교모종 유전형성기종에 대한 종양회귀를 유도한다.[12]

연구에서 5-아자시티딘은 성인 줄기세포의 심장근육세포 분화를 촉진하는 데 흔히 사용된다. 다만 이 약은 골격근세포에 대한 심장세포의 전분화를 촉진하기 때문에 심장분화인자로서 효능이 저하된다는 의견이 제기되었다.[13]

아자시티딘은 항암 작용뿐 아니라 동물 연구에서도 항바이러스 효과가 있지만 임상용도 검사를 받지 않았다.[14][15]

작용기전

아자시티딘(Azacitidine)은 DNA와 RNA에 존재하는 뉴클레오사이드 시티딘의 화학적 아날로그다. 그것은 두 가지 메커니즘 - 즉, 낮은 용량에서 DNA 메틸전달효소를 억제하여 DNA의 저메틸화를 유발하며,[16] 높은 용량에서 DNA와 RNA에 결합하여 골수의 비정상적인 조혈모세포에 직접 세포독성을 부여하여 세포사멸을 초래하는 것으로 생각된다. 아자시티딘은 리보뉴클레오시드여서 DNA보다 더 큰 범위에서 RNA에 통합된다. 이와는 대조적으로 데시타빈(5-aza-2'-deoxyctidine)은 디옥시리보뉴클레오시드여서 DNA에만 통합될 수 있다.아자시티딘이 RNA에 편입되면 폴리리보솜의 분해, 전이RNA의 메틸화 및 수용기 기능의 결함, 단백질 생산의 억제로 이어진다. 그것이 DNA에 통합되면 DNA 메틸전달효소와 공밸런스 결합이 이루어지며, 이는 DNA 합성을 방해하고 그 후 세포독성을 유발한다. 시험관내[17] 인체면역결핍 바이러스와 인체 T-림프코방성 바이러스에 효과가 있는 것으로 나타났다.[18]

메틸화 억제

아자시티딘과 같은 아자뉴클레오시드가 5-aza-2′-데옥시티딘-트리인산염(일명, 데시타빈-트리인산염)으로 대사된 후 DNA에 통합될 수 있고 아자시토신은 시토신을 대체할 수 있다. 아자시토신-과닌 디뉴클레오티드(Azacytosine-guanine dinucleotide)는 DNA 메틸전달효소에 의해 기질로 인식되며, 이는 핵포함성 공격에 의한 메틸화 반응을 촉진한다. 이것은 시토신 링의 탄소-6 원자와 효소 사이에 공밸런스 결합을 초래한다. 이 결합은 보통 탄소-5 원자를 통해 베타 엘리미네이션으로 해결되지만, 이 후자의 반응은 아자시토신이 질소로 대체되어 효소가 DNA에 공밸런스하게 결합하고 DNA 메틸전달효소 기능을 차단하기 때문에 발생하지 않는다. 또한 공가 단백질 전도는 DNA의 기능성을 떨어뜨리고 DNA 손상신호를 유발하여 갇힌 DNA 메틸전달효소의 열화를 초래한다. 그 결과, 메틸화 자국은 DNA 복제 중에 없어진다.[19][20]

독성

아자시티딘은 빈혈(적혈구 수치가 낮음), 중성미자(백혈구 수치가 낮음), 혈소판감소증(혈소판 수치가 낮음)을 유발하며, 환자는 최소한 투약 주기 전에 전체 혈액수를 자주 모니터링해야 한다. 선량은 nadir 카운트와 혈액학적 반응에 기초하여 조정되어야 할 수 있다.[2]

간기능장애가 심한 환자에서도 간독성이 있을 수 있으며 전이성 질환으로 간 종양이 광범위한 환자는 특히 알부민 수치가 30g/L 미만일 때 아자시티딘 치료 중 진행성 간 혼수상태와 사망이 발병했다. 그것은 고도 악성 간종양을 가진 환자들에게 금지된다.[2]

혈청 크레아티닌 상승부터 신장 기능 상실 및 사망에 이르는 신장 독성은 골수성 증후군이 아닌 다른 조건의 화학요법적 아자시티딘과 결합하여 정맥내 아자시티딘으로 치료된 환자들에게 보고되어 왔다. 만성 골수성 백혈병(승인되지 않은 사용) 환자 5명에게서 발병한 신장관산증(신장 장애)은 아자시틴과 에토포사이드로 치료되며, 신장장애 환자는 신장 독성의 위험이 높아질 수 있다. 아자시티딘과 그 대사물들은 주로 신장에 의해 배설되기 때문에 만성 신장질환을 앓고 있는 환자들은 아자시티딘의 수치가 점진적으로 증가할 수 있기 때문에 다른 부작용에 대해 면밀하게 관찰해야 한다.[2]

동물 연구와 그 작용 메커니즘에 근거하여, 아자시티딘은 심각한 태아 손상을 일으킬 수 있다. 생식 잠재력이 있는 성활동 여성은 아자시틴을 투여받는 동안, 그리고 마지막 투여 후 1주일 동안 피임을 해야 하며, 생식 잠재력이 있는 여성 동반자를 가진 성활동 남성은 치료 중, 마지막 투여 후 3개월 동안 피임을 해야 한다.[2]

