하향 조정 및 상향 조정

Downregulation and upregulation

생물체의 유전자 생산의 생물학적 맥락에서, 하향 조절은 세포가 외부 자극에 반응하여 RNA나 단백질과 같은 세포 성분의 양을 감소시키는 과정이다. 그러한 요소들의 증가를 수반하는 보완적 과정을 상향조정이라고 한다.

하향 조절의 예는 호르몬이나 신경전달물질과 같이 분자에 의한 활성화가 증가함에 따라 특정 수용체의 발현이 세포가 감소하여 분자에 대한 세포의 민감도가 감소하는 것이다. 이것은 국지적인 연기(부정적인 피드백) 메커니즘의 예다.

상향조정의 한 예는 다이옥신 같은 유전생물학적 분자에 노출된 간세포의 반응이다. 이런 상황에서 세포들은 시토크롬 P450 효소의 생산을 증가시키고, 이는 결국 이들 다이옥신 분자의 분해량을 증가시킨다.

RNA 또는 단백질의 하향 조절 또는 상향 조절은 후생유전학적 변경에 의해서도 발생할 수 있다. 후생유전학적 변화는 체세포 혈통에서 영구적이거나 반영구적일 수 있다. 그러한 후생유전적 변화는 RNA나 단백질의 발현을 더 이상 외부 자극에 반응하지 않게 할 수 있다. 예를 들어, 이것은 약물 중독이나 암으로 진행되는 동안 발생한다.

수용체 다운조절 및 상향조절

모든 살아있는 세포는 세포막 바깥에서 발생하는 신호를 수신하고 처리할 수 있는 능력을 가지고 있는데, 이는 흔히 혈장막에 임베디드된 세포 표면에 위치한 수용체라고 불리는 단백질을 이용하여 한다. 그러한 신호가 수용체와 상호작용을 할 때, 그들은 세포가 분열하거나 죽거나 물질이 생성될 수 있도록 허용하는 것과 같은 일을 하도록 효과적으로 지시한다. 화학적 메시지에 반응하는 세포의 능력은 그 메시지에 동조된 수용기의 존재에 달려 있다. 세포가 메시지에 동조하는 수용체를 더 많이 가질수록, 세포는 그것에 더 많이 반응할 것이다.

수용체는 세포의 DNA에 있는 지시로부터 생성되거나 표현되며, 신호가 약할 때 증가하거나 상향 조절하거나 강할 때 감소하거나 하향 조절할 수 있다.[1] 그들의 수준은 또한 수용체가 더 이상 세포에 의해 요구되지 않을 때 수용체를 저하시키는 시스템의 변조에 의해 위아래로 조절될 수 있다.

수용체 하향 조절은 수용체가 내생적 매개체 또는 외생적 약물로부터 리간드의 과도한 양에 만성적으로 노출되었을 때도 발생할 수 있다. 이것은 리간드로 인한 감쇠화 또는 수용기의 내장을 초래한다. 이것은 전형적으로 동물호르몬 수용체에서 볼 수 있다. 반면에 수용체의 상향 조절은 특히 길항 약물에 반복적으로 노출되거나 리간드가 장기간 부재한 후에 초감각 세포를 유발할 수 있다.

대부분의 수용체 길항제들은 일시적으로 각각의 수용체를 상향 조정하는 반면, 일부 수용체 작용제들은 각각의 수용체를 하향 조절하게 할 수 있다. 이러한 변화로 인한 불안정은 약물의 장기 사용이 중단될 때 종종 금단 현상을 일으킨다. 그러나 특정 수용체 길항제들의 사용도 상향조정(항작용에 의한 수용체 내부화)보다 수용체에 더 빨리 손상을 줄 수 있다.[clarification needed]

상향 조절과 하향 조절은 독소나 호르몬에 대한 반응으로도 일어날 수 있다. 임신 중 상향조정의 한 예로 자궁 내 세포가 옥시토신(oxytocin)에 더 민감하게 반응하도록 하는 호르몬이 있다.

