오렉신

Orexin
프리프로오렉신
1R02 crystallography.png
PDB 좌표 1R02에 근거한 오렉신 A의 용액상 NMR 구조.
식별자
기호.오렉신
팜PF02072
인터프로IPR001704
SCOP21cq0 / SCOPe / SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리145
OPM단백질1wso
오렉신(글루소크레틴)신경펩티드 전구체 전구체
1CQ0 crystallography.png
PDB 좌표 1CQ0에 근거한 오렉신 B의 용액상 NMR 구조.
식별자
기호.HCRT
Alt.POUS, OX
NCBI유전자3060
HGNC4847
옴602358
참조NM_001524
유니프로트O43612
기타 데이터
궤적17장 문제 21

하이포크레틴으로도 알려진 오렉신(/ˈrrksksnn/)은 각성, 각성, [1]식욕을 조절하는 신경펩타이드이다.기면증의 가장 흔한 형태인 타입 1은, 개인이 근육의 긴장의 짧은 손실을 경험하는 것으로,[2][3] 기면증을 생성하는 세포의 파괴로 인해 뇌에서 오렉신이 부족하여 발생합니다.

인간의 [2]뇌에는 10,000-20,000개의 오렉신 생성 뉴런이 있으며 주로 시상하부와 주변부에 위치해 있습니다.[1][4]그것들은 중추신경계 전체에 걸쳐 널리 퍼지며, 각성, 식사 및 기타 [1]행동을 조절합니다.오렉신 펩타이드에는 두 가지 타입과 두 가지 타입의 오렉신 [5][4]수용체가 있다.

오렉신은 1998년 쥐의 [6][7]뇌를 연구하는 두 독립적인 연구자들에 의해 거의 동시에 발견되었다.한 그룹은 그리스어로 "아페타이트"를 의미하는 오렉시스에서 오렉신이라고 이름 지었고, 다른 그룹은 시상하부에서 생산되고 다른 [2]펩타이드인 세크레틴과 약하게 유사하기 때문에 하이포크레틴이라고 이름 지었습니다.공식적으로 HCRT(하이포크레틴)는 유전자와 트랜스크립트를 참조하기 위해 사용되며, 오렉신은 부호화된 [8]펩타이드를 참조하기 위해 사용된다.쥐의 뇌와 인간의 [5]뇌에는 오렉신 시스템이 상당히 유사합니다.

검출

1998년에는 오렉신/하이포크레틴의 발견에 대한 보고서가 거의 동시에 발표되었습니다.Luis de Lecea, Thomas Kilduff 및 동료들은 댈러스 소재 텍사스 사우스웨스턴 메디컬 센터의 마사시 야나기사와 연구소의 사쿠라이 타케시와 동시에 하이포크레틴 계통의 발견을 보고하고 이러한 펩타이드(펩타이드를 자극하는 오렉신)를 반영한다고 보고했다.이러한 신경펩타이드를 설명하는 1998년 논문에서, 그들은 또한 OXR과 [6]OXR로2 불리는1 두 개의 오렉신 수용체의 발견을 보고했다.

두 그룹은 또한 그들의 발견을 위해 서로 다른 접근법을 취했다.한 팀은 시상하부에서 발현되는 새로운 유전자를 찾는 데 관심이 있었다.1996년 스크립스 연구소의 과학자들은 쥐의 뇌에서 "클론 35"라고 불리는 유전자를 포함한 여러 개의 유전자를 발견했다고 보고했다.그들의 연구는 클론 35의 발현이 [9]시상하부에 국한된다는 것을 보여주었다.시상하부에서 발견된 선택적 DNA를 추출했어요그들은 이 DNA를 복제하고 전자현미경을 이용하여 그것을 연구했다.이 지역에서 발견되는 신경전달물질은 체내 호르몬인 세크레틴과 이상하게도 유사했고, 그래서 그들은 체내 호르몬인 세크레틴을 체내 시상하부의 구성원을 나타내기 위해 히포크레틴이라고 명명했다.[10]이 세포들은 처음에는 시상하부 측면에만 존재하며 작용하는 것으로 생각되었지만 면역 세포 화학 기술은 이 영역이 뇌의 다른 부분에 실제로 가지고 있는 다양한 투영을 밝혀냈다.이러한 돌기의 대부분은 변연계 및 이와 관련된 구조(편도체, 중격 및 기초 전뇌 영역 포함)에 도달했다.

