EPI-001

EPI-001
EPI-001
EPI-001.svg
임상 데이터
약물 클래스비스테로이드성 항안드로겐
ATC 코드
  • 없음.
식별자
  • 3-(4-[2-[4-(3-클로로-2-히드록시)페닐]-2-프로파닐]페녹시)-1,2-프로판디올
CAS 번호
PubChem CID
켐스파이더
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C21H27클론O5
몰 질량394.89 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • ClCC(O) COC1cc(cc1)C(c2cc(OCC(O)CO)cc2)(C)c
  • InChI=1S/C21H27ClO5/c1-21(2,15-3-7-19(8-4-15)26-13-17(24)16-5-9-20(10-6-16)27-14-18(25)12-23/3시, 17-18시, 23시
  • 키: HDTYUHNZRYZEB-UHFFFAOYSA-N

EPI-001은 안드로겐 수용체 아미노 말단 도메인의 첫 번째 억제제이다.EPI-001의 단일 입체 이성질체인 EPI-002는 USAN 위원회가 새로운 줄기 클래스 "아니텐"과 일반 이름 "랄라니텐"을 지정한 클래스 1의 약물이다.이것은 C 말단 리간드 결합 도메인을 결합하고 줄기 클래스 "루타미드"(플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 엔잘루타미드 등)를 가진 항안드로겐과 새로운 분자 메커니즘을 구별한다.EPI-001과 그 입체 이성질체 및 유사체는 거세 내성 전립선암(CRPC) 치료를 위한 아니텐 임상 개발을 위해 제약회사 ESA Pharma Inc(캐나다 벤쿠버)를 공동 설립한 Marianne Sadar와 Raymond Andersen에 의해 발견되었다.

EPI-001은 AR의 N말단 도메인(NTD)에 공유 결합하고 AR 및 그 스플라이스 변이체의 전사 활성에 필요한 단백질-단백질 상호작용(AR50 NTD 전달 활성화 억제를 위한 IC ≤ 6μM)[1][2]을 차단함으로써 작용하는 안드로겐 수용체(AR)의 길항제이다.이는 현재 사용되는 모든 항안드로겐과는 다른 것으로, 반대로 AR의 C 말단 리간드 결합 도메인(LBD)에 결합하고 안드로겐에 [1]의한 수용체의 결합 및 활성화를 경쟁적으로 차단한다.독특한 작용 메커니즘으로 인해 EPI-001형 화합물은 엔잘루타미드와 [1]같은 기존 항안드로겐에 내성이 있는 진행성 전립선암 치료에 효과적일 수 있다.

EPI-001의 후속 제품인 Ralaniten 아세트산(EPI-506)은 EPI-001의 4가지 입체 이성질체 중 하나인 Ralaniten(EPI-002)의 프로드러그로서, 내가 [3]연구한 단계에서 임상 조사를 받고 있었다.EPI-506은 인간에서 테스트되는 본질적으로 무질서한 영역에 직접 결합하는 첫 번째 약물이었으며 접힌 약물 표적에서 약물 개발의 비약을 나타냈다.

약리학

약역학

EPI-001은 4개의 입체 이성질체의 혼합물입니다.EPI-001은 C 말단 LBD에 [4]결합하는 다른 AR 길항제와는 달리 AR의 NTD에서 활성화 기능-1(AF-1) 영역에 결합한다.AR이 전사 활성을 가지려면 기능성 AF-1이 필수적이다.AF-1이 삭제 또는 변환되어도 AR은 계속 바인드앤드로겐이 되지만 문자 변환 [5]액티비티는 없습니다.중요한 것은 AR에 LBD가 없으면 수용체가 핵이고 구성적으로 [5]활성화된다는 것이다.C 말단 LBD가 없는 AR의 구성 활성 스플라이스 변이체는 CRPC [6][7][8][9][10][11]및 생존 불량과 관련이 있다.EPI-001은 C 말단 LBD가 [2]없는 AR의 구성 활성 스플라이스 변이체의 억제제이다.기존의 항안드로겐은 C 말단 LBD가 잘리거나 삭제된 구성 활성 AR 변이를 억제하지 않는다.

안드로겐이 없는 경우, 알려진 모든 항안드로겐은 세포질에서 [4][12][13]핵으로 AR의 전위를 일으키는 반면, EPI-001은 AR을 [2]핵으로 만들지 않는다.EPI-001과 AR의 NTD의 결합은 전사 활성에 필수적인 단백질-단백질 상호작용을 차단한다.구체적으로 EPI-001은 AR의 [2]반평행 이합체 형성에 필요한 CREB 결합 단백질 RAP74와의 AR 상호작용 및 NTD와 C 말단 도메인(termed N/C 상호작용) 간의 AR 상호작용을 차단한다.비칼루타미드와 [12][14]같은 항안드로겐과는 달리, EPI-001은 [2]표적 유전자의 DNA에서 AR이 안드로겐 반응 요소에 결합하는 원인이 되지 않는다.

50~200uM의 초고농도의 EPI-001은 PPARpar에 작용제 및 길항제 작용을 하는 선택적 PPARM([15]PPARM)으로도 작용한다.PPAR activ 활성화를 통해 EPI-001은 전립선암세포에서 AR 발현과 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 EPI-001이 [15]전립선에서 항안드로겐 특성을 보이는 적어도 하나의 AR 비의존적 작용을 나타낸다.

