에노보사르

Enobosarm
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에노보사르
임상자료
기타이름Ostarine; GTx-024; MK-2866; S-22; VERU-024[1]
의 경로
행정부.		입으로.[2]
ATC코드
  • 없음.
법적지위
법적지위
약동학적 자료
생체이용률100%(rats)
신진대사CYP3A4, UGT1A1, UGT2B7[4]
대사산물에노보삼 글루쿠로나이드[4]
제거 반감기14-24시간[5][6][4][7]
배설대변(70%), 소변(21~25%) (쥐)[3]
식별자
  • ((2S)-3-(4-시아노페녹시)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로파나미드)
CAS 번호
펍켐 CID
드럭뱅크
켐스파이더
유니아이
KEGG
CHEMBL
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
화학물질 및 물리적 데이터
공식C19H14F3N3O3
어금니 질량389.334 g·mol−1
3D 모델(Jsmol)
융점132 ~ 136 °C(270 ~ 277 °F)
  • O=C(NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1)[C@](C)(O)COC2=CC=C(C#N)C=C2
  • InChI=1S/C19H14F3N3O3/c1-18(27,11-28-15-6-2-12(9-23)3-7-15)17(26)25-14-5-4-13(10-24)16(8-14)19(20,21)22/h2-8,27H,11H2,1H3,(H,25,26)/t18-/m0/s1
  • Key:JNGVJMBLXIUVRD-SFHVURJKSA-N
(verify)

개발 코드명 GTX-024, MK-2866 및 S-22로 알려진 에노보사르는 안드로겐 수용체 양성 유방암 치료를 위해 개발 중인 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)입니다.[1][5][7][8] 악액질 치료, 듀첸 근위축증, 근육위축증 또는 근감소증, 스트레스 요실금 등 다양한 다른 적응증을 위한 개발도 진행 중이었으나 다른 모든 용도의 개발은 중단되었습니다.[1][9][2] 에노보쌈은 말기 임상시험에서 암과 관련된 근육 소모 치료에 대한 평가를 받았고, 이들 시험에서 약물이 제지방량을 개선했지만 근력 개선에는 효과가 없었습니다.[10][2][11][9][12] 이로 인해 에노보쌈이 승인되지 않고 본 사용을 위한 개발이 종료되었습니다.[2] 에노보삼은 입으로 섭취합니다.[2]

Known possible side effects of enobosarm include headache, fatigue, anemia, nausea, diarrhea, back pain, adverse lipid changes like decreased high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, changes in sex hormone concentrations like decreased testosterone levels, elevated liver enzymes, and liver toxicity, among others.[6][13][14][15][11] 예를 들어, 여성에서 에노보암의 잠재적인 남성화 효과는 대부분 평가되지 않았고 알려지지 않았습니다.[16] 고용량의 에노보암의 잠재적인 부작용과 위험성도 알려져 있지 않습니다.[16] 에노보사르는 비스테로이드성 SARM으로, 안드로겐의 생물학적 표적인 안드로겐 수용체(AR)와 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT)과 같은 단백동화 스테로이드의 작용제 역할을 합니다.[9] 그러나 전임상 연구에서 근육과 뼈에서 작용 효과와 동화 효과, 유방에서 작용 효과, 전립선과 정액 소포에서 부분적으로 작용 또는 길항 효과가 있는 조직 간 효과의 해리를 보여줍니다.[7][9][2][17][18] 다른 많은 안드로겐 민감성 조직에서 enobosarm의 AR 매개 효과는 알려져 있지 않습니다.[17][19]

Enobosarm은 2004년에[10] 처음 확인되었으며, 적어도 2005년부터 임상 개발 중입니다.[1][17] 개발된 모든 에이전트 중 가장 잘 연구된 SARM입니다.[20] 개발사인 GTX에 따르면 2020년 현재 1~100mg 용량을 포함한 1,700명 이상의 사람들을 대상으로 총 25건의 임상 연구가 수행되었습니다.[9][21] 하지만 에노보쌈은 아직 임상 개발이 완료되지 않았거나 어떤 용도로도 승인되지 않았습니다.[1][2] 2023년 11월 현재 유방암 치료를 위한 임상 3상을 진행 중입니다.[1] Enobosarm은 GTX, Inc.에 의해 개발되었고, 현재 Veru, Inc.에 의해 개발되고 있습니다.[1]

잠재적인 의약품으로 개발된 것 외에도, 에노보삼은 세계반도핑기구의 금지약물 목록에 올라 있으며, 암시장 인터넷 공급업체들에 의해 체격 및 성능 향상 목적으로 판매되고 있습니다.[9][16] 한 설문조사에서 젊은 남성 체육관 사용자의 2.7%가 SARM을 사용했다고 보고했습니다.[22] 또한 런던 폐수 분석에 따르면 에노보삼은 검출된 가장 풍부한 "약물"이며 MDMA 및 코카인과 같은 오락용 약물보다 더 널리 퍼진 것으로 나타났습니다.[23] Enobosarm은 효과와 안전성을 알 수 없는 임상 시험에서 평가된 용량을 훨씬 초과하는 용량으로 이러한 맥락에서 종종 사용됩니다.[16] 인체에 해로운 것으로 알려진 많은 제품은 전혀 포함되어 있지 않거나 관련이 없는 다른 물질을 포함하고 있습니다.[16][24] 소셜 미디어는 SARM의 광범위한 비의료적 사용을 촉진하는 데 중요한 역할을 했습니다.[25]

의료용

에노보사르는 어떤 의료용으로도 승인되지 않았으며, 2023년 현재 허가받은 의약품으로 사용할 수 없습니다.[1][2][9][16]

부작용

임상시험에서 에노보암과 함께 보고된 일반적인 부작용으로는 두통, 피로감, 빈혈, 메스꺼움, 설사, 요통 등이 있습니다.[6][26][13]

Enobosam은 임상시험에서 혈청 지질, 성호르몬 및 성선 자극 호르몬 수치, 운반체 단백질 수치에 용량 관련 부작용을 나타냈습니다.[15][16][27] HDL 콜레스테롤 수치를 감소시켜 1mg/day 용량에서 17%, 3mg/day 용량에서 27% 감소시킵니다.[15][16][27] 총 콜레스테롤 수치와 중성지방 수치의 감소도 관찰된 반면 LDL 콜레스테롤 수치는 변하지 않았습니다.[15][16][27] 건강한 노인의 경우 총 테스토스테론 수치는 1mg/day (-31%, -57%) 용량에서 크게 감소한 반면, 유리 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론(DHT), 에스트라디올, 황체형성호르몬(LH) 및 난포자극호르몬(FSH)의 수치는 최대 3mg/day 용량에서 크게 변하지 않았습니다.[15][27] 폐경 후 건강한 여성에서 LH와 FSH는 3 mg/day 용량(-17%, -30%)에서만 유의하게 감소한 반면, 총 테스토스테론, 유리 테스토스테론, DHT 및 에스트라디올의 수준은 위약에 비해 명확하게 변하지 않았습니다.[15][16][27] SHBG 수치는 1~3mg/day의 용량에서 낮아지며, 3mg/day의 용량에서 남성은 61%, 여성은 80% 급격히 감소했습니다.[15][16][27] 비교를 위해 600 mg/주의 고도로 초생리학적 용량에서 근육 주사에 의한 테스토스테론 에난트산염은 SHBG 수치의 31% 감소만을 초래했습니다.[27][28] SHBG 수치의 큰 변화에도 불구하고 유리 테스토스테론 수치는 남성이나 여성 모두에서 크게 변하지 않았습니다.[15][16][27] 3 mg/day의 enobosam에서 헤모글로빈과 헤마토크릿의 작지만 유의한 증가와 공복 혈당, 인슐린 수치 및 인슐린 저항성의 작지만 유의한 감소가 관찰되었습니다.[16][29][27][6]

건강한 노인이나 폐경 후 여성을 대상으로 한 소규모 단기(3개월) 임상시험에서 0.1~3mg/day 용량의 에노보암은 피지 생성에 혼합 효과가 있었고 체모 성장을 증가시키거나 다모증을 유발하지 않았습니다.[30][27] 이러한 효과는 피부와 모낭의 안드로겐 작용을 측정하는 것입니다.[30] 첫 번째 연구에서는 0.1~3mg/day의 용량에서 에노보암을 동반한 피지 테이프 점수에서 위약에 비해 유의한 변화가 없었으며, Ferriman-Gallwey 점수의 일관된 증가는 없었으며, 대부분의 여성은 점수에 변화가 없거나 점수가 감소하고 한 명만 점수가 증가했습니다.[30][27] 3 mg/day enobosam을 사용한 두 번째 연구에서 위약에 비해 피지 생성은 기준선보다 1.25배, 피지 생성은 1.5배 크게 증가했습니다.[30] 이 연구에서 조직학적 검사 시 피지선 부피의 차이는 명백하지 않았습니다.[30]

임상시험에서 0.1~18mg/day 범위의 용량에서 에노보삼은 개인의 하위 집합에서 간 효소 상승과 관련이 있습니다.[11][15] 이러한 시험에서 간 효소의 상승 또는 알라닌 아미노전달효소(ALT) 수치의 상승 비율은 0.6%에서 33% 사이입니다.[11][15] enobosam을 사용한 간 효소 상승은 종종 일시적이고 자발적으로 해결됩니다.[11] 그러나 현저하게 상승된 간 효소는 임상 시험에서 때때로 에노보삼과 함께 발생하여 중단을 필요로 했습니다.[11] 2023년 현재 에노보암과의 간독성에 대한 여러 발표된 증례 보고가 있습니다.[11][31][22][32][33][34][35] 2020년과 2022년 사이에 SARMs에 의한 간 독성 사례가 빠르게 증가했습니다.[31] SARMs에 의한 간독성은 17α-알킬화 단백 동화 스테로이드의 경우와 유사하게 간 대사에 대한 저항성과 관련이 있을 수 있습니다.[11]

SARM은 종종 문헌에 설명된 것보다 더 높은 용량으로 인터넷에서 광고되고 판매됩니다.[16][26] 때로는 임상시험에 사용된 용량보다 몇 배 이상 또는 더 많은 용량이 권장되거나 겉보기에는 임의 용량이 권장됩니다.[16][26] 예를 들어, 에노보삼은 1회 제공량당 20mg 이상의 용량으로 제공되었으며, 10~30mg/day의 용량으로 보디빌더와 피트니스 애호가가 권장하고 있으며, 이는 임상 시험에서 가장 널리 평가된 최고 용량인 3mg/day에 비해 최대 10배 차이가 납니다.[16][26] SARMs는 특히 장기간 고용량 또는 과량으로 사용될 경우, 테스토스테론 및 에스트라디올과 같은 내인성 성호르몬의 실질적인 억제를 초래할 수 있으며, 결과적으로 생리적 기능에 대해 의도하지 않은 광범위한 해로운 영향을 초래할 수 있습니다.[16] 예를 들어, SARM은 중요한 안드로겐 효과가 결핍된 강력한 동화 작용을 생성할 수 있고, 다른 것들 중 뼈 손실과 같은 결과를 초래하는 에스트로겐 결핍을 초래할 수 있으며, 시상하부-뇌하수체-선 축(HPG 축)의 억제로 인해 불임을 유발할 수 있습니다.[16]

