히드록시노르케타민

Hydroxynorketamine
히드록시노르케타민
(2R,6R)-Hydroxynorketamine
(2S,6S)-Hydroxynorketamine
히드록시노르케타민의 가능한 4가지 스테레오이오머
(2R,6S)-Hydroxynorketamine (2S,6R)-Hydroxynorketamine
임상자료
기타 이름HNK; 6-하이드록시노르케타민; 6-HNK
ATC 코드
  • 없음
식별자
  • 2-아미노-2-(2-클로로페닐)-6-히드록시사이클로헥산-1-1-1
CAS 번호
펍켐 CID
켐스파이더
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C12H14CLNO2
어금질량239.70 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • C1CC(=O)C(C1)(C2=CC=CC=C2Cl)N)o
  • InChi=1S/C12H14ClNO2/c13-9-5-1-4-8(9)12(14)7-3-6-10(15)11(12)16/h1-2,4-5,10,15H,3,6-7,14H2
  • 키:CFBVGSWSOJBYGC-UHFFFAOYSA-N

히드록시노르케타민(HNK, 6-hydroxynorketamine)은 마취제, 탈부착제, 항우울제 케타민의 소대사물이다.[1] 케타민의 또 다른 대사물인 중간 노르케타민의 히드록시화에 의해 형성된다.[1] 2019년 말 현재 우울증 치료를 위해 (2R,6R)-HNK가 임상시험 중이다.[2]

케타민의 주요 대사물은 노케타민(80%)[3]이다. 노르케타민은 2차적으로 4-, 5-, 6-hydroxynorketamines (15%)로 전환되며, 주로 HNK(6-hydroxynorketamine)로 전환된다.[3] 케타민도 히드록시케타민(5%)[3]으로 변한다. 이와 같이 생체활성화된 HNK는 케타민 1회분의 15% 미만으로 구성된다.[3]

약리학

케타민이나 노르케타민과는 대조적으로 HNK는 마취제, 정신운동제로서 활동성이 없다.[4][5] 이에 따라 NMDA 수용체에 대한 친화력은 매우 약할 뿐이다(각각 (2S,6S)-HNK의 경우 Ki = 21.19μM, 100μM 이상).[6] 그러나 HNK는 α-니코틴ic7 아세틸콜린 수용체(IC50 < 1μM)의 강력하고 선택적인 음의 알로스테리학적 모듈레이터 역할을 하는 것으로 밝혀져 여전히 생물학적 활동을 보이고 있다.[6] Moreover, (2S,6S)-HNK was tested and was found to increase the function of the mammalian target of rapamycin (mTOR), a marker of the antidepressant activity of ketamine, far more potently than ketamine itself (0.05 nM for (2S,6S)-HNK, 10 nM for (S)-norketamine, and 1,000 nM for (S)-ketamine (esketamine), respectively), an action that was observed α-니코틴7 수용체 아세틸콜린 수용체를 억제하는 능력과 밀접한 상관관계를 갖는다.[7][8][9] 이 발견은 케타민의 빠른 항우울제 효과와 그 메커니즘에 대한 이해의 재평가로 이어졌다.[10] 그러나 후속 연구에서는 HNK와 유사한 α-니코틴7 아세틸콜린 수용체의 강력한 선택적 길항제인 디드로노르케타민이 생쥐의 최대 50mg/kg 용량에서 강제 수영 테스트에서 비활성화된다는 사실이 밝혀졌으며, 이는 10mg/kg, 50mg/kg 용량에서 효과가 있는 케타민과 노케타민과는 대조적이다.얄밉게[11]

In May 2016, a study published in the journal Nature determined that HNK, specifically (2S,6S;2R,6R)-HNK, is responsible for the antidepressant-like effects of ketamine in mice; administration of (2R,6R)-HNK demonstrated ketamine-type antidepressant-like effects, and preventing the metabolic conversion of ketamine into HNK blocked the antidepressan모화합물의 t-유사한 효과.[12][13] (2R,6R)-HNK는 케타민과 달리 NMDA 수용체 길항제도 아니고, 해부작용이나 희열효과를 일으키지 않기 때문에 결과적으로 케타민의 항우울제 효과는 사실상 NMDA 수용체를 통해 매개되지 않을 수 있다는 결론이 내려졌다.[12][13] 이는 연구결과가 인간에게 전달된다는 확증이 여전히 필요하므로 잠정적이지만 공개된 인간 데이터는 케타민과 플라즈마(2S,6S;2R,6R)-HNK 수준의 항우울제 반응 사이에 긍정적인 연관성을 보인다는 점이 주목할 만하다.[14][12][13] 케타민의 항우울제 효과는 NMDA 수용체가 책임지지 않는다는 개념에 따라 케타민이 하는 NMDA 수용체에서 동일한 부위와 결합해 차단하는 디조실핀(MK-801)은 항우울제 같은 효과가 없다.[12] 더욱이 이번 연구결과는 메만틴, 라니케민, 트랙소프로딜과 같은 다른 NMDA 수용체 길항제들이 지금까지 인간 임상시험에서 케타민 같은 항우울제 효과를 입증하지 못한 이유를 설명할 수 있을 것이다.[12] NMDA 수용체 봉쇄를 통해 작용하는 대신에 (2R,6R)-HNK는 현재 알려지지 않은/불확실한 메커니즘을 통해 AMPA 수용체 활성화를 증가시킨다.[10][12] 이 화합물은 현재 NIMH의 연구원들이 임상적 사용 가능성을 적극적으로 조사하고 있으며, 대신 HNK를 사용하면 우울증 치료에 케타민 자체를 사용하는 여러 가지 우려(남용, 탈구제 등)를 완화시킬 수 있을 것으로 알려졌다.[12][13]

NMDAR의[15] 케타민 및 대사물

그러나 2017년 6월 연구에서는 (2R,6R)-HNK가 케타민과 유사하게 NMDA 수용체를 사실상 차단한다는 사실이 밝혀졌다.[16][17] 이러한 연구 결과는 (2R,6R)-HNK의 항우울제 유사 효과가 실제로 NMDA 수용체에 독립적이지 않을 수 있으며 케타민과 유사한 방식으로 작용할 수 있음을 시사한다.[16][17]

케타민, (2R,6R)-HNK, (2S,6S)-HNK는 에스트로겐 수용체 ERα(각각50 IC = 2.31, 3.40, 3.53μM)의 리간드가 가능한 것으로 밝혀졌다.[18]

임상발달

(2R,6R)-HNK는 미국 국립정신건강연구소(NIMH)에서 우울증 치료를 위해 개발 중이다.[2] 2019년 말 현재 이 적응증에 대한 임상 1상이다.[2]

참고 항목

참조

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  2. ^ a b c Hashimoto, Kenji (2019). "Rapid‐acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: A historical overview and future perspective". Psychiatry and Clinical Neurosciences. 73 (10): 613–627. doi:10.1111/pcn.12902. ISSN 1323-1316. PMC 6851782. PMID 31215725.
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