사이클로인산아미드

Cyclophosphamide
사이클로인산아미드
Cyclophosphamide.svg
R-cyclophosphamide-from-xtal-1996-3D-balls.png
임상자료
발음/ˌsaɪkloʊˈfɒsfəˌmaɪd, -lə-/[1][2]
상명류필화 시톡산, 엔독산, 시톡산, 네오사르, 프로시톡스, 레빔문, 사이클로블라스틴
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a682080
임신
범주
  • AU: D
경로:
행정		입으로, 정맥에 주사해서
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • CA: ℞ 전용
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성>75% (입으로)
단백질 결합>60%
신진대사간
제거 반감기3-12시간
배설신장
식별자
  • (RS)-N, N-bis(2-클로로에틸)-1,3,2-옥사자포시난-2-아민 2-산화물
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.000.015 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C7H15CL2N2O2P
어금질량261.08 g·192−1
3D 모델(JSmol)
녹는점2°C(36°F)
  • O=P1(OCCN1)N(CCCl)CCl
  • InChi=1S/C7H15Cl2N2O2P/c8-2-5-11(6-3-9)14(12)10-4-1-7-13-14/h1-7H2, (H,10,12) checkY
  • 키:CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N
(iii)

사이클로인산화(CP)는 다른 이름들 중 세포인산이라고도 하며 화학요법과 면역체계를 억제하기 위해 사용되는 약물이다.[3][4] 화학요법으로서 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 난소암, 유방암, 소세포폐암, 신경블라스토마, 육종 등의 치료에 쓰인다.[4] 면역억제기로서 신피질증후군, 다낭염에 의한 과립증, 장기이식 등에 쓰이고 있다.[4][5] 입이나 주사로 정맥에 복용한다.[4]

대부분의 사람들은 부작용을 일으킨다.[4] 흔한 부작용으로는 백혈구 수치가 낮거나 식욕 저하, 구토, 탈모, 방광 출혈 등이 있다.[4] 다른 심각한 부작용으로는 암, 불임, 알레르기 반응, 폐섬유화증 등의 미래 위험이 증가한다.[4] 사이클로인산아미드는 알킬링제 및 질소 겨자 약품군에 속한다.[4] DNA의 복제와 RNA의 생성을 방해하여 효과가 있다고 생각된다.[4]

사이클로인산아미드는 1959년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[4] 그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[6]

의학적 용법

사이클로인산화물은 암과 자가면역 질환 치료에 쓰인다. 병을 빨리 다스리는데 쓰인다. 독성 때문에 독성이 덜한 약으로 하루빨리 대체된다. 신장 기능을 모니터링하고, 약물에 의한 방광 합병증을 방지하며, 골수 독성을 검사하기 위해서는 정기적이고 빈번한 실험실 평가가 필요하다.

암

사이클로인산아미드 IV 드립

사이클로인산아미드의 주요 용도는 림프종, 뇌암의 일부 형태, 신경블라스토마, 백혈병 및 일부 고형종양 치료에서 다른 화학요법과 함께 사용된다.[7]

Oncovet C (Chemovet S.A.), is the first-based drug approved in Latin America for veterinary use for canine and feline cancer (carcinomas of anal sacs, bladder carcinomas, urethral carcinomas, hemangiosarcomas, lymphomas, mast cell tumor, osteosarcomas, soft tissue sarcoma), feline cancers (mammary carcinomas, hemangiosarcomas, lymphomas, plasmacytomas, 만성 림프구 백혈병, 백혈병 급성 골수성 백혈병, 돛대 세포종양). 유도요법, 보조요법, 네오아드주반트, 유지관리 및 메트로놈 화학요법 등 다양한 치료방법으로 투여할 수 있다.

자가면역질환

사이클로인산화물은 면역체계의 반응을 감소시키며 독성에 대한 우려가 중증 환자에게는 사용을 제한하지만, 병을 변형한 항히메타민화제(DMARD)가 효과가 없었던 생명을 위협하는 자가면역질환의 중요한 치료법으로 남아 있다. 예를 들어 심각한 루푸스 신염에 걸린 전신 루푸스 에리테마토스는 펄스 사이클로인산아미드에 반응할 수 있다. 사이클로인산아미드는 또한 최소한의 변화 질환,[8] 심각한 류마티스 관절염, 다낭염에 의한 과립증,[5] 좋은 목초지 증후군[9],[10] 다발성 경화증 등의 치료에 사용된다.