안드로겐 수용체의 완전 작용제인 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 난드롤론, 옥산드롤론과 같은 안드로겐과 단백동화 스테로이드는 피지 생성 증가와 여드름 증가, 신체 모발 성장 증가, 두피 탈모, 음성 심화, 근육량 증가, 안드로이드 지방 재분배, 어깨 넓힘, 두개골/facial 변화와 같은 골격 변화, 남성과 여성 모두의 생식기 성장. 안드로겐 수용체의 조직 선택적 혼합 또는 부분 작용제인 SARM은 남성화 효과 측면에서 대부분 특성화되지 않지만 동일한 효과를 많이 생성할 수 있습니다.[16][36] 특히 SARM은 근육량 증가 및 뼈 변화와 같은 남성화 효과를 유지하는 동시에 안드로겐성 피부 및 모발 변화와 같은 다른 영역에서 바이러스화 효과를 감소시키는 것으로 예상할 수 있습니다.[16][15][30][17][19] 여성의 암시장 SARM으로 남성화에 대한 일화적인 보고가 온라인 포럼에 존재합니다.[25]

미국 식품의약국(FDA)은 SARMs가 심장마비의 위험부터 뇌졸중, 간 손상에 이르기까지 심각한 부작용을 일으킬 수 있다고 경고하고, 보디빌딩 제품에 사용하지 말 것을 경고했습니다.[38]

과다 복용

Enobosarm은 임상시험에서 0.1~18mg/day의 용량으로 평가되었습니다.[9] 그러나 대부분의 연구는 0.1~3mg/day의 용량으로 이루어졌으며, 3mg/day의 용량을 사용한 2개의 임상 3상 시험이 있었습니다.[2][14][31][16] 유방암에 대한 에노보암의 소규모 1상과 2상 시험에서는 하루에 9~18mg의 용량을 사용했습니다.[39][11][2][2][40] 유방암(예: ARTEST, n=210)에 대해 9mg/day 용량의 에노보암에 대한 더 큰 3상 시험이 현재 진행 중입니다. 단일 용량 약동학 연구에서 최대 100 mg의 용량이 평가되었으며 14일간의 짧은 약동학 연구에서 최대 30 mg/day의 용량이 제공되었습니다.[5] 암시장 인터넷 공급업체를 통해 판매되고 의약외품으로 사용되는 에노보쌈은 임상시험에서 널리 사용되는 에노보쌈(예: 10-30 mg/day)보다 훨씬 높은 용량으로 복용되는 경우가 많으며, 부작용과 위험성을 알 수 없습니다.[16][26]

상호작용

Enobosarm은 시토크롬 P450 효소 CYP3A4 및 UDP-glucuronosyltransferase(UGT) 효소 UGT1A1 및 UGT2B7의 기질입니다.[4] 시토크롬 P50 효소에 의한 대사는 매우 미미하며, CYP3A4는 가장 큰 정도의 대사만을 담당합니다.[4] enobosarm은 CYP3A4, UGT1A1 및 UGT2B7에 의해 대사되기 때문에 이러한 효소의 억제제 및 유도제는 enobosarm의 대사 및 약동학을 수정할 수 있습니다.[4] 강력한 CYP3A4 억제제 이트라코나졸은 에노보암의 약동학에 영향을 최소화하거나 전혀 미치지 않는 것으로 나타난 반면, 강력한 CYP3A4 유도제 리팜핀은 에노보암 피크 수준을 23% 감소시키고 반감기를 23% 제거하고 곡선 아래 영역 수준을 43%[43][4] 감소시켰습니다. pan-UGT 억제제 프로베네시드는 enobosam의 피크 수준에 영향을 미치지 않지만 enobosam의 제거 반감기를 78% 증가시키고 enobosam의 곡선 미만 영역 수준을 50%[43][4] 증가시키는 것으로 나타났습니다. Enobosarm은 celecoxib(CYP2C9 기질) 또는 rosuvastatin(BCRP 기질)의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다.[4] 앞의 연구 결과를 바탕으로 에노보암은 임상적으로 관련된 약물 상호 작용에 대한 위험성이 매우 낮다는 결론을 내렸습니다.[4]

약리학

약력학

에노보사르는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM), 또는 조직 선택적 혼합 작용제 또는 안드로겐 수용체(AR)의 부분 작용제입니다.[19][10][17] 이 수용체는 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT)과 같은 내인성 안드로겐과 난드롤론 및 옥산드롤론과 같은 합성 단백 동화 스테로이드의 생물학적 표적입니다.[10][17][36] AR에 대한 enobosam의 친화도(Ki)는 높고 한 연구에서 3.8nM으로 측정되었습니다.[44][45] Enobosam은 AR에 대한 선택성을 나타내며 수용체 활성화 측면에서 DHT와 유사하지만 다소 낮은 효능을 보입니다.[7] AR은 전립선, 정액 소포, 생식기, 생식선, 피부, 모낭, 근육, 뼈, 심장, 부신피질, 간, 신장, 뇌 등 전신의 조직에서 광범위하게 발현됩니다.[17][36] 이러한 많은 조직에서 enobosarm을 포함한 SARM의 효과는 아직 특성화되지 않았습니다.[17][19] 어쨌든, 에노보암은 근육 및 뼈의 강력한 작용 및 동화 작용, MCF-7 및 MDA-MB-231과 같은 AR-발현 인간 유방암 세포주의 강력한 작용을 포함하여 특정 조직에서 다양한 완전 작용제 또는 부분 작용제 또는 길항 작용을 갖는 것으로 입증되었습니다.[18][2] 전립선과 정액 소포에서 부분적으로 작용하거나 길항 효과가 있습니다.[7][9][2][17] enobosarm은 이 분야에서 구체적으로 평가되지 않았지만, 구조적으로 관련이 없는 또 다른 퀴놀리논 SARM인 LGD-2226은 동물에서 합성 안드로겐 및 동화 스테로이드 플루옥시메스테론과 유사한 친성적 효과를 추가로 보여주었습니다.[2][44] 테스토스테론 및 기타 안드로겐 및 단백 동화 스테로이드에 대한 에노보사르 및 기타 SARM의 조직 선택적 효과의 기초가 되는 분자 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다.[46][16] 그러나, 보조활성제 및 그에 따른 상이한 수용체 형태 대신 보조활성제 및 보조억제제의 모집, 유전체 및 비-유전체 효과를 매개하는 신호 전달 경로의 별개의 조직 특이적 조절, 조직 내 리간드 대사 및 리간드 효능 조절의 차이(즉, 강화 대 부족), 다른 것들 중에서도 모든 것이 가능한 메커니즘을 구성합니다.[46][16][47]

동물 연구에서 에노보쌈은 테스토스테론과 DHT와 유사한 강력한 근육 촉진 효과를 보여주었습니다.[7][9][48][49][50][45] 첫 번째 발표된 연구 중 하나에서 에노보팜은 생식선에 손상이 없는 대조군 수컷 쥐에 비해 거세된 수컷 쥐에서 전립선 체중을 51%, 정액 소포 체중을 98%, 레바토라니 근육량을 136%로 최대로 회복시켰으며, 근육에 대한 ED50 용량은 0.03mg/일이었습니다.[48][46][45] 비교를 위해 테스토스테론 프로피오네이트는 ED50 용량이 각각 0.15mg/day 및 0.13mg/day로 레베이터 애니 근육을 104%, 전립선 체중을 121%까지 최대로 자극할 수 있었습니다.[7] 따라서 enobosarm은 일반 수컷 쥐보다 더 큰 크기로 레베이터 애니 근육을 자극하거나 거세된 수컷 쥐에서 외인성 테스토스테론으로 생성될 수 있었지만 전립선 무게를 부분적으로만 구제할 수 있었습니다.[46][45][7] 또한, 에노보암은 생식선 손상이 없는 동물(≤0.1 mg/day)에서 LH 또는 FSH 수준에 영향을 미치지 않는 용량에서 레베이터 애니 중량을 완전히 유지 또는 복원했습니다.[7] 이처럼 성선 자극 호르몬 수치에 영향을 주지 않는 용량에서 테스토스테론보다 근육을 자극하는 데 더 강력했습니다.[5][7] 생식선 손상이 없는 수컷 쥐에서 enobosarm은 손상이 없는 대조군의 131%로 레베이터 애니 근육량을 유의하게 증가시켰지만 전립선과 정액 소포의 무게를 유의하게 감소시켜 이러한 조직에서 길항 또는 부분적으로 작용 효과를 나타냈습니다.[7] 또 다른 동물 연구에서 에노보암과 DHT는 손상되지 않은 수컷 쥐에서 유사하거나 약간 다른 정도로 레베이터 애니 중량을 증가시켰지만 DHT는 전립선 중량을 강하게 증가시킨 반면 에노보암은 전립선 중량을 감소시켰습니다.[7][51][50] 근육 조직에서의 효과를 제외하고, 에노보암은 거세된 수컷 쥐의 뼈 품질과 구성을 완전히 유지하고 난소 절제된 암컷 쥐의 뼈 손실을 부분적이지만 완전히 예방하지 못하는 것으로 평가되었으며, 이는 뼈에서도 강력한 동화 효과를 나타냅니다.[7]

건강한 노인 남성과 폐경 후 여성을 대상으로 한 2상 인체 임상시험에서, 에노보팜 용량 의존적으로 0.1, 0.3, 1 및 3 mg/일의 용량에 걸쳐 제지방량(근육량)이 증가했으며, 3 mg/일에서 위약에 비해 1.3 kg의 유의한 증가와 1 mg/일에서 위약에 비해 0.7 kg의 유의하지 않은 증가가 있었습니다.[9][27] 마찬가지로, 비소세포 폐암으로 인한 근육 소모가 있는 남성과 폐경 후 여성을 대상으로 한 2개의 3상 임상 시험에서, 3 mg/day의 에노보암은 제지방량을 0.41 kg과 0.47 kg 유의하게 증가시켰습니다.[9] 그러나 에노보쌈은 이러한 3상 시험에서 근력을 성공적으로 증가시키지 못했습니다.[9] 어쨌든 그러한 시험에서 연구 설계 및 물리적 기능 결과에 결함이 있었을 수 있다는 주장이 제기되었습니다.[52][53][54][55][2] 임상 시험에서 사용된 에노보암 용량으로 관찰된 제지방량의 증가는 유사한 기간 동안 테스토스테론의 초생리학적 용량으로 생성된 것에 비해 매우 낮습니다(예: 건강한 젊은 남성의 경우 에노보암 0.5–1.5 kg 대 근육 내 테스토스테론 에난테이트 300–600 mg/주 5–8 kg).[56][16][57] 더 많은 양의 에노보암(9–18 mg/day)이 제지방량과 근력에 미치는 영향도 유방암 여성에게서 평가되고 있습니다.[2][40] 여성이 SARMs, 특히 GSK-2881078을 사용하여 제지방량 증가에 더 민감할 수 있다는 일부 증거가 있지만 잠재적으로 에노보암과 같은 다른 것들도 남성보다 더 민감할 수 있습니다.[9][16]

