낭포성 섬유증

Cystic fibrosis
낭포성 섬유증
기타 이름뮤코비스시도스
Cysticfibrosis01.jpg
전문의학유전학, 맥박학
증상호흡곤란, 점액기침, 성장불량, 지방변[1]
통상적인 개시증상을 인식할 수 있는 기간은 최대 6개월[2]
지속장수[3]
원인들유전자(자염색체 열성)[1]
위험요소유전의
진단 방법땀 검사, 유전자[1] 검사
치료항생제, 췌장효소 대체, 폐 이식[1]
예후평균수명 42~50세(선진국)[4]
빈도수.3,000분의 1(북유럽)[1]

낭포성 섬유증은 대부분 폐뿐만 아니라 췌장, 간, 신장, [1][7]장에도 영향을 미치는 희귀한[5][6] 유전 질환이다.장기적인 문제로는 호흡곤란과 잦은 폐 [1]감염의 결과로 점액이 올라오는 것을 포함한다.다른 징후와 증상으로는 축농증, 성장 불량, 지방 대변, 손가락과 발가락의 몽둥이, 그리고 대부분의 [1]남성에서 불임이 있을 수 있습니다.사람마다 [1]증상의 정도가 다를 수 있습니다.

낭포성 섬유증은 상염색체 열성적으로 [1]유전된다.낭포성 섬유화 트랜스막 컨덕턴스 레귤레이터([1]CFTR) 단백질에 대한 유전자의 양쪽 복사본에 돌연변이가 존재하기 때문에 발생합니다.1개의 작업 복사본을 가지고 있는 것은 캐리어이며, 그 외에는 대부분 [3]정상입니다.CFTR은 땀, 소화액, [8]점액 생산에 관여한다.CFTR이 기능하지 않으면 보통 얇은 분비물이 [9]대신 두꺼워집니다.땀 검사와 유전자 [1]검사를 통해 상태를 진단합니다.출생 시 영유아 검진은 [1]세계 일부 지역에서 시행된다.

낭포성 섬유증의 [3]치료법은 알려져 있지 않다.폐 감염은 항생제로 치료되는데, 항생제는 정맥주사, 흡입주사 또는 [1]구강주사를 통해 투여될 수 있다.때로는 항생제인 아지트로마이신을 [1]장기간 사용하기도 한다.흡입된 하이퍼토닉 식염수와 살부타몰 또한 [1]유용할 수 있다.폐기능이 [1]계속 악화된다면 폐이식은 선택사항이 될 수 있다.췌장 효소 대체와 지용성 비타민 보충은 특히 [1]젊은이들에게 중요하다.흉부 물리치료와 같은 기도 청소 기술은 단기적인 이점이 있지만 장기적인 효과는 [10]불분명하다.선진국의 [4][11]평균 수명은 42세에서 50세 사이이다.낭포성 섬유증 [1]환자의 80%가 폐질환으로 사망에 책임이 있다.

CF는 북유럽계 사람들 사이에서 가장 흔하며 [1]신생아 3,000명 중 1명꼴로 발병한다.약 25명 중 1명이 [3]캐리어입니다.그것은 아프리카인들과 [1]아시아인들에게 가장 흔하지 않다.1938년 도로시 안데르센에 의해 특정 질병으로 처음 인정되었고, 적어도 1595년 [7]이전까지 그 조건에 맞는 기술이 있었다."낭포성 섬유증"이라는 이름은 [7][12]췌장 내에 형성되는 특징적인 섬유증과 낭종을 말합니다.

비디오 요약(스크립트)

징후 및 증상

낭포성 섬유증과 관련된 건강 문제

낭포성 섬유증은 일반적으로 젊었을 때 나타난다.낭포성 섬유증을 가진 신생아와 영아는 빈번하고 크고 기름진 변(흡수 불량으로 인한 결과)을 보이는 경향이 있으며 나이에 [13]비해 저체중이다. 신생아의 15~20%는 소장을 메코늄으로 막아서 종종 [13]교정을 위한 수술이 필요하다.신생아는 담관이 [13]막혀서 신생아 황달이 생기는 경우가 있다.낭포성 섬유증이 있는 아이는 땀으로 염분이 과다하게 손실되고, 부모가 아이에게 [13]키스할 때 피부에 염분이 결정화되거나 짠맛을 느끼는 경우가 많다.

낭포성 섬유증 환자의 질병과 사망의 주요 원인은 진행성 폐질환으로,[14] 결국 호흡부전으로 이어진다.이것은 일반적으로 항생제로 [14]치료될 때까지 계속되는 장기 호흡기 감염으로 시작된다.만성 호흡기 감염은 낭포성 섬유증 환자에게서 거의 보편적이며, Pseudomonas aeruginosa, 곰팡이, 마이코박테리아 모두 시간이 [15]지남에 따라 점점 더 흔해지고 있다.상기도에 염증이 생기면 콧물이 자주 나고 코막힘이 생긴다.코 용종은 특히 어린이와 [14]청소년들에게 흔하다.병이 진행되면서 숨이 가빠지고 [14]가래가 나오는 만성 기침이 생기기 쉽다.호흡 장애는 운동하는 것을 점점 더 어렵게 만들고, 장기간의 질병은 영향을 받는 사람들의 [14]나이에 비해 저체중을 야기한다.사춘기 후반이나 성인기에 사람들은 폐질환의 심각한 징후를 보이기 시작합니다: 헐떡임, 디지털 클럽, 청색증, 혈액 기침, 폐 심장병, 그리고 폐 붕괴.[14]

드물게 낭포성 섬유증은 응고 장애로 나타날 수 있다.비타민 K는 보통 모유, 조제분유, 그리고 나중에는 고형식품에서 흡수된다.이 흡수는 일부 CF 환자들에게서 손상되었다.어린 아이들은 매우 적은 양의 비타민 K만이 태반을 통과하기 때문에 특히 비타민 K 흡수 장애에 민감하며, 출생 후 식단에서 비타민 K를 흡수할 수 있는 매우 낮은 저장량과 제한적인 능력이 남아 있습니다.응고인자 II, VII, IX 및 X는 비타민 K에 의존하기 때문에 낮은 수준의 비타민 K는 응고 문제를 일으킬 수 있다.따라서 아이가 원인 불명의 멍이 있는 경우, 기초 질환이 존재하는지 여부를 판단하기 위한 응고 평가를 보증할 수 있다.[16]

폐와 부비강

CF의 호흡기 감염은 연령에 따라 다르다.

녹색 = 청록색
갈색 = 황색포도상구균
파랑 = 해모필러스 인플루엔자
빨간색 = Burkholderia cepacia complex

폐질환은 점액 축적으로 인한 기도의 막힘, 점액담도 청소의 저하, 그리고 그에 따른 [17][18]염증으로 인해 발생한다.이후 단계에서 주요 기도의 병리(기관지 확장증)와 같은 폐 구조의 변화는 호흡 곤란을 더욱 악화시킨다.다른 징후로는 폐에 있는 고혈압, 심부전, 몸에 충분한 산소를 공급하기 어려운 것, 그리고 담즙 양기도압 기계나 [19]인공호흡기와 같은 호흡 마스크가 필요한 호흡 부전이 있다.황색포도상구균, 인플루엔자균, 황색포도상구균은 CF 환자의 [18]: 1254 폐 감염을 일으키는 가장 흔한 세 가지 유기체이다.또한 Burkholderia cepacia complex에 의한 기회성 감염, 특히 환자 간 전염이 발생할 수 있습니다.[20]

전형적인 박테리아 감염 외에도, CF를 가진 사람들은 다른 종류의 폐 질환에 더 많이 걸린다.이 중 대표적인 것이 알레르기성 기관지 폐 아스퍼길루스증인데, 아스퍼길루스 후미가투스에 대한 몸의 반응이 호흡곤란을 악화시킨다.다른 하나는 폐 손상을 일으킬 수 있고 일반적인 항생제에 [21]반응하지 않는 결핵과 관련된 박테리아 그룹인 마이코박테리움 아비움 콤플렉스 감염이다.

부비강 내 점액은 똑같이 두꺼우며 부비강 통로가 막혀 감염을 일으킬 수 있다.이것은 얼굴의 통증, 발열, 코의 배출, 그리고 두통을 일으킬 수 있다.CF를 가진 사람은 만성 부비강 [22]감염으로 인한 염증으로 인해 비강 조직(비강 용종)이 과도하게 성장할 수 있다.재발성 시노나살 용종은 CF환자의 [18]: 1254 10~25%에서 발생할 수 있다.이 용종은 비강을 막고 호흡 [23][24]곤란을 증가시킨다.

