로페콕시브

Rofecoxib
로페콕시브
Rofecoxib.svg
Rofecoxib-3D.png
임상자료
발음/ˌrɒfɪˈkɒksɪb/
상명비옥스, 콕스, 치옥스 등
임신
범주
  • AU: C
경로:
행정		입으로&아이엠
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 전 세계적으로 철수된.
약동학 데이터
생체이용가능성93%
단백질 결합87%
신진대사간
제거 반감기17시간
배설담즙[담즙]/담즙[담즙]
식별자
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.230.077 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C17H14O4S
어금질량314.36 g·190−1
3D 모델(JSmol)
(iii)

로페콕시브는 COX-2 선택적 비스테로이드성 소염제(NSAID)였다. 골관절염, 류마티스관절염, 청소년 류마티스관절염, 급성통증, 편두통, 이질 등을 치료하기 위해 머크앤코사가 시판했다. 로페콕시브는 1999년 5월 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 빅스, 콕스, 치옥스라는 브랜드로 시판됐다. 로페콕시브는 태블릿 형태와 구강 정지로 처방받을 수 있었다.[1]

로페콕시브는 관절염과 만성 또는 급성 통증을 유발하는 다른 질환을 가진 환자들을 치료하는 의사들 사이에서 널리 이용되었다. 전세계적으로, 8천만 명 이상의 사람들이 로페콕시브를 처방받았다.[2]

2004년 9월, 머크는 장기간, 고선량 사용과 관련된 심장마비 및 뇌졸중 위험 증가의 우려 때문에 로페콕시브를 시장에서 자발적으로 철수시켰다. 머크는 로페콕시브가 5년 넘게 의사와 환자로부터 받는 위험에 대한 정보를 숨겼다는 폭로가 나온 후 이 약을 회수했는데, 이는 8만 8천에서 14만 건의 심각한 심장 질환을 초래한 것으로 알려졌다.[3] 로페콕시브는 지금까지 시장에서 회수된 가장 널리 사용되는 약 중 하나이다. 철수하기 전 해에 머크는 Vioxx로부터 25억 달러의 매출 수익을 올렸다.[4]

2005년에 FDA는 대규모 장기 통제 임상시험의 데이터가 COX-2 선택제제(로페콕시브 포함)가 비선택적 NSAID보다 심각한 CV 사건의 위험을 더 많이 가지고 있다는 것을 명확하게 입증하지 못한다는 결론을 내린 메모를 발표했다.[5] FDA는 2015년 이용 가능한 데이터가 COX-2 선택적 및 비선택적 NSAID에 대한 심각한 이상 심혈관 질환 위험 증가의 선량 및 기간 의존적 등급 효과를 뒷받침한다고 명시하면서 이 입장을 강화했다.[6]

2017년 11월 미국 매사추세츠주에 본사를 둔 트뢰모제약(Tremau Pharmetric Pharmetropathy, HA) 치료제로 로페콕시브(TRM-201)를 시장에 환원한다는 계획을 발표했다. 트뢰모우는 FDA가 HA 치료를 위해 TRM-201(로페콕시브)에 고아 지정을 허가했으며, 개발 계획에 대한 FDA의 피드백을 받았다고 발표했다.[7] HA는 반복적인 관절내 출혈로 인한 퇴행성 관절질환이다. 그것은 혈우병 환자의 가장 큰 질병의 원인이며 현재 미국에서 승인된 치료 선택권이 없다. 전통적인 NSAID는 혈소판 집적 효과와 위장 궤양의 위험 때문에 이 개체군에서 피하며,[8] 높은 효력 오피오이드는 현재 HA 치료의 표준이다.[9]

행동 방식

참고 항목: 사이클록시제나아제

Cycloxygenase(COX)는 COX-1과 COX-2라는 두 가지 잘 연구된 이소성형을 가지고 있다. COX-1은 위벽의 보호를 담당하는 프로스타글란딘의 합성을 매개하고, COX-2는 통증과 염증을 담당하는 프로스타글란딘의 합성을 매개한다. COX-2를 억제하지만 COX-1은 억제하지 않는 "선택적인" NSAID를 생성함으로써 기존의 NSAID와 동일한 통증 완화를 제공하지만 치명적이거나 소화성 궤양의 위험을 크게 줄인다. 로페콕시브는 선택적 COX-2 억제제 또는 "콕시브"이다.