아메노레아나 난소 장애와 같은 잠재적인 부작용 때문에, 사이클로인산아미드는 치료의 초기 단계에 사용되고 나중에 마이코페놀산이나 ACA와 같은 다른 약으로 대체된다.[11][12]

AL 아밀로이드증

탈리도마이드 또는 레날리도마이드와 덱사메타손과 결합하여 사용되는 사이클로인산아미드는 AL 아밀로이드증의 오프라벨 처리로서 효능을 입증했다. 자가 줄기세포 이식에 부적당한 사람들에게 멜팔렌을 투여한 전통적인 치료법의 대안으로 보인다.[13][7]

접붙이식 대 숙주병

이식 대 숙주 질환(GVHD)은 기증자 T세포가 이식받은 사람에 대한 면역 반응 때문에 모든 유전체 줄기세포 이식의 주요 장벽이다. GVHD는 종종 T세포의 이식 고갈로 인해 피할 수 있다.[14] 절반 일치 또는 경미한 기증자 조혈모세포 이식에 고선량 시클로인산아미드 후 이식물을 사용하면 감소된 조건화 요법을 사용한 후에도 GVHD를 줄일 수 있다.[15][16]

콘트라인커뮤니케이션

다른 알킬링제들과 마찬가지로, 사이클로인산아미드는 산모의 생명을 위협하는 상황을 제외하고 임산부(예후 범주 D)에서 기형 유발 및 억제된다. 사이클로인산염의 사용에 대한 추가적인 상대적 억제에는 젖, 활성 감염, 중성미자 또는 방광 독성이 포함된다.[7]

사이클로인산아미드는 임신 범주 D 약물로 선천성 결함을 유발한다. 암이나 루푸스 치료를 위한 사이클로인산아미드에 대한 3회 노출은 성장 제한, 귀와 안면 이상, 자릿수 부재, 과대성 팔다리를 포함한 "사이클로인산아미드 발생증"이라는 라벨이 붙은 이상 징후 패턴을 보여준다.[17]

부작용

cyclophosphamide에서 불리한 약물 반응이 누적 약 복용량에, chemotherapy-induced 메스꺼움 그리고 vomiting,[18]골수 suppression,[19]복통, 출혈성 방광염, 설사, skin/nails의 갈변, 탈모증(탈모)이나 머리카락의 얇아 짐, 머리카락의 색과 질감, 무기력의 변화를 담고 있고, 관련 있다.profoun고나독성성성성성증 다른 부작용으로는 멍이 쉽게 들거나 피가 나는 것, 관절 통증, 구강염, 천천히 치유되는 기존의 상처, 소변의 양이 비정상적으로 감소하거나 비정상적인 피로감이나 허약함 등이 있을 수 있다.[citation needed] 잠재적 부작용으로는 백혈병, 감염, 방광 독성, 암도 있다.[20]

폐 손상은 드물게 보이지만 초기 급성 폐렴염과 만성적이고 진행성 섬유증의 두 가지 임상 패턴으로 나타날 수 있다.[21][22] 카디오독성은 높은 용량 요법으로 치료받는 사람들에게 중요한 문제다.[23]

고선량 정맥내 사이클로인산아미드는 약물 유도 방광염을 예방하기 위해 투여한 정맥내 액체에 의해 혼합될 경우 부적절한 이뇨 호르몬 분비증후군(SIADH)과 잠재적으로 치명적인 저포나트레미아를 유발할 수 있다.[24] SIADH는 주로 고선량 사이클로인산아미드 투여로 설명되었지만 염증성 질환 관리에 사용되는 저선량에서도 발생할 수 있다.[25]

방광 출혈

아크로레인은 방광 상피에 독성이 있으며 출혈성 방광염으로 이어질 수 있는데, 이는 미세하거나 총혈뇨, 때로는 이뇨와 관련이 있다.[26] 출혈성 방광염의 위험은 적절한 유체 섭취를 통해 최소화할 수 있으며, 아크로리인을 결합하고 해독하는 황하이드릴 공여자인 메스나(소듐 2-메르카프토에탄 설폰산염)를 피한다.[27] 사이클로인산염을 간헐적으로 복용하면 누적 약물 복용량이 감소하고, 아크로레인에 대한 방광노출이 감소하며, 루푸스신염 관리에 있어 일상치료와 동일한 효능을 갖는다.[28]

감염

사이클로인산아미드 사용에 이차적으로 발생하는 중성미자나 림프포니아는 사람들을 다양한 박테리아, 곰팡이, 기회주의적인 감염으로 이끌 수 있다.[29] 면역억제제를 복용하는 류마티스성 질환자의 PCP 예방접종을 다룬 지침은 발표되지 않았지만, 일부에서는 고선량 약물 투여 시 PCP 예방접종을 옹호하고 있다.[30][31]