미국 [18]: 1254 대부분의 CF 센터에서 심폐 합병증이 환자의 가장 일반적인 사망 원인(약 80%)이다.

위장

또한 CF가 [18]있는 어린이의 10%에서 발생하는 내부 직장막의 돌출(직장탈출)은 더 흔하며,[25] 이는 기침으로 인한 분뇨량 증가, 영양실조, 복강내 압력 상승에 의해 발생한다.

폐에서 보이는 두꺼운 점액은 음식을 분해하는 데 도움을 주는 소화액을 공급하는 기관인 췌장에서 나오는 진화된 분비물에 대응합니다.이러한 분비물은 소화 효소의 십이지장으로의 외분비 운동을 차단하고 종종 고통스러운 염증을 [26]동반하는 췌장에 돌이킬 수 없는 손상을 초래합니다.췌관은 보통 더 나이가 많은 어린이나 [18]청소년들에게서 나타나는 더 발전된 케이스에 완전히 연결되어 있다.이것은 외분비선의 위축과 진행성 섬유화를 [18]일으킨다.

CF를 가진 사람들은 또한 지용성 비타민 A, D, E, [27]K를 흡수하는 데 어려움을 겪는다.

췌장 질환 외에도 CF가 있는 사람들은 속쓰림,[27] 장폐색, 변비 [28]등을 더 많이 경험한다.CF를 가진 나이든 사람들은 변이 점액으로 두꺼워질 때 발생하는 원위성 장폐색 증후군을 일으킬 수 있고, 붓기, 통증, 불완전하거나 완전한 [29][27]장폐색을 일으킬 수 있다.

외분비성 [18]: 1253 췌장부전증은 CF환자의 대다수(85~90%)에서 발생한다.이는 주로 양쪽 대립 유전자가 완전히 기능하지 않는 "심각한" CFTR 돌연변이와 관련이 있다(예: δF508/δF508).[18]: 1253 CFTR 활동이 거의 발생하지 않거나 두 개의 CFTR 돌연변이가 [18]: 1253 존재하는 경우 1개의 "심각한" CFTR 돌연변이와 1개의 "온화한" CFTR 돌연변이를 가진 환자의 10%에서 15%에서 발생한다.이러한 경도의 경우, 충분한 췌장 외분비 기능이 존재하기 때문에 효소 [18]: 1253 보충이 필요하지 않습니다.보통 췌장이 충분한 표현형에서는 다른 GI 합병증이 발생하지 않으며, 일반적으로 이러한 개인은 성장과 [18]: 1254 발육이 뛰어나다.그럼에도 불구하고 특발성 만성 췌장염은 CF를 가진 췌장충분한 사람들의 일부에서 발생할 수 있으며, 재발하는 복통 및 생명을 위협하는 [18]합병증과 관련이 있다.

진화된 분비물은 또한 CF 환자들에게 간 문제를 일으킬 수 있다.소화를 돕기 위해 간에서 분비되는 담즙은 담관을 막아 간 손상을 초래할 수 있다.소화불량이나 지질흡수는 지방질화를 초래할 수 있다.시간이 지남에 따라, 이것은 흉터와 결절(순환)으로 이어질 수 있다.간은 혈액의 독소를 제거하지 못하고 혈액 [30][31]응고에 책임이 있는 단백질과 같은 중요한 단백질을 만들지 못한다.간 질환은 [18]CF와 관련된 세 번째로 흔한 사망 원인이다.

약 5~7%의 사람들이 증상을 일으킬 정도로 심각한 간 손상을 경험한다: 전형적으로 담도통증의 [32]원인이 되는 담석이다.

내분비

췌장은 혈당 조절을 돕는 호르몬인 인슐린을 만드는 역할을 하는 랑게르한스 섬을 포함하고 있다.췌장의 손상은 췌도세포의 상실로 이어질 수 있으며, 이는 [33]췌장질환자 특유의 당뇨병을 유발할 수 있다.낭포성 섬유증 관련 당뇨병은 [34]제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병의 특징을 공유하며 CF의 주요 비폐 합병증 중 하나이다.

비타민 D는 칼슘과 인산염 조절에 관여한다.흡수 불량으로 인해 식단에서 비타민 D를 제대로 섭취하지 못하면 약해진 뼈가 [35]골절되기 쉬운 골다공증으로 이어질 수 있다.

불임

불임은 남녀 모두에게 영향을 미친다.낭포성 섬유증을 가진 남성의 적어도 97%가 불임이지만 불임은 아니며, 보조 생식 [36]기술을 가진 아이를 가질 수 있다.CF를 가진 남성에서 불임의 주된 원인은 선천적으로 정자가 없는 것이지만, 또한 잠재적으로 정자가 없거나 비정상적으로 생긴 정자가 거의 없는 것과 같은 다른 메커니즘에 의해서도 가능하다.[37]불임 평가 중 선천적으로 혈관 배변이 없는 것으로 밝혀진 많은 남성들은 경미하고 이전에 진단되지 않은 형태의 [38]CF를 가지고 있다.자궁경부 점액이 두꺼워지거나 영양실조로 인해 CF를 가진 여성의 약 20%가 임신에 어려움을 겪고 있다.심각한 경우, 영양실조는 배란을 방해하고 [39]생리를 하지 못하게 한다.

원인들

낭포성 섬유증에는 상염색체 열성 유전 패턴이 있습니다

CF는 유전자 낭포성 섬유증 트랜스막 컨덕턴스 레귤레이터(CFTR)의 돌연변이에 의해 발생한다.가장 일반적인 돌연변이인 δF508은 단백질의 [40][41]508번째 위치에서 아미노산 페닐알라닌(F)의 손실을 초래하는 3개의 뉴클레오티드의 결실(결실을 나타내는 δ)이다.이 돌연변이는 전 세계 CF 증례의 3분의 2(66-70%)[18]와 미국 증례의 90%를 차지한다. 그러나 1500개 이상의 다른 돌연변이가 [42]CF를 생성할 수 있다.대부분의 사람들이 CFTR 유전자의 두 개의 작업 복사본(알레르)을 가지고 있지만 낭포성 섬유증을 예방하기 위해서는 하나만 필요하다.CF는 어느 대립 유전자도 기능성 CFTR 단백질을 생성할 수 없을 때 발생한다.따라서 CF는 상염색체 열성 [43]질환으로 간주된다.

7번 염색체의 q31.2 궤적에서 발견된 CFTR 유전자는 23만 쌍의 염기쌍으로 1480개의 아미노산 길이의 단백질을 생성한다.보다 구체적으로, 위치는 7q31.2로 표현되는 7, 영역 3, 밴드 1, 서브밴드 2의 긴 팔의 염기쌍 117,120,016과 117,308,718 사이에 있다.구조적으로 CFTR은 ABC 유전자로 알려진 유전자의 한 종류이다.이 유전자의 산물은 땀, 소화액, 그리고 점액을 만드는 데 중요한 염화물 이온 채널이다.이 단백질은 두 개의 ATP 가수 분해 도메인을 가지고 있는데, 이것은 단백질이 ATP의 형태로 에너지를 사용할 수 있게 해줍니다.또한 단백질이 세포막을 통과할 수 있도록 각각 6개의 알파 나선으로 구성된 두 개의 도메인을 포함합니다.단백질의 조절결합부위는 주로 cAMP의존성 단백질인산화효소인 [19]인산화에 의한 활성화를 가능하게 한다.단백질의 카르복실 말단은 PDZ 도메인 [44]상호작용에 의해 세포골격에 고정된다.폐의 통로에 있는 CFTR의 대부분은 점액 [45]특성을 조절하는 희귀한 이온 수송 세포에 의해 생성됩니다.

또한 CFTR 외에 유전적 수식어가 질병의 빈도와 심각도를 조절한다는 증거가 증가하고 있다.한 가지 예는 미생물의 식세포화를 촉진함으로써 선천적인 면역에 관여하는 만나 결합 렉틴이다.단백질의 낮은 순환수준을 초래하는 마난결합 렉틴 대립 유전자 중 하나 또는 양쪽의 다형성은 만성세균 [18]감염의 부담 증가뿐만 아니라 말기 폐질환의 위험이 3배 더 높은 것과 관련이 있다.

