콜리스틴

Colistin
콜리스틴
Colistin.svg
Colistin-from-PDB-5L3G-3D-bs-17-noH.png
임상 데이터
상호자일리스틴, 콜리마이신M, 콜로브레테, 기타
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa682860
라이선스 데이터
루트
행정부.		국소적, 구강, 정맥주사, 근육내, 흡입
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티0%
반감기 제거5시간
식별자
  • N-(4-아미노-1-(1-(4-아미노-1-옥소-1-(3,12,23-트리스(2-아미노에틸)-20-(1-히드록시에틸)-6,9-디이소부틸-2,5,8,11,14,19,22-헵타옥소-13,18,13)
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.012.644 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C52H98N16O13
몰 질량1155.455g/140−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(N[C@H])(C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H])(C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C=O)N[C@H][C]
  • InChI=1S/C52H98N16O13/c1-9-29(6)11-10-12-40(71)59-32(13-19-53)47(76)68-42(31)70)52(81)64-35(16)63-37-1851(73)73) (H,64,81) (H,65,74) (H,67,79) (H,68,76)/t29?,30-,31-,32+,33+,34+,35+,37+,38+39,41,42/m1/s1 checkY/s
  • 키: YKQOSKADJPQZHB-QNPLFGSASA-N checkY
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폴리믹신 E로도 알려진 콜리스틴은 [7][8]폐렴을 포함한 다제내성 그램 음성 감염의 마지막 치료제로 사용되는 항생제 약물이다.이것들은 Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae 또는 Acinetobacter와 [9]같은 박테리아를 포함할 수 있다.콜리스틴산나트륨은 정맥에 주입하거나 근육에 주입하거나 흡입할 수 있으며, 콜리스틴 황산나트륨은 주로 피부에 바르거나 [10]입으로 섭취할 수 있다.콜리스틴산나트륨은[11] 프로드러그이며, 콜리스틴과 포름알데히드 및 중황산나트륨의 반응에 의해 생성되며, 콜리스틴의 1차 아민에 술포메틸기를 첨가한다.콜리스틴산나트륨은 비경구 투여 시 콜리스틴보다 독성이 낮다.수용액에서 콜리스틴뿐만 아니라 부분적으로 술포메틸화된 유도체의 복잡한 혼합물을 형성하기 위해 가수분해를 거친다.2015년부터 [12]콜리스틴에 대한 내성이 나타나기 시작했다.

주사 가능한 형태의 일반적인 부작용은 신장 문제와 신경학적 [8]문제를 포함한다.다른 심각한 부작용으로는 과민증, 근육 약화, 클로스트리듐 디피실 관련 [8]설사가 포함될 수 있다.흡입된 형태는 기관지 [8]수축의 원인이 될 수 있습니다.임신 중 사용이 [13]태아에게 안전한지 여부는 불분명하다.콜리스틴은 폴리믹신 계열의 [8]약물이다.그것은 세포질막을 파괴함으로써 작용하는데, 이것은 일반적으로 박테리아 세포 [8]사멸을 초래한다.

콜리스틴은 1947년에 발견되었고 콜리스틴산나트륨은 [9][8]1970년에 미국에서 의학용으로 승인되었다.그것은 세계보건기구의 필수 [14]의약품 목록에 있다.세계보건기구는 콜리스틴을 인체 의학에 매우 중요한 [15]것으로 분류하고 있다.제네릭 [16]의약품으로 구입할 수 있습니다.그것은 [10]페니바실루스속 박테리아에서 유래되었다.

의료 용도

항균 스펙트럼

콜리스틴은 슈도모나스, 에셰리치아, 클렙시엘라 등에 의한 감염 치료에 효과가 있다.다음은 의학적으로 중요한 일부 [17][18]미생물에 대한 최소 억제 농도(MIC) 감수성 데이터를 나타낸다.

  • 대장균: 0.12~128μg/ml
  • Klebsiella 폐렴 : 0.25~128μg/ml
  • 녹농균 : 0.06~16μg/ml 이하

예를 들어 콜리스틴은 다른 약물과 함께 낭포성 섬유증 [19]환자의 폐에 있는 P. Aeruginosa 바이오필름 감염을 공격하기 위해 사용된다.바이오필름은 박테리아가 대사 활동을 하지 않는 지표면 아래에 저산소 환경을 가지고 있으며, 이러한 환경에서 콜리스틴은 매우 효과적이다.그러나, P. aeruginosa는 생물막의 최상층에 존재하며, 그곳에서 신진대사가 [20]활발하다.이는 살아남은 내성세포가 필리를 통해 바이오필름의 상단으로 이동하고 쿼럼 [21]감지를 통해 새로운 응집체를 형성하기 때문이다.

