MK-0773

MK-0773
MK-0773
MK-0773.svg
임상 데이터
기타 이름PF-05314882;N-(3H-이미다조(4,5-b)피리딘-2-일메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-ene-17β-카르복사미드)
루트
행정부.		입으로
식별자
  • (1S,3aS,3bS,5aR,9aS,9bS,11aS)-8-플루오로-N-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메틸)-6,9a,11a-트리메틸-7-3,3a,3a
CAS 번호
PubChem CID
켐스파이더
유니
화학 및 물리 데이터
공식C27H34FN5O2
몰 질량479.600 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@H]1)CC[C@H]2C(=O)NCC4=NC5=C(N4)C=CC=N5)CC[C@H]6[C@]3(C=C(=O)N6C)F)c
  • InChI=1S/C27H34FN5O2/c1-26-11-10-17-15(6-9-27-27(17,2)13-19(28)25(35)33(21)3)16(26)7-8(26)24(34)30-14-22-31-24-24-24-29-15
  • 키: GBEUKTWTUSPHE-JWXJQQSA-N

PF-05314882로도 알려진 MK-0773은 Merck와 GTx가 여성과 남성의 [1][2][3]근육량 감소증(sarcopenia) 치료를 위해 개발 중인 스테로이드성, 경구 활성 선택적 안드로겐 수용체 조절기(SARM)이다.Sarcopenia에 대한 임상시험은 2007년 말에 시작되었지만 Merck와 GTx의 협업이 2010년 초에 종료되었고 GTx는 그 [2]직후 MK-0773의 개발을 중단했다.

MK-0773은 4-아자스테로이드로[4] 안드로겐 수용체(AR)[1]의 강력한 선택적 작용제이다.6.6nM의 IC로50 AR에 결합하며, IP가 25nMmax, E가 78%인 AR의 부분작용제 불활성화 변조이며, TRAF2max E가 29%, 버릴라이제이션(N/C 상호작용) 카운터스크린 분석max E가 2%[1]이다.즉, 프로모터 활성화를 생성하지만 N/C 상호작용을 거의 무시할 정도로 [1]유도한다.MK-0773은 [2]AR의 작용제보다 테스토스테론보다 4배나 강력하다고 한다.이 약물은 선택성이 있으며 프로게스테론 수용체 또는 글루코콜티코이드 수용체와 같은 다른 스테로이드 호르몬 수용체와 결합하지 않으며 5α-환원효소(IC > 10μM)[1]의50 유의한 억제를 보이지 않는다.게다가, 그것은 방향족화되지 않기 때문에,[5] 여성복부증처럼 에스트로겐 효과나 부작용의 가능성이 없다.MK-0773은 총 콜레스테롤 감소와 비슷한 규모의 고밀도 [1]지단백질(HDL) 감소를 포함하여 DHT에 비해 지질 대사에 유사한 영향을 미쳤다.

MK-0773은 동물의 [1]생체 내 조직 선택 안드로겐 효과를 나타낸다.그것은 디히드로테스토스테론(DHT)[1]의 약 80%에 달하는 최대의 동화 효과로 군살을 증가시킨다.그러나 자궁중량에 대한 DHT의 영향은 5% 미만이었고, DHT에 의해 유도되는 피지선 면적 증가의 약 30~50%였으며,[1] 평가된 최대 용량에서 정소포의 무게는 DHT의 12% 증가하였다.그것은 비슷하게 전립선에 [1]대한 영향을 줄였다.6개의 남성화 후보 유전자의 유전자 발현에서 유의미한 증가는 [6]관찰되지 않았다.이와 같이 MK-0773은 동물의 피지선 및 생식조직에 미치는 영향이 제한적이고 남성화 [1]성향이 최소인 아나볼릭 SARM의 프로파일을 나타낸다.