한편, 사쿠라이와 동료들은 고아 수용체로서 오렉신계를 연구하고 있었다.이를 위해, 그들은 개별 고아 수용체를 발현하는 트랜스제닉 세포주를 사용했고, 그것들을 다른 잠재적 리간드에 노출시켰다.그들은 오렉신 펩타이드가 오렉신 수용체를 발현하는 세포를 활성화하고 시상하부에서 오렉신 펩타이드 발현을 찾아냈다는 것을 발견했다.또한, 쥐에게 오렉신 펩타이드를 투여했을 때 영양섭취를 자극하여 '오렉신'[6]이라는 이름을 얻었다.

오렉신/하이포크레틴 계의 명명법은 이제 오렉신/하이포크레틴 계의 발견의 역사를 인정한다."하이포크레틴"은 유전자 또는 유전 산물을 가리키고 "오렉신"은 발견을 초래한 다른 접근 방식을 반영하면서 단백질을 가리킵니다."HCRT"는 GenBank와 같은 데이터베이스에서 표준 유전자 기호이고 "OX"는 국제 기초 임상 약리학 [8]연합에 의해 펩타이드 시스템의 약리학을 참조하기 위해 사용되기 때문에 두 용어를 모두 사용하는 것도 실용적이다.

Isoforms

오렉신에는 오렉신-A와 오렉신-B(하이포크레틴-1과 하이포크레틴-2)[11]의 두 종류가 있다.그것들은 단일 전구체 [11]단백질의 분열에 의해 생성되는 약 50% 배열 동일성의 흥분성 신경펩타이드이다.이 전구 단백질은 프리프로오렉신(또는 프리프로히포크레틴)으로 알려져 있으며 유전자 HRCT에 의해 코드된 130개의 아미노산 프리프로펩타이드이며 17번 염색체(17q21)[12]에 위치하고 있다.오렉신-A는 길이 33의 아미노산 잔기로 2개의 이황화물 내 결합을 가지고 있으며, 오렉신-B는 선형 28의 아미노산 잔기 [11]펩타이드이다.비록 이 펩타이드가 시상하부와 시상하부의 매우 작은 세포 집단에 의해 생성되지만, 그들은 뇌 전체에 돌기를 보낸다.오렉신 펩타이드는 두 개의 G-단백질 결합 오렉신 수용체1 OX와22 OX에1 결합하고, 오렉신-B는 주로 OX에 결합하며2,[13][14] OX에서1 5배 더 강력하다.

오렉신은 강하게 보존된 펩타이드로 척추동물의 [15]모든 주요 등급에서 발견됩니다.

기능.

다음 항목도 참조하십시오.오렉시네르기 투영 방식

오렉신 A와 -B의 중앙 투여가 음식 섭취를 증가시켰다는 사실을 근거로, 오렉신 시스템은 처음에 음식 섭취의 자극에 주로 관여하는 것으로 제안되었다.또한 각성을 자극하고 에너지 소비를 조절하며 내장 기능을 조절합니다.

갈색지방활성화

많은 연구들은 오렉신 뉴런이 에너지 [16][17]소비를 증가시키기 위해 교감 신경계를 통해 갈색 지방 조직(BAT) 활동을 조절한다는 것을 지지한다.오렉신 녹아웃 마우스는 갈색 지방 조직(BAT)[18]의 발육 부진을 보이는 것으로 보고되었지만, 후속 보고서는 [19]BAT의 정상적인 발육을 보여주었다.

각성

오렉신은 각성을 촉진하는 것 같다.최근 연구에 따르면 오렉신 시스템의 주요 역할은 대사, 일주기 및 수면 부채의 영향을 통합하여 동물이 잠들어야 하는지, 깨어 있어야 하는지, 활동해야 하는지를 결정하는 것입니다.오렉신 뉴런은 도파민, 노르에피네프린, 히스타민, 아세틸콜린 등[20][21] 각성 시 중요한 역할을 하는 다양한 뇌핵을 강하게 자극하고 각성 및 수면 안정에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

Doberman Pinchers에서 오렉신 수용체 돌연변이가 수면 장애 개 기면증을[22] 일으킨다는 발견은 그 후 수면 조절에서 이 시스템에 중요한 역할을 했다.오렉신 유전자가 없는 유전자 녹아웃 생쥐도 기면증을 [23]보이는 것으로 보고되었다.수면과 각성 사이에 빈번하고 빠르게 전환되는 이 쥐들은 기면증의 많은 증상을 보인다.연구원들은 이 기면증의 동물 모델을 그 [24]질병을 연구하기 위해 사용하고 있다.기면증은 과도한 낮 졸음, 낮에 깨어있는 것을 공고히 할 수 없는 것, 그리고 강한, 보통 긍정적인 감정에 대한 반응으로 근육의 긴장을 잃는 것을 야기합니다.오렉신에 대한 기능적 수용체가 없는 개는 기면증을 앓고 있고, 오렉신 신경펩타이드가 없는 동물과 사람들도 기면증을 앓고 있다.