불임

사이클로인산화물은 여성의 조기 폐경기, 남성과 여성의 불임 위험이 크게 증가하는 것으로 나타났으며, 그 가능성은 누적 약물 복용량과 환자 연령 증가에 따라 증가하는 것으로 나타났다. 그러한 불임은 보통 일시적이지만 영구적일 수 있다.[32] 간헐적으로 도포된 사이클로인산아미드를 투여하기 전에 생식 연령대의 여성들에게 레프로렐린을 사용하면 조기 폐경과 불임의 위험을 줄일 수 있다.[33]

암

사이클로인산화물은 발암성이며 림프종, 백혈병, 피부암, 방광의 전이세포암 또는 기타 악성종양 발생 위험을 증가시킬 수 있다.[34] 급성 백혈병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 등 골수성 종양성 골수종양(myeloproproperative neoplasmas)은 사이클로인산아미드를 투여한 후 10년 이내에 119 류머티스 관절염 환자 중 5명에게서 발생했는데, 이력이 없는 119 류머티즘성 관절염 환자의 만성 림프성 백혈병 1건이었다.[35] 2차 급성 골수성 백혈병(치료 관련 AML 또는 "t-AML")은 사이클로인산화 돌연변이를 유발하거나 고위험 골수성 골수성 골수성 골수성 골수성 백혈병에 의해 발생하는 것으로 생각된다.[36]

이 위험은 상태, 다른 제제 또는 치료 방법(방사선 치료 포함), 치료 길이 및 강도를 포함한 선량 및 기타 요인에 따라 달라질 수 있다. 어떤 요법으로는 드물다. 예를 들어 유방암에 대한 CMF 치료법(누적 선량이 일반적으로 사이클로인산아미드 20g 미만인 경우)은 2000년 1월 1일 미만의 AML 위험을 수반하며, 일부 연구에서는 배경에 비해 위험이 증가하지 않는 것으로 나타났다. 더 높은 선량을 포함하는 다른 치료 요법은 1~2% 이상의 위험을 수반할 수 있다. Cyclophosphamide 유도 AML은 일반적으로 치료 후 몇 년 후에 나타나며 발병률은 약 3–9년이다. 9년 후, 그 위험은 배경화면으로 떨어진다. AML이 발생하면 종종 골수이식성 증후군 단계가 선행된 후 명백한 급성 백혈병으로 발전한다. 사이클로인산아미드 유도 백혈병은 종종 복합 세포유전학을 수반하게 되는데, 이것은 de novo AML보다 더 나쁜 예후를 가지고 있다.[citation needed]

약리학

경구 사이클로인산아미드는 빠르게 흡수된 후 간 내 혼합기능 산화효소(사이토크롬 P450계통)에 의해 활성대사물로 전환된다.[37][38] 주요 활성대사물은 4-히드록시사이클로인산아미드(hydroxyclophosamide)로, 이 물질은 그 토토머, 알도인산아미드(aldophosamide)와 평형 상태로 존재한다. 알도인산아미드의 대부분은 알데히드 탈수소효소(ALDH)에 의해 산화되어 카복시사이클로인산아미드를 만든다. 소량의 알도인산아미드는 자유롭게 세포로 확산되며, 여기서 그것은 인광아미드 겨자와 아크로레인의 두 화합물로 분해된다.[39] 사이클로인산아미드의 활성대사물은 단백질 결합도가 높고 모든 조직에 분포하며 태반을 가로지르는 것으로 추정되며 모유에 존재하는 것으로 알려져 있다.[40]

그것은 특히 옥사자포스포린 약의 그룹에 있다.[41]

사이클로인산아미드 대사물은 주로 소변에서 변화 없이 배설되며, 신기능장애의 설정에서 약물 투여를 적절하게 조정해야 한다.[42] 간극성 마이크로소말 효소 활성(예: 알코올, 바비투레이트, 리팜피신 또는 페니토인)을 변화시키는 약물은 활성 대사물로 사이클로인산아미드의 신진대사를 가속화하여 약리학적 및 독성적 효과를 증가시킬 수 있으며, 대안으로 간 미세소말 효소를 억제하는 약물(예: 코티코스테로이드, 트리클로이드)이 발생할 수 있다.조수압력 또는 알로푸리놀)은 사이클로인산아미드의 대사물로의 변환을 느리게 하고 결과적으로 치료 및 독성 효과를 감소시킨다.[43]

사이클로인산화물은 플라즈마 유사초콜린세라제 활성을 감소시키고 숙시닐콜린과 동시에 투여할 경우 신경근육 봉쇄가 장기화될 수 있다.[44][45] 삼발성 항우울제 및 기타 항이콜린제들은 방광 비우기 지연과 방광 노출 장기화를 초래할 수 있다.[citation needed]