EPI-001은 인간 전립선암 세포의 AR 의존 증식을 억제하는 동시에 성장과 [2]생존을 위해 AR이 필요하지 않은 세포에는 유의한 영향을 미치지 않는다.EPI-001은 (PPAR)과는 별도로) AR에 특이성을 가지며,[2] CRPC의 이종 이식물에 의한 생체 내 항종양 활성이 우수하다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c Agarwal, N.; Di Lorenzo, G.; Sonpavde, G.; Bellmunt, J. (2014). "New agents for prostate cancer". Annals of Oncology. 25 (9): 1700–1709. doi:10.1093/annonc/mdu038. ISSN 0923-7534. PMID 24658665.
  2. ^ a b c d e f g Andersen RJ, Mawji NR, Wang J, Wang G, Haile S, Myung JK, Watt K, Tam T, Yang YC, et al. (2010). "Regression of castrate-recurrent prostate cancer by a small molecule inhibitor of the amino-terminus domain of the androgen receptor". Cancer Cell. 17 (6): 535–46. doi:10.1016/j.ccr.2010.04.027. PMID 20541699.
  3. ^ "Safety and Anti-Tumor Study of Oral EPI-506 for Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer - Full Text View - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov. Retrieved 2016-02-27.
  4. ^ a b Sadar MD (2011). "Small Molecules Targeting the "Achilles" Heel of Androgen Receptor Activity". Cancer Research. 71 (4): 1208–13. doi:10.1158/0008-5472.CAN_10-3398. PMC 3132148. PMID 21285252.
  5. ^ a b Jenster, Guido (1991). "Domains of the human androgen receptor involved in steroid binding, transcriptional activation, and subcellular localization". Molecular Endocrinology. 5 (10): 1396–404. doi:10.1210/mend-5-10-1396. PMID 1775129.
  6. ^ Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, et al. (2009). "A novel androgen receptor splice variant is up-regulated during prostate cancer progression and promotes androgen depletion-resistant growth". Cancer Res. 69 (6): 2305–13. doi:10.1158/0008-5472.can-08-3795. PMC 2672822. PMID 19244107.
  7. ^ Hu R, Dunn TA, Wei S, Isharwal S, Veltri RW, Humphreys E, Han M, Partin AW, Vessella RL, et al. (2009). "Ligand-independent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone-refractory prostate cancer". Cancer Res. 69 (1): 16–22. doi:10.1158/0008-5472.can-08-2764. PMC 2614301. PMID 19117982.
  8. ^ Sun S, Sprenger CC, Vessella RL, Haugk K, Soriano K, Mostaghel EA, Page ST, Coleman IM, Nguyen HM, et al. (2010). "Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurring androgen receptor splice variant". J Clin Invest. 120 (8): 2715–30. doi:10.1172/jci41824. PMC 2912187. PMID 20644256.
  9. ^ Haile S, Sadar MD (2011). "Androgen receptor and its splice variants in prostate cancer". Cell Mol Life Sci. 68 (24): 3971–81. doi:10.1007/s00018-011-0766-7. PMC 3729216. PMID 21748469.
  10. ^ Hörnberg E, Ylitalo EB, Crnalic S, Antti H, Stattin P, Widmark A, Bergh A, Wikström P (2011). "Expression of Androgen Receptor Splice Variants in Prostate Cancer Bone Metastases is Associated with Castration-Resistance and Short Survival". PLOS ONE. 6 (4): e19059. Bibcode:2011PLoSO...619059H. doi:10.1371/journal.pone.0019059. PMC 3084247. PMID 21552559.
  11. ^ Zhang X, Morrissey C, Sun S, Ketchandji M, Nelson PS, True LD, Vakar-Lopez F, Vessella RL, Plymate SR (2011). "Androgen receptor variants occur frequently in castration resistant prostate cancer metastases". PLOS ONE. 6 (11): e27970. Bibcode:2011PLoSO...627970Z. doi:10.1371/journal.pone.0027970. PMC 3219707. PMID 22114732.
  12. ^ a b Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD, Tran C, Ouk S, Dilhas A, Chen Y, Grillot K, Bischoff ED, Cai L, Aparicio A, Dorow S, Arora V, Shao G, Qian J, Zhao H, Yang G, Cao C, Sensintaffar J, Wasielewska T, Herbert MR, Bonnefous C, Darimont B, Scher HI, Smith-Jones P, Klang M, Smith ND, De Stanchina E, Wu N, Ouerfelli O, Rix PJ, Heyman RA, Jung ME, Sawyers CL, Hager JH (Mar 2012). "ARN-509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment". Cancer Res. 72 (6): 1494–503. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3948. PMC 3306502. PMID 22266222.
  13. ^ Sadar MD (Jun 2012). "Advances in small molecule inhibitors of androgen receptor for the treatment of advanced prostate cancer". World J Urol. 30 (3): 311–8. doi:10.1007/s00345-011-0745-5. PMID 21833557. S2CID 11956563.
  14. ^ Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP (Jul 2002). "Bicalutamide functions as an androgen receptor antagonist by assembly of a transcriptionally inactive receptor". J Biol Chem. 277 (29): 26321–6. doi:10.1074/jbc.M203310200. PMID 12015321.
  15. ^ a b Brand LJ, Olson ME, Ravindranathan P, Guo H, Kempema AM, Andrews TE, Chen X, Raj GV, Harki DA, Dehm SM (2015). "EPI-001 is a selective peroxisome proliferator-activated receptor-gamma modulator with inhibitory effects on androgen receptor expression and activity in prostate cancer". Oncotarget. 6 (6): 3811–24. doi:10.18632/oncotarget.2924. PMC 4414155. PMID 25669987.