This article was updated by an external expert under a dual publication model. The corresponding peer-reviewed article was published in the journal Gene. Click to view.

Nav1.5

Nav1.5
SCN5A
Protein SCN5A PDB 1byy.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭SCN5A, CDCD2, CMD1E, CMPD2, HB1, HB2, HBBD, HH1, ICCD, IVF, LQT3, Nav1.5, PFHB1, SSS1, VF1, sodium voltage-gated channel alpha subunit 5
외부 IDOMIM: 600163 MGI: 98251 HomoloGene: 22738 GeneCard: SCN5A
직교체
종인간마우스
엔트레스

6331

20271

앙상블

ENSG00000183873

ENSMUSG00000032511

유니프로트

Q14524

Q9JV9

RefSeq(mRNA)

NM_001253860
NM_021544

RefSeq(단백질)

NP_001240789
NP_067519

위치(UCSC)Chr 3: 38.55 – 38.65MbChr 9: 119.31 – 119.41Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

Na1V.5는 일체형 멤브레인 단백질과 테트로도톡신 내전압 게이트 나트륨 채널 서브 유닛이다.Na1V.5는 주로 심장 근육에서 발견되는데, 여기서 세포막을 가로질러 Na-ion+ (INa)의 빠른 유입을 매개하여 심장 작용 전위의 빠른 탈극화 단계를 초래한다.이와 같이 심장을 통한 충동 전파에 큰 역할을 한다.방대한 수의 심장질환은 Na1V.5의 돌연변이와 관련이 있다(문단 유전학 참조).SCN5A는 심장 나트륨 채널 Na1V.5를 인코딩하는 유전자다.

유전자 구조

SCN5A는 인간의 3번 염색체에 위치한 보존도가 높은 유전자로[5], 100kb 이상에 이른다.그 유전자인데 1와 엑손에 2형태는 5비해석 부위(5'UTR)과 exon exon 28일 구조 부위로 28개의 3'비해석 부위(3'UTR)의 RNA.SCN5A의 일원이라면 가족의 10유전자는 암호화하다 다른 종류의 나트륨 채널 즉brain-type(NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.6), 막을 뉴런 채널(NaV1.7, NaV1.8과 NaV1.9), sk.eletal근육 채널(Na1V.4) 및 심장 나트륨 채널 Na1V.5.

표현 패턴

SCN5A는 주로 심장에서 발현되는데, 심근과 전도 조직에서 발현이 풍부하다.대조적으로 표현은 시음절과 심실절에서 낮다.[6]심장 내에는 심내막에서 심내막으로의 투과적 표현 구배가 존재하며, 심외막과 비교했을 때 심내막에서 SCN5A의 표현력이 높다.[6]SCN5A는 위장관에서도 발현된다.[7]

스플라이스 변형

SCN5A에 대해 10개 이상의 서로 다른 스플라이스 이소폼이 설명되었으며, 그 중 여러 가지 기능적 특성이 있다.심장에서는 주로 두 개의 이소성형(비율 1:2)이 표현되는데, 이 중 가장 우세한 것은 위치 1077(1077Q)에서 여분의 글루타민을 함유하고 있다.더욱이 태아생명과 성인기에 서로 다른 등소형식이 표현되는데, 이는 대체 엑손 6을 포함시키는 데 차이가 있다.[8]

단백질 구조 및 기능

Na1V.5는 4개의 반복 투과 영역(DI-DIV)을 가진 큰 투과성 단백질로, 각각 6개의 투과성 단면(S1-S6)을 함유하고 있다.Na+이온이 흐르는 채널의 모공 영역은 4개의 도메인의 S5와 S6 세그먼트에 의해 형성된다.전압 감지 기능은 나머지 세그먼트에 의해 조정되며, 이 중 양전하 S4 세그먼트가 기본적인 역할을 한다.[5][9]