작용기전

사이클로인산아미드의 주된 효과는 대사물인 인광아미드 머스타드에 기인한다. 이 대사물은 낮은 수준의 ALDH를 가진 세포에서만 형성된다. 인포라미드 머스터드는 구아닌 N-7 위치(각각 인터스트랜드와 인스트랜드 크로스링크)에서 DNA 가닥 사이와 내부에서 DNA 교차 링크를 형성한다. 이것은 되돌릴 수 없고 세포 사멸을 초래한다.[46]

사이클로인산화물은 골수 줄기세포, 간, 장내 상피에서 ALDHs가 비교적 큰 농도로 존재하기 때문에 일반적인 화학요법 독성이 상대적으로 적다. ALDHs는 독성 대사물인 인산화 머스타드와 아크로레인을 발생시키지 않는 카복시사이클로인산아미드로 전환하여 이러한 활성 증식 조직을 인포라마이드 머스타드와 아크로레인의 독성 효과로부터 보호한다. 카복시사이클로인산아미드는 β-제거화(카복시산물이 전자기증군 역할을 해 변환 가능성을 무효화)를 할 수 없어 질소 머스터드 활성화와 그에 따른 알킬화를 막을 수 없기 때문이다.[26][47][48]

사이클로인산아미드는 적응성 면역요법에서 유익한 면역억제 효과를 유도한다. 제안된 메커니즘은 다음과 같다.[49]

  1. T 규제 셀(CD4+) 제거순진하고 종양이 있는 호스트의 CD25+ T 세포)
  2. 유형 IIFN 및/또는 T세포 성장인자의 유도
  3. 면역학적 공간 틈새의 생성을 통해 양적으로 전달된 종양-반응형 이펙터 T 세포의 이식 강화.

따라서 (기증자 T세포에 대한) 수신호스트의 사이클로인산아미드 전제는 무능력호스트의 면역력을 향상시키고 채택 T세포 면역요법 요법과 더불어 적극적인 예방접종 전략을 강화하여 객관적인 항균면역을 유도하는 데 사용되어 왔다.

역사

O. M. Colvin이 사이클로인산아미드 개발과 그 임상적 응용에 대한 연구에서 보고한 바와 같이,

Phosphoramide 겨자, 한 cyclophosphamide의 주요 독성 대사 물질의,고 보고 프리드먼과 Seligman에 의해 1954[50]에 …It은 인산 결합의 질소 원자에 둔 질소 머스터드 moiety 비활성화시킬 수 있가상했지만, 인산 결합 위 암과 다른 종양 중 cleaved 것이다 합성되었다.which는 높은 인지질효소 함량을 가지고 있었다. 그러나 사이클로인산아미드의 임상 효능이 입증된 후 실시된 연구에서 인광아미드 겨자는 체외 세포독성(각주 생략)이지만 체내 치료 지수가 낮은 것으로 밝혀졌다.[51]

사이클로인산아미드 및 관련 질소 머스타드 유래 알킬화제 ifosfamide는 노르베르트 브록과 ASTA(현재의 백스터 온콜로지)에 의해 개발되었다.[52] 브록과 그의 팀은 1,000개 이상의 후보 옥사파인스포린 화합물을 합성하고 검사했다.[53] 그들은 염기 질소 겨자를 무독성 "운송 형태"로 바꾸었다. 이 이송 형태는 약물이었고, 이후 암세포로 활발하게 이송되었다. 일단 세포에 들어가자 프로드약은 효소적으로 활성 독성 형태로 전환되었다. 첫 임상시험은 1950년대 말에 발표되었다.[54][55][56] 1959년에 그것은 FDA의 승인을 받은 여덟 번째 세포독성 항암제가 되었다.[26]

사회와 문화

약칭 CP는 약제 명칭을 줄이는 것이 의학에서 가장 좋은 관행은 아니지만 일반적이다.[57]

리서치

면역체계에 미치는 영향 때문에, 그것은 동물 연구에 사용된다. 설치류는 1회 복용량인 150mg/kg 또는 2회 복용량(150mg/kg, 100mg/kg)을 이틀에 걸쳐 복강 내 주입한다.[58] 이것은 다음과 같은 응용 프로그램에 사용할 수 있다.

  • EPA는 MCAN 검토를 수행할 때 공학적 미생물(microbe)의 잠재적 인간 병원유전에 대해 우려할 수 있다. 특히 잠재적인 소비자 노출이 있는 박테리아의 경우 면역 합성 쥐에 대한 미생물 시험을 요구한다.[59]
  • 사이클로인산아미드는 신약의 면역반응을 연구할 때 긍정적인 통제력을 제공한다.[60]

참조

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외부 링크

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