투여 및 투여량

폼

콜리스틴의 두 가지 형태는 상업적으로 이용 가능합니다: 콜리스틴 황산염과 콜리스틴 메탄술폰산나트륨(콜리스틴 메탄술폰산나트륨, 콜리스틴 술포메탄산나트륨).콜리스틴 황산염은 양이온성이고 콜리스틴산나트륨은 음이온성입니다.콜리스틴 황산염은 안정적이지만 콜리스틴산나트륨은 다양한 메탄술폰화 유도체로 쉽게 가수분해된다.Colistin 황산과 colistimethate 나트륨은 몸에서 다른 경로를 통해 제거된다.슈도 모나스 aeruginosa에 관하여 콜리 스틴의, colistimethate은 비현역 prodrug.이 두 약품 호환성이 없다.

  • Colistimethate 나트륨 낭포성 섬유증을 가진 환자에 있는 슈도 모나스 aeruginosa 간염을 치료하고 비록 저항성 형태에 보고되었다 그것은 약제 내성 아시네토박터 감염을 치료하고 최근 사용에 왔다 사용할 수 있다.[22][23]Colistimethate 나트륨 또한 intrathecally과 intraventricularly 아시네토박터 baumannii과 녹농균성 수막염에 ventriculitis[24][25][26][27]일부 연구들은 콜리 스틴 감염 아시네토박터 baumannii의carbapenem-resistant 소이로 인한 치료에 유용할 것을 표시했습니다.[23]
  • 콜리스틴 황산염은 장내 감염을 치료하거나 대장균을 억제하기 위해 사용될 수 있다.콜리스틴 황산염은 또한 국소 크림, 파우더, 그리고 광석 용액에도 사용된다.
  • 콜리스틴 A(폴리믹신 E1)와 콜리스틴 B(폴리믹신 E2)를 개별적으로 정제하여 별도의 화합물로서의 효과와 효능을 연구하고 연구할 수 있다.

용량

콜리스틴 황산염과 콜리스티메테이트 나트륨은 모두 정맥주사로 투여될 수 있지만 투여는 복잡하다.세계 각지에서 콜리스틴 메탄술폰산염의 비경구 생성물에 대한 다른 라벨은 Li 등에 의해 확인되었다.[28]Xellia(Colomycin injection)에 의해 제조된 콜리스틴산나트륨은 국제 단위로 처방되며, Parkdale Pharmacuticals(Coly-Mycin M Parenteral)에 의해 제조된 콜리스틴산나트륨은 밀리그램의 콜리스틴 베이스로 처방됩니다.

  • 콜로마이신 1,000,000 단위는 80mg 콜리스티메테이트이다.[29]
  • 콜리마이신 M150mg 콜리스틴 염기는 360mg 콜리스틴산염 또는 4,500,000단위이다.[30]

콜리스틴은 50년 이상 전에 임상 진료에 도입되었기 때문에, 현대 약물이 적용되는 규제의 대상이 되지 않았고, 따라서 콜리스틴의 표준화된 투여와 약리학적 또는 약리역학에 대한 상세한 시험도 없었다.따라서 대부분의 감염에 대한 콜리스틴의 최적 투여량은 알려지지 않았다.콜로마이신은 정상 신장 기능을 가진 60kg 이상의 환자에게 매일 100만에서 200만 단위의 정맥주사를 권장한다.콜리마이신은 하루 2.5~5mg/kg의 콜리스틴 염기를 권장 용량으로 하며, 이는 하루 6~12mg/kg의 콜리스틴산나트륨에 해당한다.따라서 60kg 남성의 경우 콜로마이신 권장 용량은 콜리스티메탄산나트륨 240~480mg이지만 콜리스티메탄산나트륨 권장 용량은 360~720mg이다.마찬가지로, 각 준비물에 대한 권장 "최대" 선량은 다르다(콜로마이신 480mg, 콜리마이신 720mg).각 나라마다 콜리스틴의 일반 제제가 다르며, 권장 용량은 제조사에 따라 다릅니다.이러한 선량 규제 또는 표준화의 완전한 부재는 의사에게 정맥 [citation needed]내 콜리스틴 투여를 어렵게 한다.