AR에서 혼합 작용제-항제 활성 외에도, enobosarm은 조직 내 리간드 대사의 차이로 인해 그 효과가 스테로이드 및 로겐과 다를 가능성이 있습니다.[36][30][17][47] 피부, 모낭 및 전립선에서 테스토스테론과 같은 전통적인 스테로이드 안드로겐의 바이러스화 및 안드로겐화 효과는 이러한 조직에서 5α-환원효소의 높은 발현과 그에 따른 국소적인 전환 및 더 강력한 안드로겐으로의 강화에 기인합니다.[36][30][17] 테스토스테론의 경우, 이것은 10배 더 강력한 안드로겐 DHT로의 전환을 통해 이루어집니다.[30][17] Enobosarm은 이러한 국소적인 변형과 강화에 영향을 받지 않으며, 따라서 테스토스테론 및 기타 스테로이드 안드로겐에 비해 이러한 조직에서 효과가 크게 감소하는 것으로 이론화됩니다.[30][17][19] 이는 마찬가지로 동물에서 근위축성-안드로겐성 역가 비율이 높은 난드롤론 및 옥산드롤론과 같은 비-5α-환원효소-강성 단백 동화 스테로이드의 경우에도 해당되는 것으로 이론화되었습니다.[36] 한편, 단백동화 스테로이드 뿐만 아니라 에노보사르름과 같은 SARM이 피부와 모낭에서 바이러스화 효과를 감소시킬 수 있지만 일반적으로 바이러스화의 경우에는 반드시 그렇지 않습니다.[36][16] 특히 이들 약제의 근육 촉진 효과는 남성화 효과라고 할 수 있습니다.[15] 일반적으로 enobosarm과 SARM의 잠재적 남성화 효과는 대부분 특성화되지 않았으며 알려지지 않았습니다.[16] 5α-환원과 관련된 대사 차이를 제외하고, 에노보삼은 또한 간에서, 특히 성호르몬 결합 글로불린(SHBG) 생산의 감소와 같은 간 단백질 합성의 특정 측면에서, 심지어 비경구 테스토스테론의 높은 초생리학적 용량보다 훨씬 더 큰 영향을 보여주었습니다.[27] 이 현상은 LGD-4033과 [16][31][15][58]같은 다른 SARM뿐만 아니라 스타노졸롤과 같은 합성 경구 활성 17α-알킬화 단백 동화 스테로이드에서도 관찰되었습니다.[19][59][60] 경구 투여로 간을 처음 통과한 것과 이들 약제의 높은 경구 생체 이용률과 간 대사에 대한 강한 저항성 때문으로 볼 수 있습니다.[61][62][11]

에노보삼은 에스트로겐 활성이 없으며, 그 자체로 고유하거나 대사산물을 통해 에스트로겐 활성이 없습니다.[30][7][17][19][39] 결과적으로 이 약은 여성화 효과나 여성형 유방암(유방 발달)의 위험성이나 에스트로겐에 민감한 유방암을 자극하지 않을 것으로 예상됩니다.[17][7] enobosarm과 같은 SARM은 AR 매개 효과뿐만 아니라 에스트로겐으로의 방향족화 및 뼈와 뇌에서 필요한 생리학적 에스트로겐 효과를 포함하여 테스토스테론 및 기타 안드로겐의 전체 효과를 재현할 것으로 예상되지 않기 때문에 안드로겐 대체 요법에 이상적인 제제가 아닙니다.[19] Enobosarm은 프로게스테론 수용체의 약한 길항제인 것으로 밝혀졌으며 따라서 항발효 효과에 대한 일부 용량이 있을 수 있습니다.[5][7] 프로게스테론 수용체와의 약한 상호작용 외에도, enobosarm은 AR에 매우 선택적이며 다른 핵 호르몬 수용체와 결합하지 않습니다.[7]

약동학

흡수.

에노보삼은 광범위한 1차 통과 대사의 부족으로 인해 경구 생체이용이 가능합니다.[17] 쥐에서 에노보삼의 경구 생체 이용률은 100%[3]인 것으로 나타났습니다. Enobosarm은 경구 투여로 빠르게 흡수되며 투여 후 최대 농도 중앙값 1.0시간(범위 1.0-2.0시간)에 도달합니다.[43][5][4] 약물은 단일 3 mg 투여 후 56.0 ng/mL(범위 53.1–123.0 ng/mL)의 피크 농도에 도달하고 반복 3 mg 투여 후 68.1 ng/mL의 정상 상태 피크에 도달합니다.[43][4] 에노보암의 약동학은 건강한 남성의 경우 1회 투여량에서 1~100 mg의 투여량 범위에 걸쳐 선형적이고 비례적입니다.[5][7] 에노보삼의 약동학은 젊은 사람과 노인에서 유사합니다.[7] 인간에게 에노보암을 1회 경구 투여한 후 에노보암 수치의 농도-시간 곡선이 발표되었습니다.[7]

분배

에노보삼은 분자가 작고 친유성이 높은 화합물입니다.[63][64] 이러한 유형의 화합물은 일반적으로 세포막과 같은 생물막과 혈액-뇌 장벽과 같은 장벽을 통해 자유롭게 확산될 수 있습니다.[65][66] 이는 enobosarm과 같은 핵수용체 리간드의 생물학적 표적(이 경우 안드로겐 수용체)이 세포 내에 위치하기 때문에 실제로 작용에 필수적입니다.[65][66] 한 인 실리코 연구에 따르면, 전반적인 물리화학적 특성에 기초하여(그러나 능동 수송을 고려하지 않음), 에노보삼은 혈액-뇌 장벽을 통과할 가능성이 낮으므로 중추신경계 효과가 감소하거나 전혀 없는 말초 선택 약물이 될 것이라고 예측했습니다.[67] 그러나 쥐의 조직 분포 연구에서 에노보삼은 골격근, 뼈, 전립선, 정액소포 등 다른 표적 조직과 유사한 정도로 뇌 조직에 집중되어 있는 것으로 나타났습니다.[3] 이것은 LH 및 FSH 분비 억제와 같은 인간의 중심 매개 효과를 생성하는 에노보삼과 일치합니다.[15][16][27]

에노보사르는 성호르몬 결합 글로불린과 결합하지 않습니다.[17]

신진대사

시험관 내 연구에서 인간 사이토크롬 P450 효소에 의한 에노보팜의 대사는 매우 미미하다는 것을 발견했습니다.[4] CYP3A4에서 가장 큰 정도의 산화성 대사산물 생성이 발생했습니다.[4] 인간 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 효소와 함께 배양하면 enobosarm glucuronide가 생성되었으며, 이 비활성 대사산물의 대부분은 UGT1A1 및 UGT2B7에 의해 생성되었습니다.[4] Enobosarm 글루쿠로나이드는 Enobosarm의 주요 순환 대사 물질입니다.[4]

강력한 CYP3A4 억제제 이트라코나졸의 공동 투여는 에노보암과 에노보암 글루쿠로나이드의 약동학에 최소한의 영향을 미치는 반면, 강력한 CYP3A4 유도제 리팜핀은 에노보암 피크 수준을 23% 감소시키고 반감기를 23% 제거하고 곡선 아래 영역 수준을 43%[43][4] 감소시켰습니다. pan-UGT 억제제 프로베네시드를 enobosam과 병용 투여했을 때 enobosam의 피크 수준은 유사했지만 enobosam의 제거 반감기는 78% 연장되었고 곡선 이하 영역 수준은 50%[43][4] 증가했습니다. 이러한 데이터는 enobosarm이 CYP3A4 및 UGT 효소의 기질이라는 전임상 결과와 일치합니다.[4]

에노보삼의 대사는 구조적으로 밀접하게 관련된 약물인 비카루타미드의 대사와 유사합니다.[3]

탈락

쥐의 경우, 에노보암은 대변에서 약 70%, 소변에서 약 21~25%가 배설되었습니다.[3]

에노보사르는 인간 지원자의 제거 반감기가 약 14~24시간입니다.[5][6][7] 한 약동학 연구에서 평균 말단 반감기는 22.0 ± 5.8(SD) 시간이었고, 다른 개인에서[4] 13.7 ~ 31.3 시간 범위였습니다.

화학

에노보삼은 molecule(molecular 중량 = 389.3g/mol)이고 친유성이 높은(predicted 로그 P = 2.7–3.3) 화합물입니다.

에노보사르 및 아세토티올루타미드 및 안다린(아세타미독솔루타미드; GTX-007; S-4)과 같은 관련 SARM은 아릴프로피오나미드 비스테로이드성 항안드로겐 바이칼루타미드의 구조적 변형으로부터 유래되었습니다.[68][17][69][19][70] 그들은 비스테로이드성 아릴프로피오나미드 그 자체이며 비카루타미드의 가까운 구조적 유사체입니다.[17][69][70][71] 비카루타미드는 아세토티올루타미드를 유도하는데 사용되었고, 아세트티올루타미드로부터 아린이 개발되었고, 안다린으로부터 SARM S-1이 개발되었으며, 마침내 에노보삼이 S-1로부터 개발되었습니다.[72] 비카루타미드는 항안드로겐으로 임상적으로 사용되지만, 비카루타미드 자체가 근육 및 뼈와 같은 특정 조직에서 일부 SARM 유사 특성을 가질 수 있다는 일부 증거가 있습니다.[73][74][75]

에노보사르(S-22)와 안다린(S-4)과 그들의 화학 구조는 때때로 혼동되어 왔습니다.[76] enobosam의 화학 구조는 2011년 11월이 되어서야 공개되었습니다.[44][76]

새로운 비스테로이드성 항안드로겐은 비카루타미드 및 엔잘루타미드와 같은 기존의 항안드로겐에 비해 강화된 효능 및 활성을 갖는 enobosam으로부터 개발되었습니다.[77][78]

역사

최초의 SARM은 비스테로이드성 항안드로겐 비카루타미드에서 유래한 아릴프로피오나미드였습니다.[7][79] 그들은 제임스 T에 의해 발견되었습니다. Dalton과 Tennessee 대학 및 기타 기관의 동료들은 1998년에 발표된 논문에서 처음 기술되었습니다.[7][79][80] 당시 이 SARM은 이전에 설명되지 않은 약물 그룹인 "비스테로이드성 안드로겐"으로 언급되었습니다.[81] 그러나 1999년까지 이러한 비스테로이드성 AR 작용제의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 유사 혼합 작용제-항원제 및 조직 선택적 활성에 기초하여 이러한 화합물에 대해 "선택적 안드로겐 수용체 조절제" 또는 "SARM"이라는 용어가 도입되었고 이 명칭의 채택이 시작되었습니다.[81] 아릴프로피오나미드 SARM 안다린(GTX-007; S-4)은 2002년까지 문헌에 처음 기술되었습니다.[82][83][84] 아릴프로피오나미드이기도 한 에노보사르(GTX-024; S-22)는 2004년에[10][80] 처음 확인되었고 2005년에 문헌에 처음 기술되었습니다.[17][45][80] 1997년 미국 테네시주 멤피스에 설립된 제약회사 GTX는 테네시대학 연구재단으로부터 에노보팜에 대한 권리를 허가받아 제약용 의약품으로 개발하기 시작했습니다.[1][80]