캐리어

북유럽 조상의 25명 중 1명은 유전적 매개체로 여겨진다.이 질병은 이들 보균자 중 두 명이 아이를 가질 때만 나타나는데, 그들 사이의 각 임신은 이 질병으로 아이를 낳을 확률이 25%이기 때문이다.비록 영향을 받은 조상의 신생아 3,000명 중 한 명만이 CF를 가지고 있지만, CF를 일으키는 유전자의 돌연변이는 900개 이상 알려져 있다.현재 검사에서는 가장 [46]흔한 돌연변이를 찾습니다.

테스트에 의해 선별된 돌연변이는 개인의 인종 집단이나 가족 내 이미 CF의 발생에 따라 다르다.백인 미국인 25명 중 1명을 포함한 천만 명 이상의 미국인들이 CF 유전자의 한 변이를 가지고 있습니다.CF는 다른 인종에도 존재하지만 백인만큼 자주 나타나지는 않는다.히스패닉계 미국인 46명 중 1명, 흑인 65명 중 1명, 아시아계 미국인 90명 중 1명이 CF 유전자 [46]변이를 갖고 있다.

병태생리학

CFTR 단백질은 HO와 Cl− 이온의 흐름을2 조절하는 채널 단백질입니다.CFTR 단백질이 제대로 작동하면 이온이 세포 안팎으로 자유롭게 흐릅니다.그러나 CFTR 단백질이 오작동할 경우 채널이 막혀 세포 밖으로 나갈 수 없다.이것은 낭포성 섬유증을 유발하며, 폐에 두꺼운 점액이 축적되는 것이 특징이다.

CFTR 유전자의 여러 돌연변이가 발생할 수 있으며, 다른 돌연변이는 CFTR 단백질의 다른 결함을 야기하며, 때로는 더 가볍거나 더 심각한 질병을 야기한다.이러한 단백질 결함은 때때로 그들의 기능을 회복시킬 수 있는 약물의 표적이 되기도 한다.δF508-CFTR 유전자 돌연변이는 미국 환자의 90% 이상에서 발생하며, 정상적으로 접히지 않고 세포막으로 적절하게 운반되지 않는 단백질을 생성하여 [47]분해된다.

다른 돌연변이는 생산이 조기에 종료되기 때문에 단백질이 너무 짧다(절단).다른 돌연변이는 정상적으로 에너지를 사용하지 않고 염화물, 요오드화물, 티오시안산염이 적절하게 [48]막을 통과하지 못하고 정상보다 빠른 속도로 분해되는 단백질을 생성한다.돌연변이는 또한 [19]생산되는 CFTR 단백질의 더 적은 복사본으로 이어질 수 있다.

이 유전자에 의해 만들어진 단백질은 땀샘, 폐, 췌장, 그리고 체내에 남아있는 모든 외분비샘의 세포 외막에 고정된다.단백질은 이 막을 덮고 세포 내부(세포질)와 주변 액체를 연결하는 통로 역할을 합니다.이 채널은 주로 할로겐화 음이온의 세포 내부로부터 외부로의 이동을 제어합니다. 그러나 땀 덕트에서는 염화물이 땀 덕트에서 세포질로 이동하도록 도와줍니다.CFTR 단백질이 땀샘에서 이온을 흡수하지 않으면 땀샘에서 방출되는 염화물과 티오시아네이트가[49] 땀샘 안에 갇혀 피부로 펌프된다.

추가적으로, OSCN은 면역 방어 [50][51]체계에 의해 생성될 수 없습니다.염화물이 음전하를 띠기 때문에, 이것은 일반적으로 양이온을 세포로 교차시키는 세포 내부와 외부의 전위를 변화시킵니다.나트륨은 세포외 공간에서 가장 흔한 양이온이다.땀 덕트 내의 과도한 염화물은 상피 나트륨 채널에 의한 나트륨 흡수를 방지하고 나트륨과 염화물의 결합으로 염분이 생성되어 CF에 걸린 사람의 땀에서 많은 양이 손실됩니다.이 잃어버린 소금은 땀 [19]테스트의 기초가 된다.

CF 손상의 대부분은 진화된 분비물과 함께 영향을 받는 장기의 좁은 통로가 막혀 있기 때문입니다.이러한 막힘은 폐의 리모델링과 감염, 췌장에 축적된 소화효소에 의한 손상, 두꺼운 대변에 의한 장폐색 등으로 이어진다.단백질과 세포 기능의 결함이 임상 효과를 어떻게 일으키는지에 대한 여러 이론들이 제시되어 왔다.가장 최근의 이론은 이온 수송의 결함이 기도 상피에서 탈수를 일으켜 [52]점액을 두꺼워지게 한다는 것을 암시한다.기도 상피 세포에서 섬모는 세포의 꼭대기 표면과 기도 표면 액체라고 알려진 층의 점액 사이에 존재합니다.세포에서 이 층으로 이온의 흐름은 CFTR과 같은 이온 채널에 의해 결정됩니다. CFTR은 염화 이온이 세포에서 ASL로 빨려들어가도록 할 뿐만 아니라 ENAC라고 불리는 또 다른 채널을 조절합니다. 이 채널은 나트륨 이온이 ASL을 떠나 호흡기 상피로 들어갈 수 있도록 합니다.CFTR은 보통 이 채널을 억제하지만 CFTR에 결함이 있는 경우 나트륨은 ASL에서 [citation needed]셀로 자유롭게 흐릅니다.

물이 나트륨을 따라가면 ASL의 깊이가 고갈되고 섬모가 점액층에 [53]남게 됩니다.섬모는 두껍고 끈적끈적한 환경에서는 효과적으로 움직일 수 없기 때문에 점액성 클리어런스가 부족하고 점액이 축적되어 작은 [54]기도가 막힌다.폐에 점성이 더 높고 영양분이 풍부한 점액이 축적되면 박테리아가 몸의 면역 체계로부터 숨어서 반복적인 호흡기 감염을 일으킨다.췌관과 피부의 땀샘에 동일한 CFTR 단백질이 존재하는 것 또한 이러한 시스템에서 [citation needed]증상을 일으킨다.

만성 감염

낭포성 섬유증 환자의 폐는 어릴 때부터 세균에 감염되어 식민지화된다.CF가 있는 사람들 사이에서 종종 퍼지는 이 박테리아는 변화된 점액에서 번성하며, 이것은 폐의 작은 기도에 모인다.이 점액은 면역 세포와 항생제가 침투하기 어려운 생물막으로 알려진 박테리아 미세 환경의 형성을 이끈다.점액 분비물과 지속적인 호흡기 감염은 기도를 점차적으로 개조하여 폐를 손상시키는 것을 반복하며, 이는 감염을 [55]근절하는 것을 더욱 어렵게 만든다.CF 폐 감염과 기도 리모델링의 자연사는 CF [56]환자의 마이크로바이옴 내 및 마이크로바이옴 사이의 엄청난 공간적, 시간적 이질성 때문에 잘 알려져 있지 않다.

시간이 지남에 따라 CF에 걸린 사람마다 박테리아의 종류와 개개인의 특성이 모두 변한다.초기 단계에서는 황색포도상구균, 인플루엔자균과 같은 일반적인 박테리아가 정착하여 [18]폐를 감염시킨다.결국, Pseudomonas aeruginosa (그리고 때로는 Burkholderia cepacia)가 지배합니다.18세까지 고전 CF 환자의 80%, B.[18] 두화증 환자의 3.5%가 포진한다.일단 폐에 들어가면, 이 박테리아들은 환경에 적응하고 일반적으로 사용되는 항생제에 대한 내성을 키웁니다.슈도모나스는 "무코이드" 슈도모나스로 알려진 큰 군락을 형성할 수 있는 특별한 특성을 발달시킬 수 있는데,[55] 이것은 CF가 없는 사람들에게서 거의 나타나지 않습니다.과학적 증거는 인터류킨 17 경로가 CF에서 P.[57] Aeruginosa 감염 중 염증 반응의 저항과 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.특히 인터류킨17 매개면역은 만성 기도감염 시 양면성을 발휘하며 한쪽에서는 P. Aeruginosa 부담 조절에 기여하는 반면 다른 한쪽에서는 악화되는 폐호중구증 및 조직개조를 [57]전파한다.

감염은 [58]CF에 걸린 다른 사람들 사이를 통과함으로써 확산될 수 있다.과거에는 CF를 가진 사람들이 여름 "CF 캠프"나 다른 레크리에이션 [59][60]모임에 자주 참여했습니다.병원에서는 CF를 가진 환자를 공통 영역으로 그룹화하고 일반 장비(예: 분무기)[61]를 개별 [62]환자 간에 멸균하지 않았습니다.이것은 환자 집단들 사이에서 더 위험한 종류의 박테리아가 전염되는 결과를 가져왔다.그 결과 CF를 가진 개인은 현재 의료 환경에서 일상적으로 서로 격리되어 있으며, 의료 제공자는 CF를 가진 환자를 검사할 때 치명적인 박테리아 균주의 확산을 제한하기 위해 [63]가운과 장갑을 착용하도록 권장됩니다.

