티오구아닌

Tioguanine
티오구아닌
Skeletal formula of tioguanine
Space-filling model of the tioguanine molecule
임상자료
상명랑비스, 타블로이드 등
AHFS/Drugs.com국제 마약 이름
메드라인플러스a682099
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성30%(범위 14~46%)
신진대사세포내
제거 반감기80분(범위 25-240분)
식별자
  • 2-아미노-1H-푸린-6(7H)-티오네
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.005.299 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C5H5N5S
어금질량167.19 g·167−1
3D 모델(JSmol)
  • Nc2nc(=S)c1[nH]cnc1[nH]nH]2
  • InChi=1S/C5H5N5S/c6-5-9-3-2(4(11)10-5)7-1-8-3/h1H, (H4,6,7,8,9,10,11) 수표Y
  • 키:WYWHKKSPHMUB-UHFFFAOYSA-N
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티오구아닌 또는 6-티오구아닌(6-TG)으로도 알려진 티오구아닌은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하기 위해 사용되는 약물이다.[1] 장기적인 사용은 권장하지 않는다.[1] 그것은 입으로 주는 것이다.[1]

일반적인 부작용으로는 골수 억제, 간 질환, 입의 염증 등이 있다.[1][2] 간효소는 약물을 복용할 때 매주 점검하는 것이 좋다.[1] 티오푸린 S-메틸전달효소에 유전적 결핍이 있는 사람들은 부작용의 위험이 더 높다.[2] 약물을 복용했을 때 임신을 피하는 것이 남성과 여성 모두에게 권장된다.[1] 티오구아닌은 항미메타볼라이트 약품군에 속한다.[2] 구아닌의 퓨린 아날로그로 DNA와 RNA를 교란시켜 작용한다.[3]

티오구아닌은 1949년에서 1951년 사이에 개발되었다.[4][5] 그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있는데, 건강 시스템에 필요한 가장 안전하고 효과적인 의약품이다.[6]

의학적 용법

부작용

간정맥류성 질환

티오구아닌의 사용을 억제한 주요 우려는 정맥주사성 질환(VOD)과 그 조직학적 전구체결절 재생과다증(NRH)이다. 티오구아닌에 대한 NRH 발생률은 33-76%[8]로 보고되었다. 후속 VOD의 위험은 심각하고 자주 되돌릴 수 없는 경우가 많기 때문에 이러한 부작용은 주요 관심사였다. 그러나 티오구아닌 유도 NRH/VOD에 대한 동물 모델을 사용한 최근의 증거는 이전의 가정과 달리 NRH/VOD는 선량에 의존하고 있으며 이를 위한 메커니즘이 입증되었다.[9] 이는 티오구아닌이 안전하지만 일반적으로 규정된 용량보다 낮은 용량에서 사용될 경우 용골 질환에 효과적이라는 것이 입증된 인체 실험에서 확인되었다.[10] 이로 인해 티오구아닌에 대한 관심이 되살아난 것은 다른 티오푸린과 마이코페닐산 등 면역억제제에 비해 효능이 높고 작용이 빨랐기 때문이다.[11]

콘트라인커뮤니케이션

  • 임신
  • 젖: 모유 수유에 대한 안전 경고는 보수적인 평가였을 수도 있지만 연구 결과는 티오푸린이 모유에 들어가지 않는다는 것을 보여준다.[12]

상호작용

메르카포투린으로 치료에 반응하지 않는 암은 티오구아닌에 반응하지 않는다. 반면에, 머캡토푸린(또는 그것의 프로약물인 아자티오프린)에 내성이 있는 IBD의 일부 사례들은 티오구아닌에 반응할 수 있다.

약리유전학

티오푸린 S-메틸전달효소(TPMT)는 티오구아닌이 메틸티오구아닌 베이스로 직접 불활성화되는데, 이 메틸화효소는 티오구아닌이 활성 세포독성 티오구아닌 뉴클레오티드(TGN) 대사물로 추가 변환되는 것을 방지한다.[13][14][15] TPMT 유전자 내의 특정 유전적 변화는 TPMT 효소 활성의 감소 또는 부재로 이어질 수 있으며, 이러한 유형의 유전적 변이에 대해 동질성 또는 이질성이 있는 개인은 티오구아닌을 투여할 때 TGN 대사물의 수준이 증가하고 심한 골수 억제(골수 억제)의 위험이 증가할 수 있다.[13] 많은 민족에서 TPMT 활성의 감소 또는 부재를 초래하는 TPMT 다형성은 약 5%의 빈도로 발생하며 이는 환자의 약 0.25%가 이러한 변종에서 동질성이라는 것을 의미한다.[13][16] 그러나 적혈구 내 TPMT 활성도 분석이나 TPMT 유전자 검사에서 TPMT 활성도가 감소된 환자를 식별할 수 있어 티오푸린 투여량을 조정하거나 약물을 완전히 회피할 수 있다.[13][17] 티오구아닌에 대한 FDA 승인 의약품 라벨은 TPMT가 결핍된 환자들은 골수압증에 걸리기 쉽고 실험실은 TPMT 결핍에 대한 검사를 제공한다고 명시하고 있다.[18] 실제로, TPMT 활동에 대한 테스트는 현재 약리유전학이 일상적인 임상 치료로 번역되는 몇 안 되는 사례 중 하나이다.[19]

신진대사 및 약동학

티오구아닌 1회 경구 투여량은 신진대사가 불완전하고 흡수가 불가능하며 개인간 변동성이 높다. 티오구아닌의 생체이용률은 평균 30%(범위 14~46%)이다. 단일 경구 투여 후 혈장 내 최대 농도는 8시간 후에 달성된다.