2005년까지 에노보쌈을 이용한 임상 1상을 완료했습니다.[17] 2007년까지 enobosarm은 2단계 시험 중이었고, 그 해 GTX는 Merck & Co.와 SARM 프로그램에 대한 독점 라이선스 계약을 체결했습니다.[85] 그 회사들은 2010년에 거래를 종료했습니다.[86] 2011년 8월, 12주간의 이중 맹검, 위약 대조 2상 시험이 있었는데, 이 실험은 에노보암이 모발 성장이나 피지 생성에 명백한 부작용 없이 전체 제지방량과 신체 기능에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다고 결론지었습니다.[27] 2013년 8월, GTX는 에노보삼이 폐암 환자의 낭비를 치료하기 위한 2개의 임상 3상 시험에서 실패했다고 발표했습니다.[87] 이 회사는 이 약의 개발에 약 3,500만 달러를 투자했습니다.[88] 이 회사는 당시 유럽에서 에노보암의 승인을 추진할 계획이라고 밝혔고, 이 회사는 여전히 거세 저항성 전립선암을 위한 비스테로이드성 에스트로겐인 GTX-758을 개발하고 있었습니다.[89] 2018년 기준, 에노보쌈은 SARM 중 유일하게 임상 3상에 도달했거나 완료했습니다.[46]

2016년 GTX는 에노보암이 여성의 스트레스 요실금을 치료하는 데 효과적일 수 있는지 알아보기 위해 2상 시험을 시작했습니다.[90] 2018년 GTX는 여성의 스트레스 요실금에 대한 에노보암의 효과에 대한 2상 시험을 발표했지만 ASTRID 시험에서 1차 평가 결과를 달성하지 못했습니다.[91] 2023년 9월까지 스트레스 요실금을 위한 에노보암의 개발이 중단되었습니다.[1] 2022년 FDA는 AR+, ER+, HER2- 전이성 유방암의 에노보암에 빠른 기관 지정을 허가했습니다.[92]

Enobosarm은 GTX, Inc.에 의해 개발되었고, 현재 Veru, Inc.에 의해 개발되고 있습니다.[1]

사회와 문화

비의료용

Enobosarm 및 기타 SARM은 인터넷 암시장 판매업체에서 판매합니다.[16][24] 이러한 제제들은 일반 대중들에게 운동이나 보디빌딩 경기에서 경기력을 높이기 위한 보조제가 아니라 프리 운동이나 생활 습관성 약물과 같은 "체육 보조제"로 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 한 조사에서 네덜란드의 젊은 남성 체육관 사용자의 2.7%가 SARM을 사용한다고 보고했습니다.[22] 또한 2018년 런던 중심부의 하수구에서 나온 팻버그를 분석한 결과 에노보삼이 검출된 가장 풍부한 "약물"로 나타났으며 MDMA 및 코카인과 같은 오락용 약물보다 고농도로 존재했습니다. 이러한 고립된 결과가 전체적인 사용 수준을 대표하지는 않을 수 있지만, 하수 퇴적물에서 에노보암이 검출되는 것은 샘플이 수집된 곳과 가까운 지역에서 상당한 수준의 에노보암 사용을 반영합니다.[23] 온라인에서 판매되고 의약외품으로 사용되는 에노보쌈의 복용량은 임상시험에서 평가된 복용량보다 몇 배 이상 높은 경우가 많습니다.[16][26] 에노보사르 외에 가장 일반적으로 사용되는 다른 SARM에는 보실라사르(RAD140; "테스토론"), LGD-4033(VK5211; "리간드롤") 및 안다린(GTX-007; S-4)이 있습니다.[25] 에노보팜이라고 알려진 많은 제품들이 온라인에서 판매되고 있는데, 이 제품들은 전혀 포함되어 있지 않거나 관련이 없는 다른 물질들을 포함하고 있으며, 용량 또한 라벨에 표시되지 않은 경우가 많습니다.[16][24] 소셜 미디어는 SARM의 광범위한 비의료적 사용을 촉진하는 데 중요한 역할을 했습니다.[25]

스포츠에서의 도핑

에노보사르를 포함한 SARM은 운동선수들이 훈련을 돕고 체력과 체력을 증가시켜 잠재적으로 단백 동화 스테로이드와 유사한 효과를 내기 위해 사용되었을 수도 있고 사용되었을 수도 있습니다. 이러한 이유로, SARMs는 아직 임상에서 사용되고 있는 이 부류의 약물이 없음에도 불구하고 2008년 1월 세계반도핑기구에 의해 금지되었고, 알려진 모든 SARMs에 대한 혈액 검사가 개발되었습니다.[93][94] 프로 선수들의 에노보암이 있는 스포츠에서 알려진 다양한 도핑 사례들이 있습니다.

에노보검 도핑 사건 목록

자세한 정보: 스포츠 사건 도핑 목록 § 에노보사르

2017년 5월, Dynamic Technical Formulation은 FDA가 테스트한 건강 보조 식품인 Tri-Ton을 자발적으로 모두 회수했습니다.[95]

2018년 10월 UFC 선수 숀 오말리가 에노보사르 양성 반응을 보여 네바다주 체육위원회와 USADA로부터 6개월간 선수 자격 정지 징계를 받았습니다. 오말리는 2019년 5월 25일 다시 양성 반응을 보여 같은 기관으로부터 9개월간의 정직 처분을 받았습니다. USADA는 오말리의 어떤 양성 반응도 고의적인 사용과 일치하지 않는다고 판단했고, 그가 100ng/ml 이하의 수준을 유지하는 한 UFC 248에 출전할 수 있었습니다.[96]

2019년 1월 7일, 앨라배마 대학교와 클렘슨 대학교의 대학 미식축구 선수권 대회가 열렸습니다. 대학 미식축구 전국 선수권 대회 경기 전에, 정직을 당한 세 명의 클렘슨 선수들 - 덱스터 로렌스, 브래든 갤러웨이, 그리고 자크 질라올 - 은 에노보사르로 알려진 물질에 대해 양성 반응을 보였습니다. 2019년 6월 23일 클렘슨은 개인 정보 보호법을 이유로 에노보암 조사 결과를 발표하지 않았습니다.[97]

2019년 7월, 내셔널 풋볼 리그의 선수 테일러 르완은 에노보사르에 대한 약물 테스트에서 실패했습니다. 르완은 보충제의 라벨이 없는 성분으로 실수로 섭취했다고 주장했습니다.[98]

2020년 10월 23일, 유니언 사이클리스트 인터내셔널(UCI)은 이탈리아 선수 마테오 스프레아피코가 2020년 10월 15일부터 16일까지 지로디탈리아에서 수집된 2개의 샘플에서 에노보사르에 대한 2개의 유해한 분석 결과(AAFs)를 통보받았다고 발표했습니다.[99]

2021년 7월 6일, 2020년 하계 올림픽 기간 중, 브라질 여자 배구 국가대표팀 선수 Tandara가 에노보암 양성 반응으로 일시적으로 출전 정지를 받았습니다. 이 테스트는 브라질 도핑 관리국(ABDC)에 의해 수행되고 확인되었습니다.[100]

2021년 8월 12일, 2020년 하계 올림픽이 끝난 후, 치진두 "CJ" 우자는 은메달을 획득한 영국 400계주 팀의 일원으로 에노보암과 S-23 양성 반응으로 일시적으로 출전 정지를 당했습니다. 국제시험기관(ITA)에서 행사 후 검체를 채취해 이틀 뒤 양성으로 확인됐습니다. 이 사건은 스포츠 중재 재판소의 반도핑 부서에 회부되었습니다.[101] 마침내 2022년 2월, 영국은 은메달을 박탈당했습니다.[102] 2022년 10월, 우자는 ITA에 의해 22개월간의 활동 정지 처분을 받았습니다.[103]

2021년 10월, 아라파트(Arafat)와 코무니스트(Komunist)라는 이름의 순종 말 두 마리가 우드바인 경주장에서 경주 후 에노보사르(enobosarm) 양성 반응을 보였습니다. 2022년 5월 30일 발표된 온타리오주 알코올 및 게임 위원회의 결정에서, 말들은 문제의 경주에 배치되지 않은 것으로 선언되었고, 그들의 조련사 Robert Gerl은 10만 달러의 벌금과 20년 동안 경주에서 정지를 받았습니다.[104]

2022년 5월, 내셔널 풋볼 리그 와이드 리시버 드 앙드레 홉킨스는 리그의 경기력 향상 약물 정책을 위반했다는 이유로 NFL로부터 6경기 무보수 출장 정지 징계를 받았습니다. 홉킨스에 따르면, 그는 에노보암 검사에서 양성 반응을 보였다고 합니다.[105]

2023년 4월, 영국의 권투 선수 아미르 칸은 2022년 2월 켈 브룩과의 싸움 이후 반도핑 테스트에서 에노보사르의 존재가 밝혀지면서 2년 동안 금지되었습니다.[106]

조사.

에노보쌈은 현재 유방암 치료를 위해 개발 중입니다.[1][8][41][42] 또한 악액질 치료, 듀첸 근이영양증, 근육 위축 또는 근감소증, 스트레스 요실금 등 다양한 잠재적 용도로 이전에 개발 중이었습니다.[1][9][2] 그러나 다른 모든 적응증에 대한 개발은 중단되었습니다.[1]

Enobosarm은 2개의 임상 3상 시험에서 폐암 환자의 근육 소모 치료에 대해 평가되었습니다.[10][2][11][12] 이러한 실험 결과는 2013년에 보고되었습니다.[12] 에노보사르는 실험에서 제지방량을 크게 개선했지만, 계단 오르기 힘으로 측정했을 때 근력 향상에는 효과가 없었습니다.[10][2][11][12] 이러한 결과로 인해 enobosam은 규제 승인을 받지 못했고, 이를 위한 개발은 종료되었습니다.[2] 에노보사르는 원래 근감소증(나이와 관련된 근육 위축) 치료를 위해 개발 중이었습니다.[9] 하지만 FDA는 이 적응증에 대한 3상 시험을 진행하기 위해 심혈관 안전성 연구를 진행할 것을 요청했습니다.[9] 에노보쌈의 개발자는 관련된 상당한 비용 때문에 이 연구 수행을 거부했습니다.[9] 대신 FDA가 심혈관 부작용에 더 관대하고 심혈관 안전성 평가가 필요하지 않은 악액질 환자의 근육 소모에 대해 엔보삼을 시험하기로 결정했습니다.[9]

근육 소모에 대한 부정적인 결과에 따라, 에노보삼은 폐경 후 여성의 스트레스 요실금 치료에 대해 평가되었습니다.[1][2] 골반 바닥 근육을 강화하여 에노보암이 이러한 사용에 효과적일 수 있을 것으로 예상했습니다.[1][2] Enobosam은 이 적응증에 대해 임상 2상에 도달했지만, 2상 연구에서 효과가 부족하여 개발이 중단되었습니다.[1][2]