CF 환자는 또한 필라멘트 균(Aspergillus fumigatus, Scedosporium apiospermum, Aspergillus tereus 등) 및/또는 효모균(Candida albicans 등)에 의해 만성적으로 기도가 형성될 수 있습니다. 또한 일반적으로 분리되지 않은 다른 필라멘트 균류에는 Aspergillus flavus flavus와 Aspirus nidulans(Cratus, Aspiratory cratus nidulans)가 포함되어 있습니다.) 및 Exophiala dermitidis 및 Scedosporium derpicans(만성 기도 착색제), Penicillium Emersoni 및 Acrophialophora fusispora와 같은 일부 필라멘트 균류는 [64]CF의 맥락에서만 환자에게서 발견됩니다.CF를 특징짓는 결손 점막 클리어런스는 국소 면역학적 장애와 관련되어 있다.또한 항생제에 의한 장기 치료와 코르티코스테로이드 치료제의 사용도 곰팡이의 성장을 촉진할 수 있다.곰팡이 기도 콜로니제이션의 임상적 관련성은 여전히 논쟁의 대상이지만 필라멘트 균류는 국소 염증 반응에 기여할 수 있고 따라서 폐 기능의 점진적 악화를 일으킬 수 있다. 알레르기성 기관지 폐 아스페르길루스증 - CF의 맥락에서 가장 흔한 곰팡이 질환인아스페르길루스 [64][65]종에 대한 Th2 유도 면역 반응을 수반한다.

진단.

7번 염색체에서 CFTR 유전자의 위치

많은 지역에서 모든 신생아는 생후 며칠 이내에 낭포성 섬유증 검사를 받습니다. 일반적으로 높은 수준의 면역 반응성 트립시노겐에 [66]대한 혈액 검사를 통해 검사됩니다.양성으로 판정된 신생아나 증상이나 가족력으로 낭포성 섬유증 의심자는 땀 검사를 받는다.전류가 필로카르핀을 피부에 주입하여 땀을 자극하기 위해 사용됩니다.땀을 채취하여 염분 농도를 분석합니다.땀에 비정상적으로 염화물 수치가 높다는 것은 CFTR이 기능하지 못한다는 것을 의미한다; 그 사람은 낭포성 섬유증으로 [67][note 1]진단된다.낭포성 섬유증과 전형적으로 관련된 CFTR 돌연변이를 식별하기 위해 유전자 검사도 이용할 수 있다.많은 실험실에서 낭포성 섬유증 환자의 90% 이상을 식별할 수 있는 가장 흔한 30-96개의 CFTR [67]돌연변이를 테스트할 수 있다.

CF를 가진 사람들은 침과[69] 점액에 티오시안산염과 하이포티오시안산염을 적게 가지고 있다.경미한 형태의 CF의 경우 경피 전위차 측정이 도움이 될 수 있습니다.CF는 CFTR [70]유전자의 돌연변이를 확인함으로써 진단할 수도 있다.

많은 경우, 아기의 맛이 [18]짜기 때문에 부모가 진단을 내린다.면역반응성 트립시노겐 수치는 CFTR 유전자(캐리어)의 단일 변이 복사를 가진 개인 또는 드물게 CFTR 유전자의 두 개의 정상 복사를 가진 개인에서 증가할 수 있다.이러한 잘못된 양성으로 인해 신생아의 CF 검사는 논란이 [71][72]될 수 있다.

2010년까지 미국의 모든 주(州)가 신생아 선별 프로그램을 도입했으며, 2016년 현재 21개 유럽 국가가 [74]최소 일부 지역에 프로그램을 보유하고 있다.

태내

임신 중인 여성이나 임신을 계획하고 있는 커플은 CFTR 유전자 돌연변이를 검사하여 아이가 CF로 태어날 위험을 결정할 수 있습니다.검사는 일반적으로 한쪽 또는 양쪽 부모에게 먼저 수행되며 CF 위험이 높은 경우 태아에 대한 검사가 수행됩니다.미국 산부인과 학회는 임신을 생각하고 있는 모든 사람들에게 [75]보균자인지 여부를 검사해 볼 것을 권고하고 있다.

태아의 CF 발달을 위해서는 각 부모가 CFTR 유전자의 돌연변이 사본을 전달해야 하고 CF 테스트는 비용이 많이 들기 때문에 종종 한 부모에 대해 초기에 테스트를 수행합니다.테스트 결과 부모가 CFTR 유전자 돌연변이 운반체임이 판명되면 다른 부모는 자녀가 CF에 걸릴 위험을 계산하기 위해 테스트됩니다.CF는 천 가지 이상의 다른 [43]돌연변이로 인해 발생할 수 있습니다.2016년 현재 δF508과[43] 같이 가장 일반적인 돌연변이만 검사됩니다. 시판되는 대부분의 검사는 32개 이하의 다른 돌연변이를 찾습니다.가족이 알려진 특이한 돌연변이를 가지고 있는 경우, 그 돌연변이에 대한 특정 스크리닝을 수행할 수 있다.현재 테스트에서 알려진 모든 돌연변이가 발견되는 것은 아니기 때문에 음성 화면이 아이에게 [76]CF가 생기지 않도록 보장하지는 않습니다.

임신 중에는 태반(콜리온 융모 채취) 또는 태아 주위의 유체(암니오센시스)에 대해 검사를 수행할 수 있습니다.그러나 융모막 샘플링은 태아 사망 100명 중 1명,[77] 양막 천자 200명 중 1명의 위험을 가지고 있다; 최근의 연구는 이것이 약 [78]1,600명 중 1명으로 훨씬 더 낮을 수 있다는 것을 보여준다.

경제적으로 낭포성 섬유증 보균자 커플의 경우, 이식 전 유전자 진단(PGD)과 자연 임신(NC)을 비교한 후, 산전 검사와 영향을 받은 임신을 낙태할 때, PGD는 산모 연령까지 순경제적 이익을 제공하며, 이후 NC, 산전 검사, 낙태는 경제적 이익이 더 높다.잘 어울립니다.[79]

관리

CF에 대한 치료법은 알려져 있지 않지만, 몇 가지 치료 방법이 사용됩니다.CF의 관리는 지난 70년간 크게 개선되었습니다.70년 전에 그것을 가지고 태어난 영아들은 그들의 첫해를 넘기지 못할 것 같지만, 오늘날의 영아들은 성인기까지 잘 살 것 같다.낭포성 섬유증 치료의 최근 발전은 낭포성 섬유증을 가진 사람들이 그들의 상태에 덜 지장을 받는 삶을 살 수 있다는 것을 의미한다.관리의 초석은 기도 감염의 적극적인 치료와 좋은 영양 섭취와 적극적인 생활습관의 장려입니다.CF의 관리로서의 폐 재활은 사람의 일생 동안 지속되며, 장기 기능, 즉 삶의 질을 극대화하는 것을 목적으로 한다.작업 치료사들은 낭포성 섬유증 [80]환자를 위한 재활 과정에 에너지 보존 기술(ECT)을 사용합니다.에너지 절약 기술의 예로는 인체공학적 원리, 오므린 입술 호흡, 횡격막 [81]호흡 등이 있습니다.CF 환자는 만성 폐감염으로 피로와 발작장애가 나타나기 쉬우므로 활동 중 소비되는 에너지의 양을 줄이면 환자의 기분이 좋아지고 [80]자립심을 높일 수 있다.기껏해야 현재의 치료법은 장기 기능의 저하를 지연시킨다.질병 증상의 편차가 크기 때문에 치료는 일반적으로 다원적 전문 센터에서 이루어지며 개인에 맞게 조정된다.치료 대상은 폐, 위장관(췌장효소 보충제 포함), 생식기관(보조 생식기술 포함), 심리적 [82]지원이다.