Na1V.5 채널은 주로 심장 세포의 나트륨 전류(INa)를 중재한다.나는Na 액션 잠재력의 빠른 상승작용을 책임지고 있으며, 이와 같이 심장을 통한 충동 전파에 결정적인 역할을 한다.전압과 시간에 따라 달라지는 채널의 순응 상태는 채널이 열리는지 닫히는지를 결정한다.휴면막 전위(약 -85mV)에서는 Na1V.5 채널이 폐쇄된다.자극(주변 세포에 의한 전도를 통해) 시 막은 탈극화되고 Na1V.5 채널은 S4 세그먼트의 바깥쪽 이동을 통해 열리며, 작용 전위의 시작을 이끈다.동시에, '빠른 비활성화'라고 불리는 과정은 몇 밀리초 이내에 채널이 폐쇄된다.생리학적 조건에서는 비활성화된 채널은 세포막이 다시 분극화될 때까지 폐쇄 상태를 유지하며, 여기서 다시 활성화되기 전에 비활성화로부터의 회복이 필요하다.작용 전위 동안 매우 작은 나트륨 전류가 지속되며 완전히 비활성화되지 않는다.이 전류를 '지속 전류', '후기 전류' 또는 '나Na,L'라고 부른다.[10][11]또한, 일부 채널은 비활성화가 완료되지 않고 활성과 겹치는 전위 범위에서 작용 전위의 재분극화 단계에서 재활성화하여 소위 "창 전류"[12]를 발생시킬 수 있다.

하위 유니트 및 단백질 상호 작용 파트너

Na1V.5의 인신매매, 기능 및 구조는 현재까지 확인된 많은 단백질 상호작용 파트너의 영향을 받을 수 있다(대규모 검토는 Abriel et al. 2010 참조).[13]이 중 SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B 유전자에 의해 인코딩된 4개의 나트륨 채널 베타 하위유닛이 중요한 범주를 형성한다.일반적으로 베타 서브유닛은 내재성의 변화나 세포 표면으로의 인신매매 과정에 영향을 줌으로써 Na1V.5의 기능을 증가시킨다.

베타 서브유닛 외에, Calmodulin, Calmodulin kinase II Δc, Ankyrin-G, Plakopilin-2와 같은 다른 단백질은 Na1V.5의 상호 작용하고 변형하는 것으로 알려져 있다.[13]이 중 일부는 유전적, 후천적 심장질환과도 연관이 있다.[14][15]

유전학

채널의 손실 및/또는 기능상실을 초래할 수 있는 SCN5A의 돌연변이는 다양한 심장질환과 관련이 있다.병원성 돌연변이는 SCN5A 돌연변이의 복합 헤테로고테 형태도 설명되어 있지만 일반적으로 자가 우성 상속 패턴을 보인다.또한 돌연변이는 질병 수식어로 작용할 수 있는데, 특히 복잡한 상속 패턴에 의해 직접적인 인과관계가 결여되어 있는 가정에서는 더욱 그러하다.일반 인구의 상당수(2~7%)가 유전자의 단백질 변화 변종인 희귀(인구 빈도 <1%)[16]을 지니고 있어 돌연변이를 관찰된 표현형과 직접 연결하는 복잡성을 강조한다는 점에 유의해야 한다.같은 생물물리학적 효과를 내는 돌연변이는 다른 질병을 일으킬 수 있다.

현재까지 기능상실 돌연변이는 브뤼가다 증후군([17][18][19]BRS), 진행성 심장전도 질환([20][21]Lev-Lenegre병), 확장성 심근병증(DCM),[22][23] 병든 부비동 증후군,[24] 심방세동 등과 연관되어 있다.[25]

기능 게인을 초래하는 돌연변이는 롱 QT 증후군 타입 3의[19][26] 인과관계가 있으며, 최근에는 다초점성 푸르킨제 관련 조기수축(MEPC)[23][27]에도 관여하고 있다. 기능 게인 일부 돌연변이는 AF 및 DCM과도 관련이 있다.[28]Na1V.5의 기능 이득은 일반적으로 I의Na,L 증가, 비활성화의 느린 속도 또는 활성화 또는 비활성화의 전압 의존성 변화(그 결과로 윈도우 전류가 증가함)에 의해 반영된다.

SCN5A 돌연변이는 과민성 장 증후군을 가진 불균형한 수의 사람들, 특히 변비증후군을 가진 사람들에게서 발견되는 것으로 여겨진다.[7][29]그 결과 결함은 대장 및 심박조율기 세포의 부드러운 근육에서 Nav1.5 채널에 영향을 줌으로써 장 기능에 장애를 초래한다.[7]연구원들은 Nav1.5 채널을 복원하기 위해 IBS-C 사례를 메실레틴과 함께 치료하는데 성공했고, 변비와 복통을 역전시켰다.[30][unreliable medical source][31]