그 후, 에노보암은 안드로겐 수용체 양성 (AR+) 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암의 치료를 위해 다시 용도 변경되었습니다.[1][8] 2023년 11월 현재 이러한 유형의 유방암 치료를 위한 임상 3상을 진행 중입니다.[1][41][42] 에노보암의 2차적인 이점으로 제지방량과 근력의 증가도 이 여성들에게서 평가되고 있습니다.[2][40] 이러한 시험은 근육 소모 3상 시험(각각 9mg/day 대 3mg/day)에서 평가된 것보다 몇 배 더 높은 용량의 에노보암을 사용하고 있습니다.[2][40]

에노보쌈의 오리지널 개발사인 GTX에 따르면 2020년 기준 1~100mg 용량을 포함해 1,700명 이상을 대상으로 총 25건의 임상 연구가 진행됐습니다.[9][21] 하지만 에노보쌈은 아직 임상 개발이 완료되지 않았거나 어떤 용도로도 승인되지 않았습니다.[1][2]

참고 항목

참고문헌

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t "Enobosarm - GTx". Adis Insight. Springer Nature Switzerland AG. Retrieved 22 December 2023.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z Christiansen AR, Lipshultz LI, Hotaling JM, Pastuszak AW (March 2020). "Selective androgen receptor modulators: the future of androgen therapy?". Transl Androl Urol. 9 (Suppl 2): S135–S148. doi:10.21037/tau.2019.11.02. PMC 7108998. PMID 32257854. Unfortunately, results of recent clinical trials of the SARM GTx-024 (Enobosarm) have tempered expectations for its utility as a therapy for muscle wasting. Early on, GTx-024 appeared to have a very bright future as a treatment for sarcopenia/cachexia. Preliminary clinical trials demonstrated that GTx-024 could increase lean body mass and improve physical function without androgenic side effects (27). However, Enobosarm was dealt a blow after the phase III Prevention and treatment Of muscle Wasting in patients with cancER (POWER) I and II trials, where increases in lean body mass were once again observed, but without improved stair climb power (79,80). Failure to attain both primary endpoints led to a lack of approval by the Food and Drug Administration (FDA), which has cast doubt on the previously charted course for SARMs and has tempered enthusiasm regarding the role of SARMs in the treatment of muscle wasting conditions.
  3. ^ a b c d e f Kim J, Wang R, Veverka KA, Dalton JT (November 2013). "Absorption, distribution, metabolism and excretion of the novel SARM GTx-024 [(S)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-2-methylpropanamide] in rats". Xenobiotica. 43 (11): 993–1009. doi:10.3109/00498254.2013.788233. PMID 24074268. S2CID 6545249.
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Coss CC, Jones A, Dalton JT (August 2016). "Pharmacokinetic drug interactions of the selective androgen receptor modulator GTx-024(Enobosarm) with itraconazole, rifampin, probenecid, celecoxib and rosuvastatin". Invest New Drugs. 34 (4): 458–67. doi:10.1007/s10637-016-0353-8. PMID 27105861. S2CID 24200291.
  5. ^ a b c d e f g h Srinath R, Dobs A (February 2014). "Enobosarm (GTx-024, S-22): a potential treatment for cachexia". Future Oncol. 10 (2): 187–94. doi:10.2217/fon.13.273. PMID 24490605. Pharmacokinetics & metabolism: Enobosarm was shown to have linear pharmacokinetics in single-dose studies in healthy male subjects using doses of 1, 3, 10, 30 and 100 mg. In another study enobosarm was given to healthy subjects at doses of 1, 3, 10 and 30 mg over 14 days. Per data from GTx, Inc., the halflife ranged from 14–21 h with similar mean maximum plasma concentration and exposure in subjects of varying ages (Table 1) [20].
  6. ^ a b c d e Zilbermint MF, Dobs AS (October 2009). "Nonsteroidal selective androgen receptor modulator Ostarine in cancer cachexia". Future Oncol. 5 (8): 1211–20. doi:10.2217/fon.09.106. PMID 19852734.
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Jones, A.; Coss, C.C.; Steiner, M.S.; Dalton, J.T. (2013). "An overview on selective androgen receptor modulators: Focus on enobosarm". Drugs of the Future. 38 (5): 309–316. doi:10.1358/dof.2013.038.05.1970866. ISSN 0377-8282. S2CID 75202407.
  8. ^ a b c Dai C, Ellisen LW (May 2023). "Revisiting Androgen Receptor Signaling in Breast Cancer". Oncologist. 28 (5): 383–391. doi:10.1093/oncolo/oyad049. PMC 10166165. PMID 36972361.
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Fonseca GW, Dworatzek E, Ebner N, Von Haehling S (August 2020). "Selective androgen receptor modulators (SARMs) as pharmacological treatment for muscle wasting in ongoing clinical trials". Expert Opinion on Investigational Drugs. 29 (8): 881–891. doi:10.1080/13543784.2020.1777275. PMID 32476495. S2CID 219174372. [...] to proceed with enobosarm into a phase III clinical trial in patients with sarcopenia, the FDA requested a cardiovascular safety study, which the manufacturer refused to undertake due to considerable costs and decided to test enobosarm in cancer cachexia patients in whom the FDA was more tolerant to the long-term cardiovascular side effects [67]. [...] Enobosarm promotes a similar anabolic response compared with DHT via muscle AR activation, [...] [35]. In a recent study with ovariectomized mice, the weight of the musculus gastrocnemius has been shown to be higher in all groups treated with ostarine as well as bone mineral density and bone biomechanical properties [15]. Moreover, the stimulation of reproductive organs with enobosarm seems to be less pronounced compared to testosterone administration [36] due to its partial agonist and antagonist effect on other androgen-dependent tissues such as prostate and seminal vesicles [37]. [...] In the POWER trials (POWER 1, NCT01355484 and POWER 2, NCT01355497; Table 1), double-blind, placebo-controlled, and multi-center phase III studies [40], patients with non-small-cell lung cancer were given 3 mg of enobosarm or placebo for five months. Despite a lower rate of decline in body weight in the group treated with enobosarm in POWER 1, patients increased LBM at day 84 and day 147 in POWER 1 (+0.41 kg) and POWER 2 (+0.47 kg) compared with patients receiving placebo. However, no physical function improvement has been reported in both studies [41].
  10. ^ a b c d e f g Wu C, Kovac JR (October 2016). "Novel Uses for the Anabolic Androgenic Steroids Nandrolone and Oxandrolone in the Management of Male Health". Curr Urol Rep. 17 (10): 72. doi:10.1007/s11934-016-0629-8. PMID 27535042. S2CID 43199715. Enobosarm has also been evaluated in two phase III clinical trials entitled Prevention and treatment Of muscle Wasting in patiEnts with Cancer 1 and 2 (POWER1 (NCT01355484) and POWER2 (NCT01355497)). [...] The co-primary endpoints of this trial were lean body mass (LBM) response and physical function response for enobosarm vs. placebo after 3 months of treatment. Beneficial effects on both LBM and physical function were found in POWER1, and benefit to LBM but equivocal effects on physical function were found in POWER2.
  11. ^ a b c d e f g h i j k l Mohideen H, Hussain H, Dahiya DS, Wehbe H (February 2023). "Selective Androgen Receptor Modulators: An Emerging Liver Toxin". J Clin Transl Hepatol. 11 (1): 188–196. PMC 9647117. PMID 36479151. 17α-alkylated AASs have been modified to be more resistant to liver degradation so that they have decreased first-pass metabolism, allowing for better oral bioavailability and more stable serum levels. However, reduced liver clearance increases the potential for hepatotoxicity.19 Much like this class of AASs, SARMs have been designed for adequate oral bioavailability with decreased liver degradation which would likely create a similar potential for hepatotoxicity.8,15 [...] Ostarine was the first SARM to undergo a phase III clinical trial. The POWER1 and POWER2 trials were two identical randomized, double-blind, placebo-controlled studies to evaluate the efficacy of Ostarine for the treatment of muscle wasting in non-small cell lung cancer. Participants were given 3 mg of Ostarine versus placebo. No study results were published; but GTx Incorporated reported that Ostarine failed to meet endpoints for improvement in lean body mass and physical function compared with placebo.
  12. ^ a b c d "GTX Reports Results for Enobosarm POWER Trials for the Prevention and Treatment of Muscle Wasting in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer" (Press release). 19 August 2013.
  13. ^ a b Tauchen J, Jurášek M, Huml L, Rimpelová S (February 2021). "Medicinal Use of Testosterone and Related Steroids Revisited". Molecules. 26 (4): 1032. doi:10.3390/molecules26041032. PMC 7919692. PMID 33672087.
  14. ^ a b Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, Kohn TP, Lipshultz LI, Pastuszak AW (January 2019). "Selective Androgen Receptor Modulators: Current Knowledge and Clinical Applications". Sex Med Rev. 7 (1): 84–94. doi:10.1016/j.sxmr.2018.09.006. PMC 6326857. PMID 30503797.
  15. ^ a b c d e f g h i j k l m n Choi SM, Lee BM (2015). "Comparative safety evaluation of selective androgen receptor modulators and anabolic androgenic steroids". Expert Opin Drug Saf. 14 (11): 1773–85. doi:10.1517/14740338.2015.1094052. PMID 26401842. S2CID 8104778. Anabolic androgenic steroids (AASs) comprise synthetic derivatives of testosterone. AASs bind directly to the cytosolic androgen receptor (AR), which is widely distributed across reproductive and non-reproductive tissues, including the prostate, skeletal muscle, liver, skin, and central nervous system (CNS). This binding results in various physiological activities [1], the major one being a masculinizing effect in the skeletal muscle via muscle building [2].
  16. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah Machek SB, Cardaci TD, Wilburn DT, Willoughby DS (December 2020). "Considerations, possible contraindications, and potential mechanisms for deleterious effect in recreational and athletic use of selective androgen receptor modulators (SARMs) in lieu of anabolic androgenic steroids: A narrative review". Steroids. 164: 108753. doi:10.1016/j.steroids.2020.108753. PMID 33148520. S2CID 225049089. Additionally, reported SARM-induced fat free mass increases are a mere fraction of that reported in modest doses of testosterone derivatives in similar timeframes (~1.5kg versus ~7kg in SARMs and testosterone, respectively) [21].
  17. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Mohler ML, Nair VA, Hwang DJ, Rakov IM, Patil R, Miller DD (2005-10-28). "Nonsteroidal tissue selective androgen receptor modulators: a promising class of clinical candidates". Expert Opinion on Therapeutic Patents. Informa Healthcare. 15 (11): 1565–1585. doi:10.1517/13543776.15.11.1565. ISSN 1354-3776. S2CID 96279138.