CF 치료의 가장 일관된 측면은 삶의 질을 유지하기 위해 두꺼운 점액과 감염으로 인한 폐 손상을 제한하고 치료하는 것입니다.정맥주사, 흡입, 경구 항생제는 만성 및 급성 감염을 치료하기 위해 사용된다.점액 농도를 변화시키고 제거하기 위해 기계 장치와 흡입 약물을 사용한다.이러한 치료법은 효과적이기는 하지만 시간이 많이 걸릴 수 있다.산소 [83]수치가 상당히 낮은 사람들에게는 집에서 산소 치료를 받는 것이 좋습니다.CF를 가진 많은 사람들은 장내 이상과 염증을 교정할 수 있다고 생각되는 프로바이오틱스를 사용하지만 CF를 가진 사람들의 폐 악화를 줄이기 위한 프로바이오틱스의 효과에 대한 임상 실험 증거는 [84]불확실하다.

항생제

CF에 걸린 많은 사람들은 감염을 예방적으로 억제하기 위해 심지어 건강할 때에도 항상 하나 이상의 항생제를 복용한다.항생제는 폐렴이 의심되거나 폐 기능의 현저한 저하가 나타날 때마다 절대적으로 필요하며, 보통 가래 분석 결과와 그 사람의 과거 반응을 바탕으로 선택됩니다.이 장기 치료는 종종 입원 및 말초 삽입된 중앙 카테터 또는 Port-a-Cath와 같은 보다 영구적인 링거를 삽입해야 합니다.토브라마이신, 콜리스틴, 아즈트레오남과 같은 항생제를 사용한 흡입 요법은 종종 [85][86][87]한 번에 몇 달 동안 식민지화된 세균의 성장을 방해하여 폐 기능을 향상시키기 위해 주어진다.흡입 항생제 치료는 감염과 싸우면서 폐 기능에 도움을 주지만 항생제 내성 발달, 이명, 목소리 [88]변화 등 큰 단점도 있다.흡입된 레보플록사신은 [89]낭포성 섬유증이 있는 사람들에게서 Pseudomonas aeruginosa 치료에 사용될 수 있다.Pseudomonas Aeruginosa 감염의 조기 관리는 쉽고 더 낫습니다. 경구 항생제를 포함하거나 사용하지 않고 분무 항생제를 사용하면 2년까지 [90]근절될 수 있습니다.낭포성 섬유증 환자의 폐감염 CF환자를 치료하기 위해 항생제를 선택할 때 항생제 선택은 항생제를 따로(한 번에 하나씩) 검사한 결과를 기준으로 해야 할지 서로 [91]조합해야 할지 여전히 불분명하다.

시프로플록사신이나 아지트로마이신과 같은 항생제는 감염을 예방하거나 진행 중인 [92]감염을 통제하기 위해 구강 내 투여된다.사용된 아미노글리코시드 항생제(예: 토브라마이신)는 장기 [93]사용 시 청력 손실, 내이의 균형 체계 손상 또는 신부전을 일으킬 수 있습니다.이러한 부작용을 예방하기 위해 혈액 내 항생제의 양을 정기적으로 측정하고 그에 [94]따라 조절합니다.

항생제 사용, 질병의 만성성, 그리고 내성 박테리아의 출현과 관련된 이 모든 요소들은 항생제 보조 [95]요법과 같은 다른 전략들을 위한 더 많은 연구를 필요로 한다.현재, 낭포성 섬유증 및 버크홀데리아 세파시아[96] 복합체 환자의 폐 악화에 대한 항생제의 효과와 [97]CF가 있는 사람의 비결핵 마이코박테리아 치료에 대한 항생제의 효과를 보여주는 신뢰할 수 있는 임상 실험 증거는 없다.

기타 의약품

분비물을 완화시키는 데 도움이 되는 에어로졸화 약물은 도나아제 알파와 고토닉 [98]식염수를 포함한다.도나아제는 인간 디옥시리보핵산가수분해효소이며, 가래에서 DNA를 분해하여 [99]점도를 감소시킨다.도나아제 알파는 폐 기능을 향상시키고 아마도 악화 위험을 감소시키지만, 다른 유사한 [100]약물보다 효과가 더 있는지 덜한지 알 수 있는 충분한 증거가 없다.도나아제 알파는 폐 기능을 향상시킬 수 있지만, 다른 고삼투압 [100]치료법보다 낫다는 강력한 증거는 없습니다.

조사약인 데누포솔은 대체 염화물 채널을 열어 [101]점액을 액화시키는 데 도움을 준다.흡입 코르티코스테로이드가 유용한지는 확실하지 않지만 흡입 코르티코스테로이드 치료를 중단하는 것은 [102]안전합니다.코르티코스테로이드 치료가 [102]성장을 방해함으로써 해를 끼칠 수 있다는 증거가 약하다.폐렴구균 예방접종은 2014년 [103]현재 연구되지 않았다.2014년 현재, 인플루엔자 백신이 낭포성 [104]섬유증 환자에게 유익하다는 확실한 증거는 없다.

이바카프토르는 이바카프토르 유도 CFTR 단백질 [105][106]강화에 반응하는 여러 특정 돌연변이로 인해 CF 치료를 위해 경구 복용하는 약물이다.폐 기능을 약 10% 향상시키지만 2014년 현재 가격이 [105]비싸다.시판된 첫 해에 미국에서는 [105][needs update]정가가 연간 30만 달러가 넘었습니다.2015년 7월 미국 식품의약국은 루마카프트/ivacaftor를 승인했다.[107]2018년에 FDA는 ivacaftor/tezacaftor 조합을 승인했습니다. 제조사는 연간 [108]292,000달러의 정가를 발표했습니다.Tezacaftor는 CFTR 단백질을 세포 표면의 올바른 위치로 이동시키는 데 도움을 주며 F508del [109]돌연변이를 가진 사람을 치료하도록 설계되었습니다.

2019년에는 미국에서 Trikafta로 판매되는 복합 약물 elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor가 [110][111]12세 이상 CF 환자에 대해 승인되었다.2021년에는 [112]6세 이상의 환자를 포함하도록 확대되었다.유럽에서는 이 약이 2020년에 승인되어 카프트리오로 [113]시판되었다.낭포성 섬유증 [110][114]환자의 약 90%에서 발생하는 f508del 돌연변이를 가진 사람에게 사용된다.그 포낭성 섬유증 재단에 따르면 임상 실험에서는 combina을 투여했다 참가자들"이 약 CF의 역사상증, 결국 CF을 가진 사람들 중 90%로 변조기 치료를 가져올 수 있는 근본 원인을 위한 치료를 제공하는 것은 유일무이한 치료 발전을 나타냅니다."[115].tion약물은 폐 악화를 63% 감소시키고 염화 땀 [116]농도를 41.8mmol/L 감소시켰다.낭포성 섬유증과 관련된 증상의 레퍼토리를 완화함으로써, 복합 약물은 또한 이 [116][115]질환 환자들 사이의 삶의 질 메트릭을 유의하게 개선했다.이 조합 약물은 또한 조울증 치료에 사용되는 카바마제핀과 같은 CYP3A 유도제와 상호작용하여 감소된 농도로 체내 순환을 일으키는 것으로 알려져 있다.따라서 병용하지 않는 것이 좋습니다.[117]미국에서의 정가는 [118]연간 31만1천 달러가 될 것이다. 그러나 보험은 [119]약값의 대부분을 충당할 수 있다.

담즙염인 우르소데옥시콜산이 사용됐지만 효과가 있는지 [120]여부를 입증할 자료가 부족하다.

영양 보충

비타민 A나 베타카로틴 보충제가 비타민 A [121]결핍으로 인한 눈과 피부 질환에 어떤 영향을 미치는지 확실하지 않다.

낭포성 섬유증이 있는 사람들이 비타민 [122]D의 섭취를 늘림으로써 골다공증을 예방할 수 있다는 강력한 증거는 없다.

비타민 E 결핍과 낭포성 섬유증을 가진 사람들의 경우, 비타민 E 보충제가 비타민 E specific 특이적 결핍 장애나 폐 [123]기능에 어떤 영향을 미치는지 아직 불확실하지만 비타민 E 보충제가 비타민 E 수치를 향상시킬 수 있다는 증거가 있다.

낭포성 섬유증 환자의 비타민 K 보충 효과에 관한 확실한 증거는 2020년 [124]현재 부족하다.

낭포성 섬유증 환자에게 오메가3 지방산 보충제의 효과를 다양한 연구들이 연구해 왔지만, 그것이 어떤 유익성이 있는지 혹은 [125]역효과가 있는지에 대한 증거는 불확실하다.