SCN5A 일반 모집단의 변동

SCN5A의 유전적 변화, 즉 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)은 유전자의 코딩 영역과 비코딩 영역 모두에서 설명되어 왔다.이러한 변동은 일반적으로 일반 모집단 내에서 비교적 높은 빈도에서 나타난다.게놈 와이드 어소시에이션 연구(GWAS)는 표현형질의 변동성과 관련된 유전적 위치를 식별하기 위해 이러한 유형의 일반적인 유전적 변이를 사용해 왔다.심혈관계 분야에서 이 강력한 기술은 일반 모집단에서 심전도 파라미터의 변동(예: PR-, QRS- 및 QTc 간 지속시간)에 관련된 로키를 검출하기 위해 사용되어 왔다.[16]이 기술의 이면에 있는 근거는 일반 모집단에 존재하는 일반적인 유전적 변화가 비질환자의 심장전도에 영향을 미칠 수 있다는 것이다.이러한 연구들은 일관되게 QTc-간격, QRS 지속시간 및 PR-간격의 변동과 관련이 있는 염색체 3의 SCN5A-SCN10A 유전체 영역을 식별했다.[16]이러한 결과는 SCN5A 위치에서의 유전적 변화가 질병 유전학뿐만 아니라 일반 인구의 개인들 사이의 심장 기능 변화에도 영향을 미친다는 것을 보여준다.

Na1V.5를 약리학적 목표로 한다.

심장 나트륨 채널 Na1V.5는 부정맥 사건의 약리학적 치료에서 오랫동안 공통의 표적이었다.고전적으로 피크 나트륨 전류를 차단하는 나트륨 채널 차단기는 심장 작용 전위의 길이를 변경하는 능력에 따라 등급 IA, IB, IC에서 부정맥 방지제로 분류되고 더욱 세분화된다.[32][33]이러한 나트륨 채널 차단기의 사용은 심장 허혈의 설정에서 심실 재인정 빈맥이 있는 환자와 구조적인 심장 질환이 없는 심방세동 환자에게서 알 수 있다.[33]