  18. ^ a b Proverbs-Singh T, Feldman JL, Morris MJ, Autio KA, Traina TA (June 2015). "Targeting the androgen receptor in prostate and breast cancer: several new agents in development". Endocr Relat Cancer. 22 (3): R87–R106. doi:10.1530/ERC-14-0543. PMC 4714354. PMID 25722318. Selective AR modulators (SARMs) are a class of drugs in development; unlike androgen synthesis inhibitors, they act as selective androgen agonists and show promise as a potential therapeutic strategy in BCa. Enobosarm (GTx024) is the farthest along in clinical development, and demonstrates an agonist effect that in some populations inhibits BCa growth. Preclinical data show antitumor activity of GTx-024 in ARC stably expressing cell lines MCF-7 (ERC) and MDA-MB-231 (TNBC) implanted subcutaneously into nude mice. Tumor growth was reduced more than 75% in MDA-MB-231-AR cells and 50% in MCF-7-AR cells compared with vehicle-treated tumors, demonstrating benefit (Dalton et al. 2013).
  19. ^ a b c d e f g h i Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Kapoor N, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, New M, Purnell J, Sahay R, Shah AS, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, Handelsman DJ (5 October 2020). "Androgen Physiology, Pharmacology, Use and Misuse". Endotext. PMID 25905231.
  20. ^ Zajac JD, Seeman E, Russell N, Ramchand SK, Bretherton I, Grossmann M, Davey RA (2020). "Testosterone". Encyclopedia of Bone Biology. Academic Press. pp. 533–550. ISBN 978-0-12-814082-6.
  21. ^ a b https://www.biospace.com/article/releases/gtx-inc-release-enobosarm-meets-pre-specified-primary-efficacy-endpoint-in-ongoing-phase-2-clinical-trial-in-er-ar-breast-cancer-/ 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)인 Enobosarm은 1,500명 이상의 피험자를 등록한 24개의 완료되거나 진행 중인 임상시험에서 평가되었으며, 그 중 약 1,000명은0.1mg에서 100mg 범위의 용량으로 000명의 피험자를 에노보암으로 치료했습니다.
  22. ^ a b c Leciejewska N, Jędrejko K, Gómez-Renaud VM, Manríquez-Núñez J, Muszyńska B, Pokrywka A (December 2023). "Selective androgen receptor modulator use and related adverse events including drug-induced liver injury: Analysis of suspected cases". Eur J Clin Pharmacol. doi:10.1007/s00228-023-03592-3. PMID 38059982.
  23. ^ a b Saner E (24 April 2018). "Why there are more gym supplements in a London fatberg than cocaine and MDMA". The Guardian.
  24. ^ a b c Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, Deuster PA, Eichner D (November 2017). "Chemical Composition and Labeling of Substances Marketed as Selective Androgen Receptor Modulators and Sold via the Internet". JAMA. 318 (20): 2004–2010. doi:10.1001/jama.2017.17069. PMC 5820696. PMID 29183075.
  25. ^ a b c d Hahamyan HA, Vasireddi N, Voos JE, Calcei JG (August 2023). "Social media's impact on widespread SARMs abuse". Phys Sportsmed. 51 (4): 291–293. doi:10.1080/00913847.2022.2078679. PMID 35574698.
  26. ^ a b c d e f Hall E, Vrolijk MF (July 2023). "Androgen Receptor and Cardiovascular Disease: A Potential Risk for the Abuse of Supplements Containing Selective Androgen Receptor Modulators". Nutrients. 15 (15): 3330. doi:10.3390/nu15153330. PMC 10420890. PMID 37571268. Common low-grade side effects of ostarine include headache, nausea, fatigue, and back pain. Other observed effects include increases in alanine transaminase and decreases in HDL, blood glucose, and insulin resistance, all of which returned to normal upon stopping ostarine treatment [1,35]. Information from bodybuilding forums and fitness enthusiasts cited 10 mg to 30 mg daily as the optimal dose for a minimum of 12 weeks, which is 10 times higher than the clinically studied dose, with anecdotal evidence suggesting that taking ostarine for much longer than this can suppress free T levels [1].
  27. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE, Hancock ML, Rodriguez D, Dodson ST, Morton RA, Steiner MS (September 2011). "The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial". J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2 (3): 153–161. doi:10.1007/s13539-011-0034-6. PMC 3177038. PMID 22031847. The reductions in SHBG [with enobosarm] in men and women (−61% and −80%, respectively, at the 3-mg dose) exceed those observed in men treated with a 600-mg intramuscular testosterone enanthate (−31%) [41].
  28. ^ Bhasin S, Storer TW, Berman N, Callegari C, Clevenger B, Phillips J, Bunnell TJ, Tricker R, Shirazi A, Casaburi R (July 1996). "The effects of supraphysiologic doses of testosterone on muscle size and strength in normal men". N Engl J Med. 335 (1): 1–7. doi:10.1056/NEJM199607043350101. PMID 8637535.
  29. ^ Coss CC, Jones A, Hancock ML, Steiner MS, Dalton JT (2014). "Selective androgen receptor modulators for the treatment of late onset male hypogonadism". Asian J Androl. 16 (2): 256–61. doi:10.4103/1008-682X.122339. PMC 3955335. PMID 24407183.
  30. ^ a b c d e f g h i j k Coss CC, Jones A, Dalton JT (November 2014). "Selective androgen receptor modulators as improved androgen therapy for advanced breast cancer". Steroids. 90: 94–100. doi:10.1016/j.steroids.2014.06.010. PMID 24945109. S2CID 23450056.
  31. ^ a b c d Vignali JD, Pak KC, Beverley HR, DeLuca JP, Downs JW, Kress AT, Sadowski BW, Selig DJ (May 2023). "Systematic Review of Safety of Selective Androgen Receptor Modulators in Healthy Adults: Implications for Recreational Users". J Xenobiot. 13 (2): 218–236. doi:10.3390/jox13020017. PMC 10204391. PMID 37218811.
  32. ^ Bedi H, Hammond C, Sanders D, Yang HM, Yoshida EM (January 2021). "Drug-Induced Liver Injury From Enobosarm (Ostarine), a Selective Androgen Receptor Modulator". ACG Case Rep J. 8 (1): e00518. doi:10.14309/crj.0000000000000518. PMC 8337042. PMID 34368386.
  33. ^ Weinblatt D, Roy S (May 2022). "Drug-Induced Liver Injury Secondary to Enobosarm: A Selective Androgen Receptor Modulator". J Med Cases. 13 (5): 244–248. doi:10.14740/jmc3937. PMC 9119364. PMID 35655632.
  34. ^ Mertens JE, Bömmer MT, Regier MB, Gabriëls G, Pavenstädt H, Grünewald I, Horvath J, Trebicka J, Schmidt H, Schlevogt B (October 2023). "Liver Injury after Selective Androgen Receptor Modulator Intake: A Case Report and Review of the Literature". Z Gastroenterol. doi:10.1055/a-2165-6323. PMID 37871633. S2CID 264426934.
  35. ^ Arayangkool C, Gozun M, Tanariyakul M, Techasatian W, Leesutipornchai T, Nishimura Y (July 2023). "Bile Cast Nephropathy Because of Acute Liver Injury Associated With Selective Androgen Receptor Modulators". ACG Case Rep J. 10 (7): e01105. doi:10.14309/crj.0000000000001105. PMC 10371315. PMID 37501938.
  36. ^ a b c d e f g h Kicman AT (June 2008). "Pharmacology of anabolic steroids". Br J Pharmacol. 154 (3): 502–21. doi:10.1038/bjp.2008.165. PMC 2439524. PMID 18500378.
  37. ^ Skinner, M.K. (2018). Encyclopedia of Reproduction. Elsevier Science. p. 376. ISBN 978-0-12-815145-7. Retrieved 23 December 2023.
  38. ^ "FDA In Brief: FDA warns against using SARMs in body-building products". Retrieved 1 August 2019.
  39. ^ a b Lim E, Tarulli G, Portman N, Hickey TE, Tilley WD, Palmieri C (December 2016). "Pushing estrogen receptor around in breast cancer". Endocr Relat Cancer. 23 (12): T227–T241. doi:10.1530/ERC-16-0427. PMID 27729416.
  40. ^ a b c d Kassem, Loay; Shohdy, Kyrillus S.; Makady, Nafie F.; Salem, Dalal S.; Ebrahim, Nadia; Eldaly, Mostafa (2019-11-16). "Efficacy and Safety of Targeting Androgen Receptor in Advanced Breast Cancer: A Systematic Review". Current Cancer Therapy Reviews. 15 (3): 197–206. doi:10.2174/1573394714666180821145032. S2CID 58234934. It is worth noting that SARMs were initially developed to get benefit of their anabolic effect on muscle and bone without much harm to other tissues. One randomized controlled trial [28], recruited male and females with cancer and weight loss showed that enobosarm 1 mg or 3 mg was associated with significant increase in lean body mass compared to placebo. This led to another ongoing trial, with more selection, aiming to evaluate enobosarm (with higher doses 9 or 18 mg) effect on physical function and lean body mass of ER+/AR+ breast cancer patients (NCT02463032). Such additional action of this class of drugs carries major hope for patients with AR-positive advanced breast cancer, where weight loss, muscle weakness and physical inactivity represent a big challenge for the patient's quality of life (QOL).
  41. ^ a b c Hackbart H, Cui X, Lee JS (October 2023). "Androgen receptor in breast cancer and its clinical implication". Transl Breast Cancer Res. 4: 30. doi:10.21037/tbcr-23-44. PMC 10632549. PMID 37946721.
  42. ^ a b c Ma J, Chan JJ, Toh CH, Yap YS (September 2023). "Emerging systemic therapy options beyond CDK4/6 inhibitors for hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer". npj Breast Cancer. 9 (1): 74. doi:10.1038/s41523-023-00578-3. PMC 10491615. PMID 37684290.
  43. ^ a b c d e f Thevis M, Kuuranne T, Geyer H, Schänzer W (January 2017). "Annual banned-substance review: analytical approaches in human sports drug testing". Drug Test Anal. 9 (1): 6–29. doi:10.1002/dta.2139. PMID 27885819. New information on elimination kinetics and potential drug-drug interactions of the SARM GTx-024 (Enobosarm, Ostarine, S-22, MK-2866) was presented by Coss et al. indicating maximum plasma concentrations of the intact drug and its glucuronic acid conjugate of ca. 60 and 100 ng/mL, respectively, reached between 1 and 2 h following an oral dose of 3 mg.[85] The CYP3A4 inhibitor itraconazole did not affect pharmacokinetic parameters of GTx-024, while the CYP3A4 inducer rifampin reduced maximum plasma concentrations significantly. Conversely, the UGT-inhibitor probenecid increased levels of both GTx-024 and its glucuronide.
  44. ^ a b c Zhang X, Sui Z (February 2013). "Deciphering the selective androgen receptor modulators paradigm". Expert Opin Drug Discov. 8 (2): 191–218. doi:10.1517/17460441.2013.741582. PMID 23231475. S2CID 2584722. The structure and name of Ostarine (GTx-024, MK-2866, Enobosarm, S-22) were disclosed by the USAN Council in November 2011 to establish it as a first member of a new class of drugs furthest in clinical development (Structure 2 in Scheme 1).