콜리스틴은 리팜피신과 조합하여 사용되었으며, 시험관내 시너지의 증거가 [31][32]존재하며,[33] 이 조합은 환자에게 성공적으로 사용되었습니다.또한 다른 항타원성 항생제와 [34]함께 사용되는 콜리스티메틴산나트륨의 시너지 효과가 있다는 시험관내 증거도 있다.

콜리스티메테이트 나트륨 에어로졸(프로믹신; 콜로마이신 주사)은 폐 감염, 특히 낭포성 섬유증 치료에 사용됩니다.영국에서 권장 성인 선량은 하루에 [35][29]두 번 100만 - 200만 단위(80–160mg) 분무 콜리스티메테이트이다.분무 콜리스틴은 만성폐쇄성 폐질환 및 Pseudomonas aeruginosa [36]감염 환자의 심각한 악화를 줄이기 위해 사용되었다.

저항

콜리스틴에 대한 내성은 드물지만, 이미 기술되어 있습니다.2017년 현재 콜리스틴 내성 정의 방법에 대한 합의는 없다.Societé Francaise de Microbiologie [fr]는 MIC 컷오프를 2mg/l로 사용하는 반면, 영국항균화학요법학회는 MIC 컷오프를 4mg/l 이하로, 내성을 8mg/l 이상으로 설정했다.미국에서는 콜리스틴 감도를 기술하는 기준이 없다.

박테리아 균주 간에 전달될 수 있는 플라스미드에서 가장 먼저 알려진 콜리스틴 내성 유전자는 mcr-1이다.2011년 중국에서 콜리스틴이 일상적으로 사용되는 양돈장에서 발견돼 2015년 [37][38]11월 일반에 알려졌다.이 플라스미드 매개 유전자의 존재는 2015년 12월부터 동남아시아, 몇몇 유럽 국가 [39]및 [40]미국에서 확인되었다.그것은 Paenibacillus polymyxa [citation needed]박테리아의 특정 변종에서 발견된다.

인도는 18개월 동안 기록된 13개의 콜리스틴 내성 감염을 지도화한 최초의 상세한 콜리스틴 내성 연구를 보고했다.그것은 범약물 내성 감염, 특히 혈류 감염이 더 높은 사망률을 보인다는 결론을 내렸다.다른 인도 [41][42]병원에서도 여러 사례가 보고되었다.폴리믹신에 대한 저항성은 일반적으로 10% 미만이지만 콜리스틴 내성률이 [43]증가하고 있는 지중해와 동남아시아(한국, 싱가포르)에서 더 자주 발생한다.2016년 [44]5월 미국에서 콜리스틴 내성 대장균이 확인되었다.

아시네토박터 바우마니 감염을 치료하기 위해 콜리스틴을 사용하는 것은 내성 박테리아 균주의 발달로 이어졌다.그들은 또한 인간의 면역 체계에 의해 생성된 항균성 화합물 LL-37과 리조자임에 대한 내성을 발달시켰다.이러한 교차 저항은 박테리아 [45]염색체에 위치한 포스포에탄올아민 전달효소(mcr-1과 유사)인 pmrB 유전자에 대한 기능 상승 돌연변이에 의해 발생한다.

콜리스틴과 다른 항생제에 대한 모든 내성이 내성 [46]유전자의 존재에 기인하는 것은 아니다.유전적으로 동일한 미생물이 항생제에 [47]대해 다양한 내성을 보이는 현상인 헤테로 저항성은 적어도 2016년부터[46] 일부 엔테로박터 종에서 관찰되었으며 2017-2018년 [48]일부 클렙시엘라 폐렴균 변종에서 관찰되었다.경우에 따라 이 현상은 임상적으로 유의한 결과를 [48]초래한다.

본질적으로 내성이 있다

가변 저항

부작용

주된 독성 정맥 치료로 설명되어 있nephrotoxicity(신장에 손상)과 신경 독성(신경에 손상)[50][51][52][53]지만 이 훨씬 투약량을 최근 제조 업체가 권장하는 것보다는데, 이를 위해서는 조정 없이 기존 신장 disea 위해 만들어졌다 더 높다는 굉장히 많은 양이 주어지는 것을 반사할 수 있다.의심.신경 및 신독성 효과는 일시적인 것으로 보이며 치료 중단 또는 [54]선량 감소로 완화된다.