인간 임상 연구에서 MK-0773은 12주 치료 [1][6]후 피지선, 자궁내막 또는 전립선에 전혀 또는 매우 낮은 영향을 주지 않으면서 여성과 남성에서 동화작용을 일으켰다.총 콜레스테롤과 HDL의 감소도 임상 [1]연구에서 관찰되었습니다.MK-0773은 석감소증과 중간 정도의 [7][8][9]신체적 장애를 가진 고령(65세 이상) 여성에게서 마른 체질량을 유의하게 증가시켰다.또한 위약에 비해 근력을 증가시켰지만 통계적 [7][9]의미에 도달하지 못했다.MK-0773은 임상 연구에서 [7]상승된 간 효소와 관련이 있다.

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레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m Schmidt A, Kimmel DB, Bai C, Scafonas A, Rutledge S, Vogel RL, McElwee-Witmer S, Chen F, Nantermet PV, Kasparcova V, Leu CT, Zhang HZ, Duggan ME, Gentile MA, Hodor P, Pennypacker B, Masarachia P, Opas EE, Adamski SA, Cusick TE, Wang J, Mitchell HJ, Kim Y, Prueksaritanont T, Perkins JJ, Meissner RS, Hartman GD, Freedman LP, Harada S, Ray WJ (2010). "Discovery of the selective androgen receptor modulator MK-0773 using a rational development strategy based on differential transcriptional requirements for androgenic anabolism versus reproductive physiology". J. Biol. Chem. 285 (22): 17054–64. doi:10.1074/jbc.M109.099002. PMC 2878020. PMID 20356837.
  2. ^ a b c David E. Newton Ph.D. (26 November 2013). Steroids and Doping in Sports: A Reference Handbook: A Reference Handbook. ABC-CLIO. pp. 85–. ISBN 978-1-61069-314-1.
  3. ^ http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:kMshfiI-UnAJ:adisinsight.springer.com/drugs/800024550+&cd=1&hl=en&ct=clnk&gl=us[데드링크]
  4. ^ Lagojda, Andreas; Kuehne, Dirk; Krug, Oliver; Thomas, Andreas; Wigger, Tina; Karst, Uwe; Schänzer, Wilhelm; Thevis, Mario (2016). "Identification of selected in vitro generated phase-I metabolites of the steroidal selective androgen receptor modulator MK-0773 for doping control purposes". European Journal of Mass Spectrometry. 22 (2): 49–59. doi:10.1255/ejms.1415. ISSN 1356-1049. PMID 27419898. S2CID 207191784.
  5. ^ Stoch, SA; Friedman, EJ; Zhou, Y; Zhu, H; Larson, P; Binkowitz, B; Chodakewitz, J; Wagner, JA (2010). "Biomarkers of Bone Metabolism and Serum Free Estradiol (E2) Levels in Medically Castrated Older Men Treated with MK-0773 (MK), Testosterone (T), or Placebo (PBO) for 12 Weeks": OR08–5–OR08–5. {{cite journal}}:Cite 저널 요구 사항 journal=(도움말)
  6. ^ a b Bruce H. Littman; Rajesh Krishna (31 January 2011). Translational Medicine and Drug Discovery. Cambridge University Press. pp. 136–. ISBN 978-1-139-49872-2.
  7. ^ a b c Papanicolaou, Dimitris A.; Ather, S. N.; Zhu, H.; Zhou, Y.; Lutkiewicz, J.; Scott, B. B.; Chandler, J. (2013). "A phase IIA randomized, placebo-controlled clinical trial to study the efficacy and safety of the selective androgen receptor modulator (SARM), MK-0773 in female participants with sarcopenia". The Journal of Nutrition, Health & Aging. 17 (6): 533–543. doi:10.1007/s12603-013-0335-x. ISSN 1279-7707. PMID 23732550. S2CID 42439768.
  8. ^ Chad Cox (24 February 2016). Clinical Nutrition and Aging: Sarcopenia and Muscle Metabolism. Apple Academic Press. pp. 258–. ISBN 978-1-77188-371-9.
  9. ^ a b Jimmie C. Holland; William S. Breitbart; Paul B. Jacobsen; Phyllis N. Butow; Matthew J. Loscalzo; Ruth McCorkle (23 April 2015). Psycho-Oncology. Oxford University Press. pp. 242–. ISBN 978-0-19-936331-5.