  45. ^ a b c d e Kim J, Wu D, Hwang DJ, Miller DD, Dalton JT (October 2005). "The para substituent of S-3-(phenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl)-propionamides is a major structural determinant of in vivo disposition and activity of selective androgen receptor modulators". J Pharmacol Exp Ther. 315 (1): 230–9. doi:10.1124/jpet.105.088344. PMID 15987833. S2CID 30799845.
  46. ^ a b c d e Narayanan R, Coss CC, Dalton JT (April 2018). "Development of selective androgen receptor modulators (SARMs)". Mol Cell Endocrinol. 465: 134–142. doi:10.1016/j.mce.2017.06.013. PMC 5896569. PMID 28624515.
  47. ^ a b Gao W, Dalton JT (February 2007). "Ockham's razor and selective androgen receptor modulators (SARMs): are we overlooking the role of 5alpha-reductase?". Mol Interv. 7 (1): 10–3. doi:10.1124/mi.7.1.3. PMC 2040232. PMID 17339601.
  48. ^ a b Dalton JT, Taylor RP, Mohler ML, Steiner MS (December 2013). "Selective androgen receptor modulators for the prevention and treatment of muscle wasting associated with cancer". Curr Opin Support Palliat Care. 7 (4): 345–51. doi:10.1097/SPC.0000000000000015. PMID 24189892. S2CID 35120033. Enobosarm was discovered in 2004 as a hyper-myoanabolic SARM that dissociated the anabolic from androgenic effects of AR in terms of potency (ED50) and efficacy (Emax) [29]. Levator ani muscle weight was increased to 131 and 136% of intact controls in intact and castrated (maintenance mode) rats, respectively, without significant increases in ventral prostate and seminal vesicles weights. Importantly, increases in levator ani muscle weight were associated with increases in muscle strength (soleus) in rats. Enobosarm also exerted in-vivo osteoanabolic effects alone and synergistically with alendronate in terms of bone density, strength, and structure [30], which was explained by in-vitro mechanistic studies that demonstrated antiresorptive (osteoclast inhibition) and anabolic (osteoblast differentiation) effects [31].
  49. ^ Dubois V, Simitsidellis I, Laurent MR, Jardi F, Saunders PT, Vanderschueren D, Claessens F (December 2015). "Enobosarm (GTx-024) Modulates Adult Skeletal Muscle Mass Independently of the Androgen Receptor in the Satellite Cell Lineage". Endocrinology. 156 (12): 4522–33. doi:10.1210/en.2015-1479. PMID 26393303.
  50. ^ a b Narayanan R, Coss CC, Yepuru M, Kearbey JD, Miller DD, Dalton JT (November 2008). "Steroidal androgens and nonsteroidal, tissue-selective androgen receptor modulator, S-22, regulate androgen receptor function through distinct genomic and nongenomic signaling pathways". Mol Endocrinol. 22 (11): 2448–65. doi:10.1210/me.2008-0160. PMID 18801930.
  51. ^ Xie Y, Tian Y, Zhang Y, Zhang Z, Chen R, Li M, Tang J, Bian J, Li Z, Xu X (February 2022). "Overview of the development of selective androgen receptor modulators (SARMs) as pharmacological treatment for osteoporosis (1998-2021)". Eur J Med Chem. 230: 114119. doi:10.1016/j.ejmech.2022.114119. PMID 35063736. S2CID 245941791. Similar to other N-arylpropionamide SARMs, in male rats treated for 14 days at 1 mg/day dose S-22 (17) exhibited increased levator ani muscle weight but significantly reduced prostate weight [...]
  52. ^ Le-Rademacher JG, Crawford J, Evans WJ, Jatoi A (September 2017). "Overcoming obstacles in the design of cancer anorexia/weight loss trials". Crit Rev Oncol Hematol. 117: 30–37. doi:10.1016/j.critrevonc.2017.06.008. PMC 5561667. PMID 28807233.
  53. ^ Lambert CP (June 2021). "Should the FDA's criteria for the clinical efficacy of cachexia drugs be changed? Is Ostarine safe and effective?". J Cachexia Sarcopenia Muscle. 12 (3): 531–532. doi:10.1002/jcsm.12695. PMC 8200429. PMID 33759397.
  54. ^ Ramage MI, Skipworth RJ (December 2018). "The relationship between muscle mass and function in cancer cachexia: smoke and mirrors?". Curr Opin Support Palliat Care. 12 (4): 439–444. doi:10.1097/SPC.0000000000000381. hdl:20.500.11820/2b90be5b-7682-4681-a85d-101d3abe3ed9. PMID 30138131.
  55. ^ Brooks A, Schumpp A, Dawson J, Andriello E, Fairman CM (2023). "Considerations for designing trials targeting muscle dysfunction in exercise oncology". Front Physiol. 14: 1120223. doi:10.3389/fphys.2023.1120223. PMC 9972098. PMID 36866171.
  56. ^ Bhasin S, Jasuja R (May 2009). "Selective androgen receptor modulators as function promoting therapies". Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 12 (3): 232–40. doi:10.1097/MCO.0b013e32832a3d79. PMC 2907129. PMID 19357508. At the doses that have been tested, the first generation SARMs induce modest gains in lean body mass in healthy volunteers, which are nowhere near the much greater gains in skeletal muscle mass reported with supraphysiological doses of testosterone. The modest gains of 1.0 to 1.5 kg in fat-free mass with first generation SARMs over 4–6 weeks should be contrasted with the 5–7 kg gains in fat-free mass with 300 and 600 mg doses of testosterone enanthate. However, it is possible that next generation of SARM molecules will have greater potency and selectivity than the first generation SARMs.
  57. ^ Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, Singh AB, Bhasin D, Berman N, Chen X, Yarasheski KE, Magliano L, Dzekov C, Dzekov J, Bross R, Phillips J, Sinha-Hikim I, Shen R, Storer TW (December 2001). "Testosterone dose-response relationships in healthy young men". Am J Physiol Endocrinol Metab. 281 (6): E1172–81. doi:10.1152/ajpendo.2001.281.6.E1172. PMID 11701431. S2CID 2344757. The administration of the GnRH agonist plus graded doses of testosterone resulted in mean nadir testosterone concentrations of 253, 306, 542, 1,345, and 2,370 ng/dl at the 25-, 50-, 125-, 300-, and 600-mg doses, respectively. Fat-free mass increased dose dependently in men receiving 125, 300, or 600 mg of testosterone weekly (change +3.4, 5.2, and 7.9 kg, respectively). The changes in fat-free mass were highly dependent on testosterone dose (P = 0.0001) and correlated with log testosterone concentrations (r = 0.73, P = 0.0001).
  58. ^ Basaria S, Collins L, Dillon EL, Orwoll K, Storer TW, Miciek R, Ulloor J, Zhang A, Eder R, Zientek H, Gordon G, Kazmi S, Sheffield-Moore M, Bhasin S (January 2013). "The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men". J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 68 (1): 87–95. doi:10.1093/gerona/gls078. PMC 4111291. PMID 22459616.
  59. ^ Alén M, Rahkila P (December 1988). "Anabolic-androgenic steroid effects on endocrinology and lipid metabolism in athletes". Sports Med. 6 (6): 327–32. doi:10.2165/00007256-198806060-00001. PMID 3068771. S2CID 37898289.
  60. ^ Sinnecker G, Köhler S (June 1989). "Sex hormone-binding globulin response to the anabolic steroid stanozolol: evidence for its suitability as a biological androgen sensitivity test". J Clin Endocrinol Metab. 68 (6): 1195–200. doi:10.1210/jcem-68-6-1195. PMID 2723028.
  61. ^ Eisenfeld AJ, Aten RF (1987). "Estrogen receptors and androgen receptors in the mammalian liver". J Steroid Biochem. 27 (4–6): 1109–18. doi:10.1016/0022-4731(87)90197-x. PMID 3320548. Parenteral routes of sex steroid administration. Liver effects could also be diminished by using routes of administration other than oral. First pass effects would be avoided. [...] Although this discussion has focused predominantly on contraceptives, similar principles seem applicable for diminishing the liver side-effects of androgenic preparations. Thus, androgens should be selected which are likely to be metabolized on entering the hepatocyte and a parenteral route of administration may be preferable. Androgens which are not 17 alkylated might produce fewer liver side-effects than 17 alkylated derivatives judging from their relative effects on plasma protein levels [Z].
  62. ^ Lax ER (1987). "Mechanisms of physiological and pharmacological sex hormone action on the mammalian liver". J Steroid Biochem. 27 (4–6): 1119–28. doi:10.1016/0022-4731(87)90198-1. PMID 3320549. Androgen and oestrogen receptors have been demonstrated in mammalian liver, but since it is generally accepted that they are probably non-functional at endogenous steroid concentrations, it is not apparent how they mediate physiological influences on this organ. Nor is it certain to what extent pharmacological actions of sex hormones reflect overstimulation of physiological routes or whether alternative mechanisms become available once threshold values have been reached. [...] Many of the dangers inherent in synthetic androgen or anabolic steroid therapy may be due less to the androgenic characteristics than to the structural modifications performed to prevent [hepatic] inactivation (e.g. insertion of an acetylene group at 17α).
  63. ^ a b "Enobosarm".
  64. ^ a b "Enobosarm".
  65. ^ a b Cleve A, Fritzemeier KH, Haendler B, Heinrich N, Möller C, Schwede W, Wintermantel T (2012). "Pharmacology and Clinical Use of Sex Steroid Hormone Receptor Modulators". Sex and Gender Differences in Pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 214. pp. 543–87. doi:10.1007/978-3-642-30726-3_24. ISBN 978-3-642-30725-6. PMID 23027466. Both male (androgens) and female (oestrogens, progestins) sex hormones are steroid hormones. [...] these compounds have several properties in common: they are small, very lipophilic molecules with the potential to freely diffuse through cell membranes. Their receptors also share important features: in all animals, the receptors for steroid hormones are part of the nuclear receptor superfamily of ligand-triggered transcription factors (Mangelsdorf et al. 1995). Unlike membrane receptors that trigger intracellular signalling pathways, these receptors work by influencing gene expression in the cell. {{cite book}}: journal= 무시됨(도움말)