오렉신-A의 중앙 투여는 각성을 강하게 촉진하고 체온과 운동을 증가시키며 에너지 소비를 크게 증가시킨다.수면 부족은 또한 오렉신A의 전달을 증가시킨다.따라서 오렉신 시스템은 식품 섭취보다 에너지 지출 조절에 더 중요할 수 있다.사실, 기면증을 가진 오렉신 결핍자들은 오렉신이 주로 식욕을 자극하는 펩타이드라면 예상할 수 있듯이 체질량지수 감소보다는 비만을 증가시켰다.오렉신 결핍이 기면증을 유발한다는 또 다른 징후는 원숭이들에게 30-36시간 동안 잠을 빼앗은 후 신경화학물질을 주입하면 수면량 [25][26]감소와 함께 일반적으로 보이는 인지결핍이 완화된다는 것이다.

사람에게 기면증은 인간 백혈구 항원(HLA)[27] 복합체의 특정 변종과 관련이 있다.또한 게놈 전체 분석에 따르면 HLA 변이체 외에 기면증 환자는 T세포 수용체 알파 [28]궤적에서 특정 유전자 돌연변이를 보인다.이와 함께, 이러한 유전적 이상들은 면역체계가 중요한 오렉신 뉴런을 공격하고 죽이게 만든다.따라서 기면증 환자에게 오렉신을 생성하는 뉴런이 없는 것은 자가면역장애의 [29]결과일 수 있다.

음식 섭취

오렉신은 음식에 대한 갈망을 증가시키고, 오렉신의 생산을 촉진하는 물질의 기능과 관련이 있습니다.또한 오렉신은 억제적 [30]포스테이티브 피드백을 억제함으로써 식사 크기를 증가시키는 것으로 나타났다.하지만, 일부 연구는 오렉신이 영양섭취에 자극적인 영향을 미치는 것은 전반적인 [31]음식 섭취를 늘리지 않고 일반적인 자극에 의한 것일 수 있다는 것을 시사한다.

리뷰 결과에 따르면 습관적인 고지방 식단으로 인해 생쥐에서 발생하는 고혈당이 오렉신 수용체-2에 의한 신호 전달의 감소로 이어지고 오렉신 수용체가 미래의 치료 대상이 [32]될 수 있다.렙틴은 지방 세포에 의해 생성되는 호르몬으로 에너지 상태를 장기적으로 측정하는 역할을 한다.그렐린은 식사 직전 위장에서 분비되는 단기 인자로 음식 섭취를 강하게 촉진한다.오렉신 생성 세포는 최근 렙틴(렙틴 수용체 경로를 통해)에 의해 억제되지만 그렐린과 저혈당에 의해 활성화된다(포도당은 오렉신 생성을 억제한다).2007년 현재, 오렉신은 신진대사와 수면 [33][34]조절 사이의 매우 중요한 연결고리라고 주장되고 있다.설치류에서 장기간 수면 부족이 음식 섭취와 에너지 대사(즉, 이화)를 극적으로 증가시켜 장기적으로 치명적인 결과를 초래한다는 관찰에 기초하여 그러한 관계가 오랫동안 의심되어 왔다.수면 부족은 에너지 부족으로 이어진다.이러한 에너지 부족을 보충하기 위해, 많은 사람들은 궁극적으로 나쁜 건강과 체중 증가를 초래할 수 있는 고탄수화물과 고지방 음식을 사용한다.다른 식이 영양소인 아미노산 또한 오렉신 뉴런을 활성화 시킬 수 있고, 그들은 오렉신이 유지하는 에너지 균형을 정상 [35]순환에서 벗어나게 하면서 오렉신 뉴런의 포도당 반응을 억제할 수 있습니다.

중독

예비 연구는 코카인, 오피오이드, 알코올 [36][37][38]중독 치료에서 오렉신 차단제의 가능성을 보여준다.예를 들어, 오렉신 시스템을 표적으로 하는 약을 투여받은 실험용 쥐들은 실험에 [39][40]대한 자유로운 접근권이 주어졌음에도 불구하고 알코올에 대한 관심을 잃었다.

니코틴 중독에 오렉신이 관여하는 것에 대한 연구는 엇갈린 결과를 가져왔다.예를 들어 선택적 오렉신 길항제 SB-334,867에 의해 오렉신-1 수용체를 차단함으로써 랫드에서 니코틴 자가투여를 감소시키고 욕구를 조절하고 오렉신-1 수용체를 포함하는 뇌 영역인 인슐라에 손상을 입은 흡연자는 흡연 [41]욕구를 잃었다.그러나 이중 오렉신 수용체 길항제 TCS 1102를 사용한 랫드의 다른 연구에서는 유사한 [42]효과가 발견되지 않았다.