마우스의 신경행동 이상에 대한 아자시티딘(5-AzaC) 피폭 하루의 즉각적인 영향과 장기적 영향을 평가하기 위해 실시된 연구, 5-AzaC 치료에 의한 DNA 메틸화 억제가 신경 탈모를 유발하고 세포외 신호조절키나아제(ERK1/2) 활성화와 활동규제 사이토스를 저해한다는 연구DNA 메틸화 매개 메커니즘이 개발 중 시냅스 회로의 적절한 성숙을 위해 필요한 것으로 보이며, 5-AzaC에 의한 이 프로세스의 중단은 비정상적인 인지 기능을 초래할 수 있기 때문에 신생아 생쥐의 골격 관련(Arc) 단백질 발현을 유도하고 성인 생쥐의 행동 이상을 유도한다.[21]

또한 아자시티딘은 메스꺼움, 구토, 열, 설사, 주사부위 붉음, 변비, 멍, 페테치아이, 경련, 약함, 혈류 중 비정상적으로 낮은 칼륨 수치, 그 밖의 많은 부작용들을 유발할 수 있는데, 그 중 일부는 심각하거나 심지어 치명적일 수도 있다.[2]

참고 항목

참조

  1. ^ "Azacitidine (Vidaza) Use During Pregnancy". Drugs.com. 5 May 2020. Retrieved 12 August 2020.
  2. ^ a b c d e f g "Vidaza- azacitidine injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed. 2 March 2020. Retrieved 27 September 2020.
  3. ^ "Onureg EPAR". European Medicines Agency. 20 April 2021. Retrieved 6 September 2021.
  4. ^ Vallerand AH, Deglin JH (2009). Davis's drug guide for nurses. Philadelphia: F.A. Davis Company. pp. 204–206. ISBN 978-0-8036-1912-8.
  5. ^ Cihák A (1974). "Biological effects of 5-azacytidine in eukaryotes". Oncology. 30 (5): 405–22. doi:10.1159/000224981. PMID 4142650.
  6. ^ "Drug Approval Package: Vidaza (Azacitidine) NDA #050794". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 14 July 2004. Retrieved 26 September 2020.
  7. ^ "Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations". fda.gov. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 20 May 2016.
  8. ^ Kaminskas E, Farrell AT, Wang YC, Sridhara R, Pazdur R (March 2005). "FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza) for injectable suspension". The Oncologist. 10 (3): 176–82. doi:10.1634/theoncologist.10-3-176. PMID 15793220.
  9. ^ Estey EH (September 2013). "Epigenetics in clinical practice: the examples of azacitidine and decitabine in myelodysplasia and acute myeloid leukemia". Leukemia. 27 (9): 1803–12. doi:10.1038/leu.2013.173. PMID 23757301.
  10. ^ CC-486 (Oral Azacitidine) 급성 골수성 백혈병 환자의 단일 치료법 (AML)
  11. ^ Whitelaw E, Garrick D (2005). "Chapter 7: The Epigenome". In Ruvinsky A, Marshall Graves JA (eds.). Mammalian Genomics. Wallingford, U.K.: CABI Publishing. ISBN 0-85199-910-7.
  12. ^ Borodovsky A, Salmasi V, Turcan S, Fabius AW, Baia GS, Eberhart CG, et al. (October 2013). "5-azacytidine reduces methylation, promotes differentiation and induces tumor regression in a patient-derived IDH1 mutant glioma xenograft". Oncotarget. 4 (10): 1737–47. doi:10.18632/oncotarget.1408. PMC 3858560. PMID 24077805.
  13. ^ Kaur K, Yang J, Eisenberg CA, Eisenberg LM (October 2014). "5-azacytidine promotes the transdifferentiation of cardiac cells to skeletal myocytes". Cellular Reprogramming. 16 (5): 324–30. doi:10.1089/cell.2014.0021. PMID 25090621.
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  17. ^ Dapp MJ, Clouser CL, Patterson S, Mansky LM (November 2009). "5-Azacytidine can induce lethal mutagenesis in human immunodeficiency virus type 1". Journal of Virology. 83 (22): 11950–8. doi:10.1128/JVI.01406-09. PMC 2772699. PMID 19726509.
  18. ^ Diamantopoulos PT, Michael M, Benopoulou O, Bazanis E, Tzeletas G, Meletis J, Vayopoulos G, Viniou NA (January 2012). "Antiretroviral activity of 5-azacytidine during treatment of a HTLV-1 positive myelodysplastic syndrome with autoimmune manifestations". Virology Journal. 9: 1. doi:10.1186/1743-422X-9-1. PMC 3305386. PMID 22214262.
  19. ^ Stresemann C, Lyko F (July 2008). "Modes of action of the DNA methyltransferase inhibitors azacytidine and decitabine". International Journal of Cancer. 123 (1): 8–13. doi:10.1002/ijc.23607. PMID 18425818. S2CID 14125490.
  20. ^ Navada SC, Steinmann J, Lübbert M, Silverman LR (January 2014). "Clinical development of demethylating agents in hematology". The Journal of Clinical Investigation. 124 (1): 40–6. doi:10.1172/JCI69739. PMC 3871232. PMID 24382388.
  21. ^ Subbanna S, Nagre NN, Shivakumar M, Basavarajappa BS (December 2016). "A single day of 5-azacytidine exposure during development induces neurodegeneration in neonatal mice and neurobehavioral deficits in adult mice". Physiology & Behavior. 167: 16–27. doi:10.1016/j.physbeh.2016.08.036. PMC 5159185. PMID 27594097.

외부 링크

  • "Azacitidine". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.