절차들

가래를 제거하고 가래의 예상을 촉진하기 위해 몇 가지 기계 기술이 사용된다.단기 기도 청소에 좋은 기술 중 하나는 호흡기 치료사가 하루에 여러 번 손으로 사람의 가슴을 두드려서 분비물을 풀어주는 흉부 물리치료이다.이 "충돌 효과"는 흉벽 진동 또는 폐내충돌식 인공호흡기를 사용하는 특정 장치를 통해서도 투여될 수 있습니다.이러한 장치에서 사용할 수 있는 바이패스 퀴라스 환기 및 관련 클리어런스 모드와 같은 다른 방법은 기침 보조 단계와 분비물을 제거하기 위한 진동 단계를 통합합니다.휴대성이 뛰어나 가정용입니다.[10]

또 다른 기술은 호기 중에 기도에 배압을 공급하는 양의 호기압 물리치료입니다.이 효과는 마스크 또는 마우스피스로 구성된 장치에서 제공되며, 이때 저항은 호기 [126]단계에만 적용됩니다.이 기술의 작동 원리는 인공호흡을 통한 점액 이면의 가스 압력 증가와 함께 호기 [127][128]중 작은 기도의 조기 붕괴를 막는 기능적 잔류 용량이 일시적으로 증가하는 것으로 보인다.

폐질환이 악화되면 기계적 호흡 보조가 필요할 수 있습니다.CF를 가진 사람들은 밤에 공기를 폐로 밀어 넣기 위해 특수 마스크를 써야 할 수도 있다.BiPAP 인공호흡기로 알려진 이 기계는 수면 중 저혈중 산소수치를 예방하는데 도움을 준다.물리치료 중에 가래를 [129]제거하기 위해 비침습 인공호흡기를 사용할 수 있습니다.이런 종류의 치료가 폐의 악화나 질병의 [129]진행에 영향을 미치는지는 알려지지 않았다.낭포성 섬유증 [129]환자의 운동 능력을 향상시키기 위해 비침습적 인공호흡 요법이 어떤 역할을 하는지는 알려지지 않았다.그러나 저자들은 "비침습적 인공호흡은 특히 [130]가래를 예상하는 데 어려움을 겪는 낭포성 섬유증을 가진 사람들에게 다른 기도 클리어런스 기법의 유용한 부가물이 될 수 있다"고 지적했다.심각한 질병 중에는 인공호흡기로 [131][132]지탱되는 호흡을 가능하게 하기 위해 목구멍에 튜브를 삽입할 수 있다.

아이들의 경우, 예비 연구는 마사지 요법이 사람들과 그들의 가족의 삶의 [133]질에 도움을 줄 수 있다는 것을 보여준다.

일부 폐 감염은 폐의 감염된 부분을 외과적으로 제거해야 한다.이것이 여러 번 필요할 경우 폐 기능이 심각하게 [134]저하됩니다.자발적 또는 재발적 기흉을 가진 CF를 가진 사람들에게 가장 효과적인 치료 방법은 [135]명확하지 않다.

이식

폐기능과 운동내성이 저하됨에 따라 CF가 있는 사람에게는 폐이식이 필요할 수 있다.비록 단일 폐 이식이 다른 질병에서도 가능하지만, CF가 있는 사람들은 이식된 폐를 감염시킬 수 있는 박테리아를 가지고 있을 수 있기 때문에 양쪽 폐가 모두 교체되어야 한다.간질환 및/[136]또는 당뇨병을 완화하기 위해 췌장 또는 간이식을 동시에 실시할 수 있다.폐 이식은 폐 기능이 기계 장치의 도움이 필요할 정도로 저하되거나 누군가의 생존이 [137]위협받을 때 고려된다.Merck Manual에 따르면, "심각한 폐 질환에 대한 양측 폐 이식은 경험과 향상된 기술로 점점 더 일상화되고 있고 더 성공적이다.CF가 있는 성인의 경우 이식 후 중간 생존 기간은 약 9년입니다.[138]

기타 측면

낭포성 섬유증이 있는 남성에게 생식력을 제공하기 위해 세포질 내 정자 주입을 사용할 수 있습니다

장폐색을 가진 신생아는 일반적으로 수술이 필요한 반면, 원위성 장폐색 증후군을 가진 성인은 일반적으로 수술이 필요하지 않다.부족한 소화 효소의 대체에 의한 췌장 기능 부전의 치료는 십이지장이 대변에서 손실되었을 영양소와 비타민을 적절히 흡수할 수 있도록 합니다.그러나 췌장 효소 대체의 최선의 용량과 형태는 이 [139]치료의 위험성과 장기적인 효과와 마찬가지로 불분명하다.

지금까지 낭포성 섬유증 성인의 아테롬성 동맥경화증이나 관상동맥질환 발병과 관련된 대규모 연구는 이루어지지 않았다.이것은 낭포성 섬유증을 가진 대부분의 사람들이 임상적으로 유의한 아테롬성 동맥경화증이나 관상동맥 심장 [140]질환에 걸릴 만큼 충분히 오래 살지 못하기 때문일 가능성이 높다.

당뇨병은 CF의 가장 흔한 비폐 합병증이다.제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병의 특징을 혼합하여 낭포성 섬유증 관련 [34][141]당뇨병으로 인식되고 있습니다.경구용 항당뇨제를 사용하는 경우도 있지만 인슐린 주사나 인슐린 [142]펌프를 사용하는 것이 권장되며, 1, 2형 당뇨병과 달리 식사 제한은 [34]권장되지 않습니다.스테노트로포모나스 말토필리아는 낭포성 섬유증을 가진 사람들에게서 비교적 흔하지만, S. 말토필리아에 대한 항생제의 효과에 대한 증거는 [143]불확실하다.

비스포네이트는 구강이나 정맥주사로 복용하면 낭포성 섬유증 [144]환자의 골밀도를 향상시키기 위해 사용될 수 있다.비스포스포네이트를 정맥에 주사할 때 통증이나 독감 같은 부작용들이 문제가 [144]될 수 있다.비스포스포네이트를 입으로 섭취하는 것이 위장관에 미치는 악영향은 [144]알려져 있지 않다.

영양 보충 사료를 통해 식품 에너지를 증가시키기 위한 공급 튜브를 삽입하거나 성장 호르몬 [145]주입을 통해 성장 저하를 방지할 수 있다.

부비강 감염은 항생제의 장기 투여로 치료된다.코 용종의 발달이나 코 안의 다른 만성적인 변화는 코를 통한 공기 흐름을 심각하게 제한할 수 있고 시간이 지남에 따라 사람의 후각을 감소시킨다.코막힘을 완화하고 더 이상의 감염을 제한하기 위해 부비강 수술이 종종 사용된다.플루티카손 프로피온산염과 같은 비강 스테로이드제가 코염을 [146]줄이기 위해 사용된다.

여성의 불임은 보조 생식 기술, 특히 배아 이식 기술로 극복할 수 있다.정자의 부재로 인한 남성 불임은 고환에서 직접 정자 세포를 채취하는 고환 정자 적출로 극복할 수 있다.채취한 샘플이 너무 적은 수의 정자 세포를 포함하고 있어 자연 수정 가능성이 높은 경우에는 세포질 내 정자 주입을 [147]실시할 수 있다.CF를 가진 여성에게는 제3자 재생산이 가능하기도 하다.항산화제를 복용하는 것이 결과에 영향을 미치는지는 [148]불분명하다.

신체 운동은 보통 낭포성 섬유증이 [149]있는 사람들을 위한 외래 치료의 일부이다.유산소 운동은 유산소 운동 능력, 폐 기능, 그리고 건강과 관련된 삶의 질에 이로운 것으로 보이지만, 증거의 질은 [149]낮았다.

아미노글리코시드 항생제의 사용으로 인해 이독성이 일반적이다.증상으로는 "이명, 난청, 과산, 청각 충만, 현기증, 현기증"[150]이 있을 수 있다.

위장

낭포성 섬유증 [29]환자에게는 변비와 원위 장폐색 증후군을 포함한 위장관의 폐색 등 위장 계통의 문제가 빈번한 합병증이다.완전한 폐색을 막고, 다른 CF 증상을 줄이고,[29] 삶의 질을 향상시키기 위해서는 위장 질환의 치료가 필요하다.변 연화제, 설사약 및 프로키네틱스(GI 중심 치료법)가 종종 제안되지만, 어떤 방법이 최선이고 위험이 [29]가장 적은지에 대한 전문가들의 명확한 합의가 없다.CFTR의 기능장애를 목적으로 하는 점액분해제나 전신치료제 [151]또한 증상을 개선하기 위해 때때로 제안된다.