예: 인슐린 수용체 다운조절

혈중 인슐린 호르몬 수치가 높아지면 관련 수용체들의 조절이 저하된다.[2] 인슐린이 세포 표면의 수용체와 결합하면 호르몬 수용체 복합체는 세포 내 세포질 증후군을 겪게 되고, 이후 세포내 라이소솜 효소의 공격을 받게 된다.[3] 인슐린 분자의 내부화는 호르몬의 분해뿐만 아니라 세포 표면의 결합에 이용 가능한 부위의 수를 조절하는 길을 제공한다.[4] 높은 혈장 농도에서 인슐린에 대한 표면 수용체 수는 호르몬 결합 증가가 가져온 수용체 내성 및 분해의 가속화에 의해 점진적으로 감소한다.[5] 소포체 망막 내 새로운 수용체의 합성 비율과 그 수용체가 혈장 막에 삽입되는 속도는 이들의 파괴 비율과 일치하지 않는다. 시간이 지남에 따라 인슐린에 대한 표적 세포 수용체들의 이러한 자기 유도적인 손실은 증가된 호르몬 농도에 대한 표적 세포의 민감도를 감소시킨다.[5]

이 과정은 제2형 당뇨병을 가진 사람의 표적 세포(예: 간세포)에 있는 인슐린 수용체 부위에서 설명된다.[6] 과체중 개인에서 혈당 수치가 높아졌기 때문에 췌장의 β-세포(랑게르한스의 섬)는 정상보다 더 많은 인슐린을 분비해야 수요를 충족시키고 혈액을 국소적 수준으로 되돌릴 수 있다.[7] 혈중 인슐린 수치가 거의 일정하게 증가하게 된 것은 혈당 증가를 맞추기 위한 노력에서 비롯되는데, 이는 간세포의 수용체 부위가 하향 조절되고 인슐린 수용체 수가 감소하게 되어 이 호르몬에 대한 민감도를 감소시킴으로써 피험자의 저항력을 증가시킨다.[citation needed] 인슐린에 대한 간 민감도 감소도 있다. 이는 혈당 수치가 높아져도 간에서 글루코네제네시스(gluconegenesis)가 계속적으로 나타나는 데서 볼 수 있다. 이것은 인슐린 저항성의 더 흔한 과정으로 성인 당뇨병을 초래한다.[8]

신장이 아르기닌 바소프레신에 무감각해지는 당뇨인시피두스에서 또 다른 예를 볼 수 있다.

약물 중독의 하향 조정 및 상향 조정

가족 기반, 입양 및 쌍둥이 연구에 따르면 약물 남용 중독에 대한 취약성에는 강력한 (50%) 유전적 요소가 있다.[9]

특히 유전적으로 취약한 개인들 사이에서 청소년기나 성인기에 남용 약물에 반복적으로 노출되는 것은 후생유전자의 변형을 통해 특정 유전자와 마이크로RNA의 발현에서 안정적인 하향조정이나 상향조정을 유도해 중독을 유발한다.[10] 그러한 하향 조정이나 상향 조정은 뇌의 보상 부위에서 일어나는 것으로 보여진다. 예를 들면, 핵이 응축하는 것과 같은 것이다.[10] (예를 들어 코카인 중독의 후생유전학을 참조한다.)

암의 하향조정 및 상향조정

DNA 손상이 암의 주요 원인인 것으로 보인다.[11][12] 정확한 DNA 수리가 부족하면 DNA 손상이 누적되는 경향이 있다. 손상되지 않은 DNA 손상은 오류가 발생하기 쉬운 전이 합성 때문에 DNA 복제 중 돌연변이 오류를 증가시킬 수 있다. DNA 손상은 또한 DNA 수리 중 오류로 인한 후생유전적 변화를 증가시킬 수 있다.[13][14] 그러한 돌연변이와 후생유전적 변화는 암을 유발할 수 있다(악성 신엽 참조). 따라서 수리된 DNA 유전자의 후생유전적 하향조절 또는 상향조절은 암으로 진행하는데 중심적일 가능성이 높다.[15][16][verification needed]