지질대사

오렉신A(OXA)는 최근 지질대사 양상에 직접적인 영향을 미치는 것으로 입증되었다.OXA는 3T3-L1 지방세포에서 포도당 흡수를 촉진하고, 증가된 에너지 흡수를 지질(트리아실글리세롤)로 저장한다.따라서 OXA는 지방 형성을 증가시킨다.그것은 또한 지방 분해를 억제하고 아디포넥틴의 분비를 촉진한다.이러한 효과는 대부분 PI3K 경로를 통해 부여되는 것으로 생각되는데, 이는 이 경로 억제제(LY294002)가 지방세포에서 [43]OXA 효과를 완전히 차단하기 때문이다.OXA와 지질 대사 사이의 연관성은 새롭고 현재 더 많은 연구가 진행 중이다.

기분

높은 수준의 오렉신-A는 인간 피험자의 행복과 관련이 있는 반면 낮은 수치는 [44]슬픔과 관련이 있다.이번 연구결과는 오렉신A의 수치를 높이면 인간의 기분이 좋아져 우울증과 같은 장애에 대한 치료법이 될 수 있다는 것을 시사한다.

오렉신뉴런

신경전달물질

Orexinergic의 뉴런을 입력할 수 있는로부터 민감한임을 보여 주었습니다 그룹 3세 metabotropic 그루 탄산염 receptors,[45]칸나비 노이드 수용체 1과 CB1–OX1 수용체 heterodimers,[46][47][48]아데노신 A1receptors,[49]신경에 대한 M3receptors,[50]세로토닌 5-HT1A receptors,[51]신경 펩티드 Yreceptors,[52]콜레 키스 토키닌 Areceptors,[53]과 catechola.Mines,[54][55]뿐만 아니라, 렙틴, gluco ghrelin.오렉신 작동성 뉴런은 아세틸콜린,[57][58] 세로토닌,[59] 노르아드레날린의 방출을 조절한다.[56]

오렉시네르기성 뉴런은 연결성과 기능성에 따라 두 그룹으로 구분할 수 있다.시상하부 외측 그룹의 오렉신 작동성 뉴런은 조건화된 장소 선호와 같은 보상 관련 기능과 밀접하게 관련되어 있다.이 뉴런들은 복측피질 영역과 복측피질 전전두엽 피질을 우선적으로 내측피질화한다.외측 시상하부 뉴런과는 대조적으로, 오렉신 작동성 뉴런의 주정맥-도르 그룹은 각성 및 자율 반응에 관련된 기능에 관여한다.이 뉴런들은 뇌간뿐만 아니라 시상간에도 투영되어 오렉신의 방출이 다양한 자율 [60][61]과정을 조절합니다.

임상 용도

오렉신/하이포크레틴 시스템은 두 오렉신 [62]수용체를 차단함으로써 작용하는 불면증 약물인 수보렉산트(Belsomra)의 대상이다.Suvorexant는 3단계 시험을 거쳤으며,[63] 전년도 승인을 거부당한 후 2014년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.FDA가 승인한 다른 오렉신 길항제로는 lemborexant(Dayvigo)[64]와 daridorexant(Quviq)[65]가 있다.

2016년, 텍사스 대학 건강 과학 센터는 코카인 의존증을 가진 사람들을 위한 수복제 사용에 대한 임상 시험을 등록했습니다.그들은 신호 반응성, 불안감,[66] 스트레스를 측정할 계획이다.

기타 잠재적인 용도

비강 내 오렉신은 영장류, 특히 수면 부족 상황에서 [67]영장류의 인지 능력을 높일 수 있으며, 이는 과도한 낮 [68]졸음을 치료할 기회를 제공할 수 있습니다.

한 연구는 쥐에서 오렉신 뉴런을 폰틴 망막 형성에 이식하는 것이 가능하다고 보고되었으며, 이는 [69]기면증 치료를 위한 약리학적 개입 외에 다른 치료 전략의 개발을 나타낸다.

레퍼런스

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    • 그림 1: OX1 또는 OX2를 발현하는 뇌 CB1 발현과 오렉시네르기 뉴런의 개요
    • 그림 2: 칸나비노이드 및 오렉신 시스템의 시냅스 신호 메커니즘
    • 그림 3: 음식 섭취와 관련된 뇌 경로의 개요
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