참고 항목

메모들

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000183873 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000032511 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Catterall WA (2014). "Sodium channels, inherited epilepsy, and antiepileptic drugs". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 54: 317–38. doi:10.1146/annurev-pharmtox-011112-140232. PMID 24392695.
  6. ^ a b Remme CA, Verkerk AO, Hoogaars WM, Aanhaanen WT, Scicluna BP, Annink C, van den Hoff MJ, Wilde AA, van Veen TA, Veldkamp MW, de Bakker JM, Christoffels VM, Bezzina CR (September 2009). "The cardiac sodium channel displays differential distribution in the conduction system and transmural heterogeneity in the murine ventricular myocardium". Basic Research in Cardiology. 104 (5): 511–22. doi:10.1007/s00395-009-0012-8. PMC 2722719. PMID 19255801.
  7. ^ a b c Beyder A, Farrugia G (2016). "Ion channelopathies in functional GI disorders". American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. 311 (4): G581–G586. doi:10.1152/ajpgi.00237.2016. PMC 5142191. PMID 27514480.
  8. ^ Schroeter A, Walzik S, Blechschmidt S, Haufe V, Benndorf K, Zimmer T (July 2010). "Structure and function of splice variants of the cardiac voltage-gated sodium channel Na(v)1.5". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 49 (1): 16–24. doi:10.1016/j.yjmcc.2010.04.004. PMID 20398673.
  9. ^ Chen-Izu Y, Shaw RM, Pitt GS, Yarov-Yarovoy V, Sack JT, Abriel H, Aldrich RW, Belardinelli L, Cannell MB, Catterall WA, Chazin WJ, Chiamvimonvat N, Deschenes I, Grandi E, Hund TJ, Izu LT, Maier LS, Maltsev VA, Marionneau C, Mohler PJ, Rajamani S, Rasmusson RL, Sobie EA, Clancy CE, Bers DM (March 2015). "Na+ channel function, regulation, structure, trafficking and sequestration". The Journal of Physiology. 593 (6): 1347–60. doi:10.1113/jphysiol.2014.281428. PMC 4376415. PMID 25772290.
  10. ^ Maltsev VA, Sabbah HN, Higgins RS, Silverman N, Lesch M, Undrovinas AI (December 1998). "Novel, ultraslow inactivating sodium current in human ventricular cardiomyocytes". Circulation. 98 (23): 2545–52. doi:10.1161/01.cir.98.23.2545. PMID 9843461.
  11. ^ Sakmann BF, Spindler AJ, Bryant SM, Linz KW, Noble D (November 2000). "Distribution of a persistent sodium current across the ventricular wall in guinea pigs". Circulation Research. 87 (10): 910–4. doi:10.1161/01.res.87.10.910. PMID 11073887.
  12. ^ Attwell D, Cohen I, Eisner D, Ohba M, Ojeda C (March 1979). "The steady state TTX-sensitive ("window") sodium current in cardiac Purkinje fibres". Pflügers Archiv. 379 (2): 137–42. doi:10.1007/bf00586939. PMID 571107. S2CID 9145214.
  13. ^ a b Abriel H (January 2010). "Cardiac sodium channel Na(v)1.5 and interacting proteins: Physiology and pathophysiology". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 48 (1): 2–11. doi:10.1016/j.yjmcc.2009.08.025. PMID 19744495.
  14. ^ Herren AW, Bers DM, Grandi E (August 2013). "Post-translational modifications of the cardiac Na channel: contribution of CaMKII-dependent phosphorylation to acquired arrhythmias". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 305 (4): H431–45. doi:10.1152/ajpheart.00306.2013. PMC 3891248. PMID 23771687.
  15. ^ Cerrone M, Lin X, Zhang M, Agullo-Pascual E, Pfenniger A, Chkourko Gusky H, Novelli V, Kim C, Tirasawadichai T, Judge DP, Rothenberg E, Chen HS, Napolitano C, Priori SG, Delmar M (March 2014). "Missense mutations in plakophilin-2 cause sodium current deficit and associate with a Brugada syndrome phenotype". Circulation. 129 (10): 1092–103. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003077. PMC 3954430. PMID 24352520.
  16. ^ a b c Lodder EM, Bezzina CR (January 2014). "Genomics of cardiac electrical function". Briefings in Functional Genomics. 13 (1): 39–50. doi:10.1093/bfgp/elt029. PMID 23956259.
  17. ^ Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P, et al. (March 1998). "Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation". Nature. 392 (6673): 293–6. Bibcode:1998Natur.392..293C. doi:10.1038/32675. PMID 9521325. S2CID 4315426.
  18. ^ Bezzina C, Veldkamp MW, van Den Berg MP, Postma AV, Rook MB, Viersma JW, van Langen IM, Tan-Sindhunata G, Bink-Boelkens MT, van Der Hout AH, Mannens MM, Wilde AA (December 1999). "A single Na(+) channel mutation causing both long-QT and Brugada syndromes". Circulation Research. 85 (12): 1206–13. doi:10.1161/01.res.85.12.1206. PMID 10590249.
  19. ^ a b Remme CA, Verkerk AO, Nuyens D, van Ginneken AC, van Brunschot S, Belterman CN, Wilders R, van Roon MA, Tan HL, Wilde AA, Carmeliet P, de Bakker JM, Veldkamp MW, Bezzina CR (December 2006). "Overlap syndrome of cardiac sodium channel disease in mice carrying the equivalent mutation of human SCN5A-1795insD". Circulation. 114 (24): 2584–94. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653949. PMID 17145985.