암 전사의 규제에 기술된 바와 같이, DNA 수리 유전자 MGMT의 후생적 하향 조절은 방광암의 93%, 위암의 88%, 갑상선암의 74%, 대장암의 40~90%, 뇌암의 50%에서 발생한다.[citation needed] 마찬가지로 LIG4의 후생적 하한은 대장암의 82%에서 발생하며 후생적 NEI1의 후생적 하한은 머리 및 목암의 62%, 비소세포 폐암의 42%에서 발생한다.

DNA 수리 유전자 PARP1과 FEN1의 후생유전학적 상향 조절은 수많은 암에서 발생한다(암에서의 전사 규정 참조). PARP1과 FEN1은 오류가 발생하기 쉽고 돌연변이 DNA 수리 경로 미생물 매개 엔드 결합에 필수적인 유전자다. 이 통로가 상향 조정되면 그것이 일으키는 과도한 돌연변이가 암으로 이어질 수 있다. PARP1은 tyrosine kinase 활성 백혈병, 신경블라스토마, 고환 및 기타 세균세포종양, 그리고 Ewing의 육종에서 과다하게 발현된다.[citation needed] FEN1은 유방암, 전립선암, 위암, 신경블라스토마, 췌장암, 폐암에서 대부분 상향조정된다.[citation needed]

참고 항목

참조

  1. ^ "Explain To Me: Receptor Upregulation/Downregulation". Retrieved 7 January 2017.
  2. ^ "On the Mechanism of Ligand-induced Down-Regulation of Insulin Receptor Level in the Liver Cel". The Journal of Biological Chemistry. 256.
  3. ^ Zaliauskiene, Lolita; Kang, Sunghyun; Brouillette, Christie G.; Lebowitz, Jacob; Arani, Ramin B.; Collawn, James F. (2016). "Down-Regulation of Cell Surface Receptors Is Modulated by Polar Residues within the Transmembrane Domain". Molecular Biology of the Cell. 11 (8): 2643–2655. doi:10.1091/mbc.11.8.2643. ISSN 1059-1524. PMC 14946. PMID 10930460.
  4. ^ Carpentier, J.-L. (1994). "Insulin receptor internalization: molecular mechanisms and physiopathological implications". Diabetologia. 37 (2): S117–S124. doi:10.1007/BF00400835. ISSN 0012-186X. PMID 7821727.
  5. ^ Jump up to: a b Sherwood, Lauralee; Klandorf, Hillar; Yancey, Paul (2012-01-01). Animal Physiology: From Genes to Organisms. Cengage Learning. ISBN 978-1133709510.
  6. ^ Fröjdö, Sara; Vidal, Hubert; Pirola, Luciano (2009-02-01). "Alterations of insulin signaling in type 2 diabetes: A review of the current evidence from humans". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1792 (2): 83–92. doi:10.1016/j.bbadis.2008.10.019. PMID 19041393.
  7. ^ Wilcox, Gisela (2016-11-20). "Insulin and Insulin Resistance". Clinical Biochemist Reviews. 26 (2): 19–39. ISSN 0159-8090. PMC 1204764. PMID 16278749.
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  10. ^ Jump up to: a b Nestler EJ (January 2014). "Epigenetic mechanisms of drug addiction". Neuropharmacology. 76 Pt B: 259–68. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMC 3766384. PMID 23643695.
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원천

  • 셔우드, L. (2004) 세포에서 시스템으로의 인간 생리학, 5번째 Ed (p. 680) Belmont, CA: Brooks/Cole-Thomson 학습
  • 윌모어, J, 코스틸, D. (2004) 스포츠 및 운동의 생리학, 3차 Ed (164 페이지) 샴페인, 일리노이 주: 휴먼 키네틱스

외부 링크