예후

낭포성 섬유증의 예후는 검진을 통한 조기 진단과 더 나은 치료 및 의료 접근으로 인해 개선되었다.1959년 미국에서 CF를 가진 아이들의 평균 생존 연령은 6개월이었다.[152]2010년에는 여성이 37세,[153] 남성이 40세로 추정되고 있다.캐나다에서 중앙 생존율은 1982년 [154]24세에서 2007년 47.7세로 증가했다.미국에서는 2016년에 CF로 태어난 사람의 예상 수명은 [155]전문 클리닉에서 치료했을 때 47.7세입니다.

미국에서는 2009년 현재 18세 이상 CF 보유자의 92%가 고등학교를 졸업했으며 67%는 대학 교육을 일부 받은 상태, 15%는 장애인, 9%는 무직, 56%는 미혼, 39%는 [156]결혼 또는 파트너와 함께 살고 있다.

삶의 질

만성 질환은 관리하기 어려울 수 있다.CF는 "일반적인 영양실조와 만성 호흡기 [157]감염을 일으키는 소화 및 호흡기에 영향을 미치는 만성 질환"이다.두꺼운 분비물은 종종 염증과 심각한 폐 [158][159]감염을 일으키는 폐의 기도를 막는다.만약 그것이 손상된다면, 그것은 CF를 가진 사람의 삶의 질과 일상적인 [citation needed]일과 같은 일을 완수하는 능력에 영향을 미친다.

Schmitz와 Goldbeck(2006)에 따르면 CF는 개인과 가족 모두에게 정서적 스트레스를 크게 증가시키고, "필요한 시간이 걸리는 매일의 치료 [160]일상이 삶의 질에 더 부정적인 영향을 미칠 수 있다.그러나 Havermans와 동료들(2006)은 낭포성 섬유증 질문-개정에 참여한 젊은 CF 외래환자들이 "부모보다 삶의 [161]질 영역을 더 높게 평가했다"고 밝혔다.그 결과 CF 외래환자는 자신에 대해 보다 긍정적인 견해를 가지고 있다.Merck Manual에서 언급했듯이, "적절한 지원을 받으면 대부분의 환자는 가정과 학교에서 나이에 맞는 조정을 할 수 있습니다.수많은 문제에도 불구하고 환자의 교육적, 직업적, 결혼생활적 성공은 [138]인상적입니다.

게다가, CF 환자들의 삶의 질을 높일 수 있는 많은 방법들이 있다.운동은 폐 기능을 높이기 위해 촉진된다.운동요법을 CF환자의 일상에 통합하면 삶의 [162]질이 크게 향상될 수 있다.CF에 대한 확실한 치료법은 알려져 있지 않지만 [163]점액 이완, 기도 확장, 염증 감소, 폐 감염 퇴치를 목적으로 하는 점액 용해제, 기관지 확장제, 스테로이드제, 항생제 등 다양한 약물이 사용되고 있다.

역학

돌연변이 빈도수.
세계적[164]
δF508 66%~70%[18]
G542X 2.4%
G551D 1.6%
N1303K 1.3%
W1282X 1.2%
기타 모든 것 27.5%

낭포성 섬유증은 유럽 [165]유산 사람들 사이에서 생명을 제한하는 가장 흔한 상염색체 열성 질환이다.미국에서는 약 30,000명의 사람들이 CF를 가지고 있으며 대부분은 생후 6개월에 의해 진단된다.캐나다에서는 약 4,000명의 사람들이 [166]CF를 가지고 있다.유럽계 25명 중 1명꼴로 백인 미국인 [167]30명 중 1명은 CF 돌연변이의 매개체입니다.CF는 이들 집단에서 덜 흔하지만, 대략 46명 중 1명, 65명 중 1명, 그리고 90명 중 1명은 최소한 하나의 비정상적인 CFTR [168][169]유전자를 가지고 있다.아일랜드는 1353년에 [170]한 번꼴로 세계에서 가장 높은 CF 유병률을 보이고 있다.

엄밀히 말하면 희귀병이지만 CF는 가장 널리 퍼진 수명 단축 유전병 중 하나로 꼽히고 있다.그것은 서양의 국가들 사이에서 가장 흔하다.예외적으로 80명 중 1명만이 CF [171]변이를 가지고 있는 핀란드는 예외이다.세계보건기구(WHO)는 "유럽연합에서 2000~3000명 중 한 명의 신생아가 CF의 영향을 받는 것으로 나타났다"[172]고 밝히고 있다.미국에서는 3,500명 중 1명의 어린이가 [173]CF를 가지고 태어난다.1997년, 미국의 3,300명 중 한 명의 백인 아이들이 CF를 가지고 태어났다.반면 흑인 어린이 1만5000명 중 1명꼴로 발병률이 낮았다.아시아계속 아시아계 미국인은 32000명 [174]중 1명꼴로 발병률이 더 낮았다.

낭포성 섬유증은 남성과 여성 모두 동일하게 진단된다.최근 연구에 따르면 의료시설의 [177][178]개선으로 인해 이러한 성별 격차가 더 이상 존재하지 않을 수 있지만, 여전히 불분명한 이유로 인해 데이터는 남성이 [175][176]여성보다 기대수명이 더 긴 경향이 있는 것으로 나타났다.아일랜드의 최근 연구는 여성 호르몬인 에스트로겐과 [179]CF의 더 나쁜 결과 사이의 연관성을 확인했다.

CF 대립 유전자의 분포는 모집단마다 다르다.δF508 반송파의 주파수는 스웨덴 북부에서는 200명 중 1명, 리투아니아에서는 143명 중 1명, 덴마크에서는 38명 중 1명으로 추정된다.171명의 핀란드인과 151명의 Saami인 [180]중에서 δF508 캐리어는 발견되지 않았다.δF508은 핀란드에서 발생하지만 핀란드에서는 소수 대립 유전자이다.핀란드에서 [181]CF는 20개 과에서만 발생하는 것으로 알려져 있다.

진화

δF508 돌연변이는 최대 52,000년 [182]된 것으로 추정된다.왜 그러한 치명적인 돌연변이가 지속되고 인간들에게 퍼지는지에 대한 수많은 가설들이 발전되어 왔다.겸상적혈구 빈혈과 같은 다른 흔한 상염색체 열성 질환은 헤테로 접합체 장점으로 알려진 진화적 트레이드오프인 다른 질병으로부터 보균자를 보호하는 것으로 밝혀졌다.헤테로 접합체 장점의 가능한 원천으로 다음 모두에 대한 내성이 제안되었습니다.

  • 콜레라:콜레라 독소가 정상 숙주 CFTR 단백질을 필요로 한다는 사실이 밝혀지면서 돌연변이 CFTR 유전자의 보균자가 콜레라 내성 등 [183][184]설사의 원인이라는 가설을 세웠다.그 이후의 연구들은 이 [185][186]가설을 입증하지 못했다.
  • 장티푸스:CFTR 단백질은 또한 살모넬라 티피균이 [187]세포에 들어오기 위해 필수적이며, CFTR 유전자의 돌연변이 운반체가 장티푸스에 내성이 있을 수 있다는 것을 암시합니다.생체내 연구는 아직 이것을 확인하지 않았다.두 경우 모두 콜레라와 장티푸스가 유행하는 유럽 이외의 낭포성 섬유증의 낮은 수준은 즉시 설명되지 않는다.
  • 설사:유럽에서의 CF의 유행은 소 사육의 발달과 관련이 있을지도 모른다.이 가설에서, 단일 돌연변이 CFTR의 보균자는 유당 내성을 만드는 돌연변이가 [188]나타나기 전에 유당 불내증으로 인한 설사로부터 어느 정도 보호를 받았다.
  • 결핵:또 다른 가능한 설명은 유전자의 운반체가 [189][190]결핵에 대해 어느 정도 내성을 가질 수 있다는 것이다.이 가설은 CFTR 유전자 돌연변이 운반체가 마이코박테륨 결핵의 독성에 필요한 효소 중 하나인 아릴술파타아제에서 불충분한 작용을 한다는 논지에 기초하고 있다.M. 결핵은 숙주의 원천을 사용하여 개인에게 영향을 미치며, 효소의 부족으로 인해 독성을 나타낼 수 없기 때문에 CFTR 돌연변이의 매개체가 되는 것은 [191]결핵에 대한 내성을 제공할 수 있다.

역사

다음 항목도 참조하십시오.낭포성 섬유증 진단자 목록
도로시 핸신 안데르센은 1938년에 낭포성 섬유증을 처음 묘사했다.