  66. ^ a b Yoon JH, Kwon KS (June 2021). "Receptor-Mediated Muscle Homeostasis as a Target for Sarcopenia Therapeutics". Endocrinol Metab (Seoul). 36 (3): 478–490. doi:10.3803/EnM.2021.1081. PMC 8258343. PMID 34218646. Intracellular receptors account for 10% to 15% of drugs on the market, including drugs that act on cytoplasmic receptors such as androgen receptors (ARs), estrogen receptors, progesterone receptors, and glucocorticoid receptors, and other drugs that act on nuclear receptors such as vitamin D receptor (VDR), thyroid hormone receptors, and peroxisome proliferator-activated receptors [27-30]. Ligands of intracellular receptors include lipophilic vitamins, steroid hormones, and small chemicals such as hydrogen peroxide and nitric oxide, which require membrane permeability for intracellular delivery [30,31]. There are several barriers to the intracellular delivery of therapeutic drugs, such as lysosome degradation and active efflux out of the cell. Lowmolecular-weight lipophilic compounds can diffuse directly into cells, whereas high-molecular-weight compounds usually need membrane transporters or endocytosis [32,33]. Proper entry into the cell and subsequent contact with the exact target lead to better therapeutic effects and reduce undesirable adverse effects [34].
  67. ^ Mohd Fauzi F, Koutsoukas A, Cunningham A, Gallegos A, Sedefov R, Bender A (July 2013). "Computer-aided (in silico) approaches in the mode-of-action analysis and safety assessment of ostarine and 4-methylamphetamine". Hum Psychopharmacol. 28 (4): 365–78. doi:10.1002/hup.2322. PMID 23881885. S2CID 22800581.
  68. ^ Gao W, Bohl CE, Dalton JT (September 2005). "Chemistry and structural biology of androgen receptor". Chem Rev. 105 (9): 3352–70. doi:10.1021/cr020456u. PMC 2096617. PMID 16159155.
  69. ^ a b Chen J, Kim J, Dalton JT (June 2005). "Discovery and therapeutic promise of selective androgen receptor modulators". Mol Interv. 5 (3): 173–88. doi:10.1124/mi.5.3.7. PMC 2072877. PMID 15994457.
  70. ^ a b Hwang DJ, He Y, Ponnusamy S, Mohler ML, Thiyagarajan T, McEwan IJ, Narayanan R, Miller DD (January 2019). "New Generation of Selective Androgen Receptor Degraders: Our Initial Design, Synthesis, and Biological Evaluation of New Compounds with Enzalutamide-Resistant Prostate Cancer Activity". J Med Chem. 62 (2): 491–511. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00973. hdl:2164/13357. PMID 30525603. S2CID 54472127.
  71. ^ Corona G, Rastrelli G, Vignozzi L, Maggi M (June 2012). "Emerging medication for the treatment of male hypogonadism". Expert Opin Emerg Drugs. 17 (2): 239–59. doi:10.1517/14728214.2012.683411. PMID 22612692. S2CID 22068249.
  72. ^ Holderbaum, A. (2020). 새로운 단백 동화 약물: 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 in vitro 및 in vivo 대사에 대한 조사. 퀸즈 대학교 벨파스트 (영국). https://dl.acm.org/doi/abs/10.5555/AAI28196469 https://pureadmin.qub.ac.uk/ws/portalfiles/portal/203231700/thesis_final_submitted_accepted_tracked_changes_Redacted.pdf
  73. ^ Ricci F, Buzzatti G, Rubagotti A, Boccardo F (November 2014). "Safety of antiandrogen therapy for treating prostate cancer". Expert Opin Drug Saf. 13 (11): 1483–99. doi:10.1517/14740338.2014.966686. PMID 25270521. S2CID 207488100. Bone-sparing effects of antiandrogen monotherapy might be due to selective AR modulators, tissue-specific and androgen-responsive, not affected by antiandrogen therapy, resulting in testosterone still being active in bone during non-steroidal antiandrogen administration [90].
  74. ^ Allan G, Lai MT, Sbriscia T, Linton O, Haynes-Johnson D, Bhattacharjee S, Dodds R, Fiordeliso J, Lanter J, Sui Z, Lundeen S (January 2007). "A selective androgen receptor modulator that reduces prostate tumor size and prevents orchidectomy-induced bone loss in rats". J Steroid Biochem Mol Biol. 103 (1): 76–83. doi:10.1016/j.jsbmb.2006.07.006. PMID 17049844. S2CID 25283876.
  75. ^ Wadhwa VK, Weston R, Parr NJ (June 2011). "Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health-related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer". BJU Int. 107 (12): 1923–9. doi:10.1111/j.1464-410X.2010.09726.x. PMID 20950306. S2CID 205543615.
  76. ^ a b Mohler ML, Bohl CE, Jones A, Coss CC, Narayanan R, He Y, et al. (June 2009). "Nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs): dissociating the anabolic and androgenic activities of the androgen receptor for therapeutic benefit". Journal of Medicinal Chemistry. 52 (12): 3597–617. doi:10.1021/jm900280m. PMID 19432422. Readers are cautioned to note that the name Ostarine is often mistakenly linked to the chemical structure of 8, which is also known as andarine. The chemical structure of Ostarine has not been publicly disclosed. The authors are unable to provide additional information.
  77. ^ Dart DA, Kandil S, Tommasini-Ghelfi S, Serrano de Almeida G, Bevan CL, Jiang W, Westwell AD (September 2018). "Novel Trifluoromethylated Enobosarm Analogues with Potent Antiandrogenic Activity In Vitro and Tissue Selectivity In Vivo". Mol Cancer Ther. 17 (9): 1846–1858. doi:10.1158/1535-7163.MCT-18-0037. PMID 29895558.
  78. ^ Pertusati F, Ferla S, Bassetto M, Brancale A, Khandil S, Westwell AD, McGuigan C (October 2019). "A new series of bicalutamide, enzalutamide and enobosarm derivatives carrying pentafluorosulfanyl (SF5) and pentafluoroethyl (C2F5) substituents: Improved antiproliferative agents against prostate cancer". Eur J Med Chem. 180: 1–14. doi:10.1016/j.ejmech.2019.07.001. PMID 31288149. S2CID 195872311.
  79. ^ a b Dalton JT, Mukherjee A, Zhu Z, Kirkovsky L, Miller DD (March 1998). "Discovery of nonsteroidal androgens". Biochem Biophys Res Commun. 244 (1): 1–4. doi:10.1006/bbrc.1998.8209. PMID 9514878.
  80. ^ a b c d WO 2005120483, Dalton JT, Mille DD, Veverka KA, "선택적 안드로겐 수용체 조절제 및 이의 사용 방법", 2005년 12월 22일 출판, Tennessee 대학 연구 재단에 할당
  81. ^ a b Negro-Vilar A (October 1999). "Selective androgen receptor modulators (SARMs): a novel approach to androgen therapy for the new millennium". J Clin Endocrinol Metab. 84 (10): 3459–62. doi:10.1210/jcem.84.10.6122. PMID 10522980.
  82. ^ He Y, Yin D, Perera M, Kirkovsky L, Stourman N, Li W, Dalton JT, Miller DD (August 2002). "Novel nonsteroidal ligands with high binding affinity and potent functional activity for the androgen receptor". Eur J Med Chem. 37 (8): 619–34. doi:10.1016/s0223-5234(02)01335-1. PMID 12161060.
  83. ^ Yin D, Gao W, Kearbey JD, Xu H, Chung K, He Y, Marhefka CA, Veverka KA, Miller DD, Dalton JT (March 2003). "Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators". J Pharmacol Exp Ther. 304 (3): 1334–40. doi:10.1124/jpet.102.040840. PMID 12604714.
  84. ^ 페레라, M.A. (2003) 새로운 비스테로이드 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 약리학, 약동학 및 대사. 오하이오 주립대학. https://www.proquest.com/openview/bcca9cb367e6c44b3efd3bd3de316b18
  85. ^ Nagle M (7 November 2007). "Merck flexes muscle with GTx deal". Outsourcing Pharma.
  86. ^ Swanekamp K (15 March 2010). "Merck And GTx Go Their Separate Ways". Forbes.
  87. ^ "Enobosarm fails endpoints in Ph III study". The Pharma Letter. 20 August 2013.
  88. ^ Sheffield M (April 4, 2014). "Steiner resigns from GTx". Memphis Business Journal.
  89. ^ Garde D (4 April 2014). "GTx's CEO finds the door as the company moves on from a PhIII failure". FierceBiotech.
  90. ^ "GTx begins Phase II trial of enobosarm to treat women with stress urinary incontinence". Drug Development Technology. 14 January 2016. Archived from the original on 22 June 2018.
  91. ^ "GTx's Enobosarm Fails Phase II Trial in Stress Urinary Incontinence; Stock Plunges 90%+". Genetic Engineering & Biotechnology News. Retrieved 1 August 2019.
  92. ^ "FDA Grants Fast Track Designation to Enobosarm in AR+, ER+, HER2- Metastatic Breast Cancer". Cancer Network. 10 January 2022. Retrieved 27 August 2023.
  93. ^ Thevis M, Kohler M, Schlörer N, Kamber M, Kühn A, Linscheid MW, Schänzer W (May 2008). "Mass spectrometry of hydantoin-derived selective androgen receptor modulators". Journal of Mass Spectrometry. 43 (5): 639–50. Bibcode:2008JMSp...43..639T. doi:10.1002/jms.1364. PMID 18095383.
  94. ^ Thevis M, Kohler M, Thomas A, Maurer J, Schlörer N, Kamber M, Schänzer W (May 2008). "Determination of benzimidazole- and bicyclic hydantoin-derived selective androgen receptor antagonists and agonists in human urine using LC-MS/MS". Analytical and Bioanalytical Chemistry. 391 (1): 251–61. doi:10.1007/s00216-008-1882-6. PMID 18270691. S2CID 206899531.
  95. ^ "Dynamic Technical Formulations, LLC. Issues a Voluntary Nationwide Recall of Tri-Ton Due to the Presence of Andarine and Ostarine". U.S. Food & Drug Administration. May 19, 2017.
  96. ^ Raimondi M (January 22, 2020). "NSAC: Sean O'Malley can fight at UFC 248 in March after serving suspension". ESPN. Retrieved June 9, 2020.
  97. ^ Needelman J (14 September 2020). "Clemson lineman suspended by ncaa for positive ostarine test opens up for first time". Retrieved November 13, 2020.
  98. ^ Bieler D (25 July 2019). "Failed PED test has a highly paid offensive lineman sharing polygraph results". Washington Post. Retrieved 25 July 2019. One of the NFL's highest-paid offensive linemen claimed Wednesday that he did not knowingly take a banned substance he says got him a four-game suspension — and he took a polygraph test in an attempt to prove it.
  99. ^ "UCI statement on Matteo Spreafico". Union Cycliste Internationale (UCI). 22 October 2020. Retrieved 2020-10-23.
  100. ^ "Tandara é suspensa por "potencial violação" do antidoping e está fora das Olimpíadas". 6 August 2021.
  101. ^ "Tokyo Olympics: Team GB 4x100m relay silver medallist CJ Ujah suspended for suspected doping violation".
  102. ^ "CJ Ujah: Great Britain lose Tokyo Olympics relay medal after doping violation". BBC. 18 February 2022.
  103. ^ "PUBLIC DISCLOSURE OF DISPOSITION OF ANTI-DOPING MATTER UNDER RULE 14.3.2 – CHIJINDU UJAH (GBR" (PDF). Athletics Integrity Unit. 10 October 2022 [29 September 2022].
  104. ^ "IN THE MATTER OF THE HORSE RACING LICENCE ACT, 2015, S.0.2015,c.38,Sched.9; AND IN THE MATTER OF Robert Gerl" (PDF). Retrieved 2 June 2022.
  105. ^ "Cardinals WR DeAndre Hopkins still hopes to reduce six-game suspension". NFL.com. 23 June 2022.
  106. ^ "Amir Khan banned for two years after anti-doping test reveals presence of prohibited substance". BBC.co.uk. 4 April 2023.

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