콕시브 등급은 여러 작용제를 포함하지만 그중에서도 COX-2 선택성의 정도가 다양하며, 그중에서도 셀렉시브(셀렉스)가 COX-2 선택성이 가장 낮으며, 로페콕시브(Vioxx), 발데콕시브(벡스트라), 에토릭시브(Arcoxia) 등이 COX-2 선택성이 높다.[10]

철수 당시 로페콕시브는 기존 NSAID보다 우수한 위장 역효과 프로파일에 대한 임상 증거를 가지고 미국에서 유일하게 승인된 콕시브였다. 이는 주로 로페콕시브와 나프록센의 효능과 부작용 프로필을 비교한 Vioxx GI 결과 연구(Vioxx GI Results Research) 연구에 기초하였다.[11]

약동학

치료 권장 투여량은 12.5, 25, 50mg으로 약 93%[12][13][14]의 생체이용률을 보였다. 로페콕시브는 태반과 혈액-뇌 장벽을 넘었고,[12][13][15] 약 17시간의 유효 반감기(정상 상태 수준 기준)로 혈장 농도를 최대로 끌어올리는 데 1~3시간이 걸렸다.[12][14][16] 대사 제품은 주로 소변을 통해 배설되는 로페콕시브의[12][16] 시스-다이수이드로와 트랜스다이수드로 유도체다.

효능

로페콕시브는 FDA로부터 골관절염, 류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 급성통증, 편두통, 이상기질 등의 치료를 승인받았다. 시판 당시 관절염 환자와 기타 만성 또는 급성 통증을 유발하는 질환을 치료하는 의사들 사이에서 널리 받아들여졌다.[17]

생리 전 여드름

2003년 인도에서 월경 전 여드름 저속성 여드름을 가진 80명의 여성들을 대상으로 한 위약 조절 단기 연구는 10일의 2주기 동안 로페콕시브나 위약을 투여받았는데, 이는 "로페콕시브가 월경 전 여드름 관리에 효과적이다"는 것을 시사한다.[18]

조작된 효능 연구

2009년 3월 11일, Scott S. 메사추세츠 스프링필드 베이스테이트 메디컬 센터의 전 급성 통증 과장인 르우벤은 자신이 (셀렉시브와 같은 다른 것과 함께) 약의 효능을 위해 작성한 21개 연구의 데이터가 조작되었다고 밝혀 약의 진통 효과를 과대평가했다. 르우벤이 머크와 공모해 자료를 조작했다는 증거는 없다. 르우벤은 제약회사 화이자(미국에서 셀레콕시브 마케팅을 위한 지적재산권을 소유하고 있다)의 유료 대변인 출신이기도 했다. 철회된 연구들은 약물의 승인 이전에 FDA나 유럽연합의 규제 기관에 제출되지 않았다. 제약회사 머크는 이 공개에 대해 아무런 언급도 하지 않았다.[19][20]

부작용

참고 항목: 비스테로이드성 항염증제
VIOXX(로페콕시브) 샘플 물집 팩.

로페콕시브는 위궤양 발생률 감소 외에도 초치열량에서도 출혈 시간이나 혈소판 집적에는 아무런 영향을 주지 않는다.[21] 이러한 특징 외에도, 로페콕시브는 다른 NSAIDs와 유사한 부작용 프로파일을 보인다.