8시간마다 160mg의 콜리스티메테이트 IV를 투여하면 신독성이 [55][56]거의 나타나지 않는다.실제로 콜리스틴은 후속적으로 콜리스틴을 대체한 아미노글리코사이드보다 독성이 적은 것으로 보이며, 부작용 [57]없이 최장 6개월 동안 사용되어 왔다.콜리스틴에 의해 유도되는 신독성은 특히 [58]저알부민혈증 환자에게서 발생할 가능성이 높다.

에어로졸화 처리로 기술된 주요 독성은 기관지 [59]경련으로, 살부타몰과[60] 같은 β2-아드레날린 수용체 작용제를 사용하거나 탈감염 프로토콜을 [61]따라 치료 또는 예방할 수 있다.

작용 메커니즘

콜리스틴은 폴리카티온성 펩타이드로 친수성과 [62]친유성을 모두 가지고 있다.이러한 양이온 영역은 리포다당류에서 [citation needed]마그네슘 및 칼슘 박테리아 대항 이온을 치환하여 세균 외막과 상호작용합니다.소수성 및 친수성 영역은 세제처럼 세포질막과 상호작용하여 수용성 환경에서 [citation needed]막이 가용화됩니다.이 효과는 등삼투압 [citation needed]환경에서도 살균 효과가 있습니다.

콜리스틴은 그램 음성 박테리아의 외세포막에서 리포다당류와 인지질에 결합한다.그것은 막지질의 인산기로부터 2가의 양이온(Ca2+ 및 Mg2+)을 경쟁적으로 치환하여 세포막의 파괴, 세포내 내용물의 누출 및 세균사망으로 이어진다.

약동학

위장관에서는 콜리스틴의 임상적으로 유용한 흡수가 일어나지 않는다.전신 감염의 경우, 콜리스틴은 주사를 통해 투여되어야 한다.콜리스틴산염은 신장에 의해 제거되지만, 콜리스틴은 아직 [63][64]특성화되지 않은 비신장 메커니즘에 의해 제거된다.

역사

콜리스틴은 1949년 Y에 의해 일본에서 처음 격리되었다.고야마는 바실러스 폴리믹사 var. [65]colistinus를 발효시킨 플라스크에서 추출하여 [66]1959년에 임상용으로 사용할 수 있게 되었습니다.

독성이 적은 프로드러그인 콜리스티메테이트 나트륨은 1959년에 주입이 가능해졌다.1980년대에 폴리믹신 사용은 네프로와 신경독성 때문에 널리 중단되었다.1990년대 들어 다제내성 박테리아가 유행하면서 콜리스틴은 [67]독성에도 불구하고 응급용액으로 재인식되기 시작했다.

콜리스틴은 또한 농업, 특히 1980년대 이후 중국에서 사용되어 왔다.중국의 농업용 생산량은 2015년에 2700톤을 넘어섰다.중국은 [68]2016년 가축 생육 촉진을 위해 콜리스틴 사용을 금지했다.

생합성

콜리스틴의 생합성에는 트레오닌, 류신, 2,4-디아미노부트리산의 세 가지 아미노산이 필요하다.콜리스틴의 선형 형태는 환화 전에 합성된다.비리보솜 펩타이드 생합성은 부하 모듈로부터 시작하여 각각의 후속 아미노산을 첨가한다.후속 아미노산은 아데닐화 도메인(A), 펩티딜 캐리어 단백질 도메인(PCP), 에피머라이제이션 도메인(E) 및 축합 도메인(C)의 도움으로 첨가된다.환화는 티오에스테라아제에 [69]의해 이루어진다.첫 번째 단계는 부하 도메인인 6-메틸헵탄산을 A 및 PCP 도메인과 연관시키는 것입니다.2,4-디아미노부트리산과 관련된 C, A 및 PCP 도메인이 있습니다.이것은 선형 펩타이드 사슬이 완성될 때까지 각 아미노산에서 계속된다.마지막 모듈에는 사이클라이제이션을 완료하고 제품 콜리스틴을 형성하는 티오에스테라아제가 있습니다.

로딩 도메인 6-메틸헵탄산은 연어에 나타나며, 노란색은 2,4-디아미노부트리산, 하늘색은 트레오닌, 마젠타는 류신이다.

레퍼런스

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