CF는 사람들의 이동, 유전자 돌연변이, 그리고 [192]영양의 새로운 조건 때문에 기원전 3,000년경에 나타났다고 여겨진다.CF의 전체 임상 스펙트럼은 1930년대까지 인식되지 않았지만 CF의 특정 측면이 훨씬 일찍 확인되었다.실제로 18세기 독일과 스위스의 문학은 CF염과 [192]염분 손실 사이의 연관성을 인식하면서 "Wehe dem Kind, das beim Kuf auf die Stirn salzig schmeckt, es verhext und mus bald sterben" (이마에 입을 맞추고 짠맛을 본 아이는 저주받으며 곧 죽어야 한다.)라고 경고했다.

19세기에 칼 폰 로키탄스키는 CF와 관련된 메코늄 회백염 합병증인 메코늄 복막염으로 인한 태아 사망 사례를 묘사했다.메코늄 일레우스는 1905년 Karl Landsteiner에 [192]의해 처음 기술되었다.1936년 귀도 판코니는 소아지방병, 췌장의 낭포성 섬유증,[193] 기관지 확장증 사이의 연관성을 설명했다.

1938년 도로시 한신 안데르센은 "췌장의 낭포성 섬유증과 셀리악 질환과의 관계: 임상적이고 병적인 연구"라는 논문을 미국 아동 질병 저널에 발표했다.그녀는 최초로 췌장의 특징적인 낭포성 섬유화를 설명하고 [12]CF에서 두드러지는 폐 및 장 질환과 연관지었습니다.그녀는 또한 먼저 CF가 열성 질환이라는 가설을 세우고 췌장 효소 대체제를 사용하여 감염된 아이들을 치료했습니다.1952년, Paul di Sant'Agnese는 땀 전해질에서 이상을 발견했다; 땀 테스트가 개발되었고 다음 [194]10년 동안 개선되었다.

CF와 다른 마커(Paroxonase) 사이의 첫 번째 연결은 1985년 Hans Eiberg에 의해 발견되었으며, CF에 대한 궤적이 하나만 있음을 나타냅니다.1988년 CF의 첫 번째 돌연변이인 δF508이 Francis Collins, Lap-Chee Tui 및 John R에 의해 발견되었다. 7번째 염색체에 리오단이 있어요후속 연구는 [citation needed]CF를 일으키는 1,000개 이상의 다른 돌연변이를 발견했다.

CFTR 유전자의 돌연변이는 전형적으로 작기 때문에, 고전적인 유전 기술은 돌연변이 [195]유전자를 정확하게 특정할 수 없었다.단백질 마커를 사용하여 유전자 연계 연구는 돌연변이를 7번 염색체에 매핑할 수 있었다.그 [196]후 염색체 보행과 염색체 점프 기술을 사용하여 유전자를 식별하고 배열했다.1989년, Lap-Chee Tui는 토론토에 있는 아픈 아이들을 위한 병원의 연구팀을 이끌고 CF의 원인이 되는 유전자를 발견했다.CF는 인간의 유전 질환이 유전학의 [citation needed]발달 과정에 의해 어떻게 엄격하게 설명되었는지를 보여주는 고전적인 예이다.

조사.

CF를 가진 사람들은 연구원과 의사들이 건강 결과를 추적하고 임상시험의 [197]후보자를 식별할 수 있도록 하는 질병 등록부에 등재될 수 있다.

유전자 치료

유전자 치료는 CF의 잠재적 치료법으로 연구되어 왔다.임상시험 결과는 2016년 현재 제한적인 성공을 보이고 있으며 유전자 치료를 일상적인 치료로 사용하는 것은 [198]권장되지 않는다.2015년에 발표된 소규모 연구에서 작은 이점을 [199]발견했습니다.

CF 유전자 치료 연구의 초점은 CFTR 유전자의 정상적인 복사를 영향을 받는 세포에 배치하는 것을 목표로 한다.정상 CFTR 유전자를 영향을 받은 상피 세포로 이동시키면 부작용이나 염증 반응 없이 모든 표적 세포에서 기능성 CFTR 단백질이 생성된다.CF의 폐발현을 방지하기 위해 CFTR 유전자 발현은 정상량의 5~10%만 필요하다.[200]동물모델과 임상시험에서 리포좀과 바이러스 벡터와 같은 유전자 전달을 위한 여러 접근법이 테스트되었다.그러나 두 방법 모두 매우 적은 수의 세포가 벡터를 차지하고 유전자를 발현하기 때문에 치료 효과가 거의 없기 때문에 상대적으로 비효율적인 치료 [201]방법인 것으로 밝혀졌다.또한 cDNA 재조합에 문제가 있어 치료에 의해 도입된 유전자를 사용할 [202]수 없게 되었다.낭포성 섬유증 [203]환자의 장줄기세포 유기체에서 CRISPR/Cas9에 의한 CFTR 배양에 대한 기능적 복구가 있었다.

파지 요법

파지 요법은 [204][205]CF를 가진 사람들의 다제내성 박테리아에 대해 연구되고 있다.

유전자 변조기

CFTR 유전자의 다양한 돌연변이를 보상하는 것을 목표로 하는 많은 작은 분자들이 개발되고 있다.CFTR 변조 요법은 다른 유형의 유전자 치료법 대신 사용되어 왔다.이 치료법은 돌연변이 유전자 자체보다는 유전자 돌연변이의 발현에 초점을 맞추고 있다.변조기는 전위차 및 수정기의 두 가지 클래스로 나뉩니다.전위차제는 세포막에 내장된 CFTR 이온 채널에 작용하며, 이러한 종류의 약물은 막 통과 흐름을 허용하기 위해 채널을 개방하는 데 도움을 줍니다.수정기는 세포막에 [206]구현될 세포 표면으로의 리보솜에 의해 형성되는 단백질인 초기 단백질의 운반을 돕기 위한 것이다.

대부분은 유전자 발현의 전사 단계를 목표로 한다.한 가지 접근법은 리보솜이 정지 코돈을 극복하고 전체 길이의 CFTR 단백질을 생산하도록 하는 약물을 개발하고 시도하는 것이었다.CF의 약 10%는 DNA의 조기 정지 코돈에서 발생하며, 단백질 합성과 잘린 단백질의 조기 종료를 초래한다.이러한 약물은 위치 542의 아미노산 글리신으로 구성된 G542X와 같은 말도 안 되는 돌연변이를 중지 코돈으로 대체한다.아미노글리코시드 항생제는 단백질 합성과 오류 교정을 방해한다.경우에 따라서는 랜덤 아미노산을 삽입함으로써 세포가 조기 정지 코돈을 극복함으로써 전장 단백질의 발현을 가능하게 할 수 있다.이 조절기들에 대한 미래 연구는 유전자 발현 변화에 의해 영향을 받을 수 있는 세포 표적에 초점을 맞추고 있다.그렇지 않으면 낭포성 섬유증 환자의 10%가 이 [207]약물의 영향을 받지 않는다는 점을 감안해 조절기 요법이 효과가 없을 때 유전자 치료를 치료제로 활용하게 된다.

Elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor는 2019년 미국에서 낭포성 섬유증으로 승인되었다.[208]이전에 개발된 이 약들의 조합은 낭포성 섬유증을 [206][208]가진 사람들의 90%까지 치료할 수 있다.이 약물은 CFTR 단백질의 효과를 회복시켜 [209]세포 표면에서 이온 채널 역할을 할 수 있도록 합니다.

생태 치료

종간 상호작용이 CF 폐감염의 병리학에 중요한 영향을 미치는 것으로 이전에 밝혀졌다.예를 들어, β-락타마아제 등의 항생제 분해 효소의 생산과 혐기성 종에 의한 짧은 사슬 지방산(SCFAs) 등의 대사 부산물의 생산은 Pseudomonas aeruginosa와 [210]같은 전통적인 병원체의 병원성을 높일 수 있다.이에 따라 CF 미생물 군집 구성과 대사 기능을 직접 변화시키는 것이 전통적인 항생제 [56]치료의 대안을 제공할 수 있을 것으로 제안되어 왔다.

사회와 문화

메모들

  1. ^ 낭포성 섬유증 재단은 리터당 60밀리몰 이상의 염화 땀으로 인한 낭포성 섬유증(신생아 양성 화면, 낭포성 섬유증 증상 또는 낭포성 섬유증 가족력)이 의심되는 사람에게 낭포성 섬유증 진단을 권고합니다.염화 땀 30밀리몰/리터 미만인 사람은 낭포성 섬유증에 걸릴 가능성이 낮다.중간 염화 땀의 양이 리터당 30~59밀리몰인 경우 추가적인 유전자 [68]검사를 권장합니다.

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인용된 작품

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외부 링크

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