심장과 혈관

VOGER 연구 및 출판 논란

봄바디어(Bambaradier)가 수행한 VIOGH(Vioxx GI 결과 연구) 연구는 로페콕시브(50mg/day)의 초열량 선량과 나프록센(500mg/B)의 공통 선량의 효과와 부작용 프로파일을 비교했다.ID)는 평균 9개월 동안 나프록센 환자(0.4% 대 0.1%, RR 0.25)와 비교할 때 로페콕시브 환자의 급성 심근경색(심장마비) 위험이 4배 유의하게 증가했음을 나타냈다. 높아진 위험은 로페콕시브에서 두 달 동안 시작되었다. 두 집단 간의 심혈관 사건으로 인한 사망률에도 큰 차이가 없었으며, 심혈관 위험이 높지 않은 환자의 로페콕시브와 나프록센 치료군 간 심근경색 비율에도 큰 차이가 없었다. 전반적인 위험의 차이는 심장마비 위험이 높은 환자, 즉 2차 심혈관 질환(이전 심근경색, 협심증, 뇌혈관 사고, 일시적인 허혈성 공격 또는 관상동맥 우회술)의 저선량 아스피린 프로필락스 기준을 충족하는 환자에 의한 것이었다.[22]

머크의 과학자들은 이 발견이 나프록센의 보호 효과라고 해석하면서, 심장마비의 차이는 주로 이 보호 효과에 기인한다고 FDA에 말했다.[23][citation needed] 마틴리포트는 자사 제품을 보다 안전한 대안으로 홍보하기 위해 시험성적 조작을 한 화이자사의 피해자로 보고 있다고 밝혀 고위 경영진을 면죄부를 줬다.[24] 일부 논평가들은 나프록센이 아스피린보다 세 배나 더 효과적이어야 모든 차이를 설명할 수 있다고 지적했고,[25] 일부 외부 과학자들은 이 주장이 VOGER가 발표되기 전에 타당하지 않다고 머크에게 경고했다.[26] 많은 연구들이 아스피린과 비슷한 크기의 보호 효과를 발견했음에도 불구하고, 나프록센의 그러한 큰 심장 보호 효과에 대한 어떠한 증거도 그 이후로 나타나지 않았다.[27][28]

활력소 연구 결과는 2001년 2월 미국 식품의약국(FDA) 2001년 9월 FDA는 머크의 CEO에게 경고문을 보내 "당신의 홍보 캠페인은 VIORG 연구에서 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 나프록신(냅스)의 환자에 비해 Vioxx의 환자가 심근경색증(MIs)이 4~5배 증가하는 것을 관찰했다는 사실을 할인한다"고 밝혔다.록센)."[29] 이는 2002년 4월에 심혈관 질환의 위험 증가와 관련된 Vioxx 라벨에 대한 경고(심장마비 및 뇌졸중)가 도입되었다.

2000년 11월 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(New England Journal of Medicine)에 VOGER의 예비 버전이 발표된 지 몇 달 후, 저널 편집자들은 FDA에 보고된 특정 데이터는 NEJM 기사에 포함되지 않는다는 사실을 알게 되었다. 몇 년 후, 첫 번째 연방 Vioxx 재판에 대한 기탁 과정에서 그들이 머크 메모를 보여주었을 때, 그들은 이 자료들이 출판되기 몇 달 전에 저자들이 이용할 수 있었다는 것을 깨달았다. 편집자들은 저자들이 의도적으로 자료를 보류하고 있다고 비난하는 사설을 썼다.[30] 이들은 2005년 12월 8일 사설을 언론에 공개한 뒤 작가들에게 답변 기회를 줬다. NEJM의 그레고리 커프만 편집장은 빠른 석방이 언론에 잘못 해석될 것을 우려한 자신의 증언 증명이 임박했기 때문이라고 설명했다. 그는 앞서 사설의 시기와 재판 사이의 어떤 관계도 부인했었다. 비록 그의 증언이 실제로 12월 재판에서는 사용되지 않았지만, 커프만은 사설 발표 전에 잘 증언했다.[31]