  20. ^ Schott JJ, Alshinawi C, Kyndt F, Probst V, Hoorntje TM, Hulsbeek M, Wilde AA, Escande D, Mannens MM, Le Marec H (September 1999). "Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A". Nature Genetics. 23 (1): 20–1. doi:10.1038/12618. PMID 10471492. S2CID 7595466.
  21. ^ Tan HL, Bink-Boelkens MT, Bezzina CR, Viswanathan PC, Beaufort-Krol GC, van Tintelen PJ, van den Berg MP, Wilde AA, Balser JR (February 2001). "A sodium-channel mutation causes isolated cardiac conduction disease". Nature. 409 (6823): 1043–7. Bibcode:2001Natur.409.1043T. doi:10.1038/35059090. PMID 11234013. S2CID 4422570.
  22. ^ McNair WP, Ku L, Taylor MR, Fain PR, Dao D, Wolfel E, Mestroni L (October 2004). "SCN5A mutation associated with dilated cardiomyopathy, conduction disorder, and arrhythmia". Circulation. 110 (15): 2163–7. doi:10.1161/01.CIR.0000144458.58660.BB. PMID 15466643.
  23. ^ a b Laurent G, Saal S, Amarouch MY, Béziau DM, Marsman RF, Faivre L, Barc J, Dina C, Bertaux G, Barthez O, Thauvin-Robinet C, Charron P, Fressart V, Maltret A, Villain E, Baron E, Mérot J, Turpault R, Coudière Y, Charpentier F, Schott JJ, Loussouarn G, Wilde AA, Wolf JE, Baró I, Kyndt F, Probst V (July 2012). "Multifocal ectopic Purkinje-related premature contractions: a new SCN5A-related cardiac channelopathy". Journal of the American College of Cardiology. 60 (2): 144–56. doi:10.1016/j.jacc.2012.02.052. PMID 22766342.
  24. ^ Benson DW, Wang DW, Dyment M, Knilans TK, Fish FA, Strieper MJ, Rhodes TH, George AL (October 2003). "Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A)". The Journal of Clinical Investigation. 112 (7): 1019–28. doi:10.1172/JCI18062. PMC 198523. PMID 14523039.
  25. ^ Makiyama T, Akao M, Shizuta S, Doi T, Nishiyama K, Oka Y, Ohno S, Nishio Y, Tsuji K, Itoh H, Kimura T, Kita T, Horie M (October 2008). "A novel SCN5A gain-of-function mutation M1875T associated with familial atrial fibrillation". Journal of the American College of Cardiology. 52 (16): 1326–34. doi:10.1016/j.jacc.2008.07.013. PMID 18929244.
  26. ^ Wang Q, Shen J, Splawski I, Atkinson D, Li Z, Robinson JL, Moss AJ, Towbin JA, Keating MT (March 1995). "SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome". Cell. 80 (5): 805–11. doi:10.1016/0092-8674(95)90359-3. PMID 7889574. S2CID 15418443.
  27. ^ Mann SA, Castro ML, Ohanian M, Guo G, Zodgekar P, Sheu A, Stockhammer K, Thompson T, Playford D, Subbiah R, Kuchar D, Aggarwal A, Vandenberg JI, Fatkin D (October 2012). "R222Q SCN5A mutation is associated with reversible ventricular ectopy and dilated cardiomyopathy". Journal of the American College of Cardiology. 60 (16): 1566–73. doi:10.1016/j.jacc.2012.05.050. PMID 22999724.
  28. ^ Olson TM, Michels VV, Ballew JD, Reyna SP, Karst ML, Herron KJ, Horton SC, Rodeheffer RJ, Anderson JL (January 2005). "Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation". JAMA. 293 (4): 447–54. doi:10.1001/jama.293.4.447. PMC 2039897. PMID 15671429.
  29. ^ Verstraelen TE, Ter Bekke RM, Volders PG, Masclee AA, Kruimel JW (2015). "The role of the SCN5A-encoded channelopathy in irritable bowel syndrome and other gastrointestinal disorders". Neurogastroenterology & Motility. 27 (7): 906–13. doi:10.1111/nmo.12569. PMID 25898860. S2CID 5055360.
  30. ^ Beyder A, Mazzone A, Strege PR, Tester DJ, Saito YA, Bernard CE, Enders FT, Ek WE, Schmidt PT, Dlugosz A, Lindberg G, Karling P, Ohlsson B, Gazouli M, Nardone G, Cuomo R, Usai-Satta P, Galeazzi F, Neri M, Portincasa P, Bellini M, Barbara G, Camilleri M, Locke GR, Talley NJ, D'Amato M, Ackerman MJ, Farrugia G (June 2014). "Loss-of-function of the voltage-gated sodium channel NaV1.5 (channelopathies) in patients with irritable bowel syndrome". Gastroenterology. 146 (7): 1659–68. doi:10.1053/j.gastro.2014.02.054. PMC 4096335. PMID 24613995.
  31. ^ Beyder A, Strege PR, Bernard CE, Mazzone A, Tester DJ, Saito YA, Camilleri M, Locke GR, Talley NJ (1 September 2013). "Mexiletine rescues dysfunction of the Nav1.5 mutation A997t and restores bowel function in a patient with irritable bowel syndrome (ibs)". Neurogastroenterology & Motility. 25. ISSN 1350-1925.
  32. ^ Milne JR, Hellestrand KJ, Bexton RS, Burnett PJ, Debbas NM, Camm AJ (February 1984). "Class 1 antiarrhythmic drugs--characteristic electrocardiographic differences when assessed by atrial and ventricular pacing". European Heart Journal. 5 (2): 99–107. doi:10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a061633. PMID 6723689.
  33. ^ a b Balser JR (April 2001). "The cardiac sodium channel: gating function and molecular pharmacology". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 33 (4): 599–613. doi:10.1006/jmcc.2000.1346. PMID 11273715. S2CID 35893248.

추가 읽기

외부 링크