티오구아닌은 다른 티오푸린과 마찬가지로 백혈구에 세포독성물질이다. 그 결과 낮은 용량에서는 면역억제성이고 높은 용량에서는 항유혈성/항소성 플라스틱이 된다. 티오구아닌은 인간의 골수 세포에 통합되지만 다른 티오푸린과 마찬가지로 혈액뇌장벽을 넘는다고 알려져 있지 않다. 티오구아닌은 뇌에도 침투할 수 없는 밀접하게 연관된 화합물 6-메르카프투린과 유사하게 뇌척수액에서는 입증될 수 없다.

티오구아닌의 혈장 반감기는 간 및 혈액세포로의 빠른 유입과 6-TGN으로의 전환으로 인해 짧다. 중앙 혈장 반감기는 80분이고 범위는 25-240분이다. 티오구아닌은 주로 소변에서 신장을 통해 배설되지만 주로 대사 물질인 2-아미노-6-메틸티오푸린으로 배설된다. 그러나 티오구아닌(6-TGN)의 세포내 티오-뉴클레오티드 대사물은 반감기가 길기 때문에 티오구아닌이 혈장에서 제거된 후에 측정할 수 있다.

티오구아닌은 두 가지 경로를 통해 카타볼라화(파쇄)된다.[20] 구아닌 데아미노아제 효소에 의한 탈삼화를 통해 신소화방지 활성도가 최소화된 6-티오옥산틴에 의한 산화효소에 의한 티오산틴의 산화를 통해 티오르산에 이르는 경로가 한 가지다. 이 대사 경로는 크산틴 산화효소의 효능에 의존하지 않으므로 크산틴 산화효소의 억제제인 약물 알로푸리놀은 관련 티오푸린 6-메르캡토푸린의 분해 억제와 대조적으로 티오구아닌의 분해를 막지 않는다. 두 번째 경로는 티오구아닌을 2-아미노-6-메틸티오푸린으로 메틸화시키는 것으로, 반소성 플라스틱으로서 최소 효과가 있으며 티오구아닌보다 독성이 현저히 적다. 이 통로 역시 크산틴 산화효소의 효소 활성과는 무관하다.

작용기전

추가 정보: Azathioprine § 행동 메커니즘

6-Thioguanine은 자연적으로 발생하는 푸린 베이스 구아닌의 티오 아날로그다. 6-thioguanine은 효소 hymoxantine-guanine phosphoribosyl transferase(HGPRTase)를 활용하여 6-thioguanosine monophosphate(TGMP)로 변환한다. 고농도 TGMP는 세포 내 축적되어 이노신 단인산탈수소효소(IMP 탈수소효소) 효소를 통해 구아닌 뉴클레오티드의 합성을 방해하여 DNA 돌연변이로 이어질 수 있다.[21]

TGMP는 인산화에 의해 tioguanosine diphosphate(TGDP)와 tioguanosine triphosphate(TGTP)로 변환된다. 동시에 효소 리보핵화 환원효소를 통해 디옥시리보실 아날로그가 형성된다. The TGMP, TGDP and TGTP are collectively named 6-thioguanine nucleotides (6-TGN). 6-TGN are cytotoxic to cells by: (1) incorporation into DNA during the synthesis phase (S-phase) of the cell; and (2) through inhibition of the GTP-binding protein (G protein) Rac1, which regulates the Rac/Vav pathway.[22]

화학

그것은 옅은 노랑색, 무취의 결정 가루다.

이름

티오구아닌(INN, BAN, AAN) 또는 티오구아닌(USAN).

티오구아닌은 입으로 관리된다(태블릿으로서 – '란비스').

참조

  1. ^ a b c d e f British national formulary : BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. pp. 588, 592. ISBN 9780857111562.
  2. ^ a b c "Tioguanine 40 mg Tablets – Summary of Product Characteristics (SPC) – (eMC)". www.medicines.org.uk. Archived from the original on 21 December 2016. Retrieved 21 December 2016.
  3. ^ Golan, David E.; Tashjian, Armen H.; Armstrong, Ehrin J. (2011). Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. Lippincott Williams & Wilkins. p. 686. ISBN 9781608312702. Archived from the original on 2016-12-21.
  4. ^ Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (1996). Metal Ions in Biological Systems: Volume 32: Interactions of Metal Ions with Nucleotides: Nucleic Acids, and Their Constituents. CRC Press. p. 302. ISBN 9780824795498. Archived from the original on 2016-12-21.
  5. ^ Landau, Ralph; Achilladelis, Basil; Scriabine, Alexander (1999). Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health. Chemical Heritage Foundation. p. 342. ISBN 9780941901215. Archived from the original on 2016-12-21.
  6. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ Mason C, Krueger GG (January 2001). "Thioguanine for refractory psoriasis: a 4-year experience". J. Am. Acad. Dermatol. 44 (1): 67–72. doi:10.1067/mjd.2001.109296. PMID 11148479.
  8. ^ Dubinsky MC, Vasiliauskas EA, Singh H, et al. (2003). "6-thioguanine can cause serious liver injury in inflammatory bowel disease patients". Gastroenterology. 125 (2): 298–303. doi:10.1016/S0016-5085(03)00938-7. PMID 12891528.
  9. ^ Oancea I, Png CW, Das I, Lourie R, Winkler IG, et al. (July 2012). "A novel mouse model of veno-occlusive disease provides strategies to prevent thioguanine-induced hepatic toxicity". Gut. 62 (4): 594–605. doi:10.1136/gutjnl-2012-302274. PMID 22773547. S2CID 29585979.
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추가 읽기

외부 링크

  • "Tioguanine". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.