편집자들은 "이 기사가 발표되기 4개월 전, 적어도 두 명의 저자가 VOGER 기사에 포함되지 않은 일련의 불리한 심혈관 질환에 대한 중요한 데이터를 알고 있었다"고 주장했다. 이러한 추가 데이터에는 세 번의 추가 심장마비가 포함되었으며, Vioxx의 상대적 위험을 4.25배에서 5배로 높였다. 모든 추가 심장마비는 낮은 심장마비 위험의 그룹에서 발생했으며("아스피린은 표시되지 않았다" 그룹) 편집자들은 이 누락으로 "표시된 아스피린과 지정되지 않은 아스피린 사이에 심근경색 위험의 차이가 있다는 잘못된 결론이 나왔다"고 지적했다. 표시되지 않은 아스피린 중 심근경색에 대한 상대적 위험은 2.25명에서 3명으로 증가했다(통계적으로 미미한 수준이었지만). 편집자들은 또한 이 집단의 심각한 혈전증상 사건에 대한 위험의 통계적으로 유의한(2배) 증가에 주목했는데, 이는 NEJM에서 Merck가 발행 8개월 전인 2000년 3월에 그 정보를 공개했음에도 불구하고 보고하지 않은 결과였다.[32]

Merck가 아닌 저자들을 포함한 이 연구의 저자들은 세 번의 추가 심장마비가 데이터 수집에 대한 사전 지정된 컷오프 날짜 이후에 발생했기 때문에 적절히 포함되지 않았다고 주장함으로써 응답했다. (사전 지정된 컷오프 날짜를 활용한다는 것은 나프록센 인구의 추가 스트로크가 보고되지 않았다는 것을 의미하기도 한다.) 게다가, 그들은 추가 데이터가 연구의 어떤 결론도 질적으로 바꾸지 않았으며, 전체 분석의 결과는 FDA에 공개되었고 Vioxx 경고 라벨에 반영되었다고 말했다. 그들은 또한 "첨부된" 표의 모든 데이터가 기사의 본문에 인쇄되었다는 점에 주목했다. 저자들은 원문을 고수했다.[33]

NEJM은 사설을 옹호하며 기사에서는 컷오프 날짜가 언급된 적이 없으며, 저자들은 심혈관 이상 증상에 대한 컷오프가 위장 이상 증상에 대한 컷오프가 그 이전이라고 보도하지 않았다. 서로 다른 컷오프들은 위험(심장마비 증가)에 비해 Vioxx의 보고된 이점(위병 감소)을 증가시켰다.[32]

일부 과학자들은 NEJM 편집국이 근거 없는 비난을 했다고 비난했다.[34][35] 다른 이들은 사설에서 박수를 보냈다. 저명한 머크 비평가인 저명한 연구 [36]심장전문의 에릭 토폴은 머크를 "데이터의 조작"이라고 비난하며 "이제 과학적인 위법행위 재판이 정말 완전히 뒷받침된 것 같다"[37]고 말했다. 권위 있는 미국 의학협회 저널의 필 폰타나로사 편집장은 이 사설을 환영하면서 "이는 산업계가 후원하는 연구에 대한 신뢰와 신뢰에 대한 실제적인 우려를 불러일으킨 최근의 사례들 중 또 다른 사례"라고 말했다.[38]

월스트리트저널(WSJ)은 2006년 5월 15일 외부 홍보 전문가가 작성해 '걱정 표현'이 발표되기 몇 시간 전에 저널 직원에게 보낸 심야 e-메일이 "이번 비난으로 머크가 관심을 돌리게 되고 뉴잉글랜드 의학저널(New England Journal of Medicine)의 원조 역할을 무시하게 될 것"이라고 예측했다고 보도했다.잉그비옥스 판매."[39]

"내부 이메일은 뉴잉글랜드 저널의 우려 표명이 그레고리 커프만 편집장이 바이옥스 연구의 취급에 대해 잠재적으로 피해를 줄 수 있는 입학을 한 증언에서 주의를 돌리기 위해 타이밍을 맞춘 것임을 보여준다. 비오xx 소송의 일부인 증언에서 커프만 박사는 허술한 편집이 저자들이 기사에서 오해를 불러일으키는 주장을 하는 데 도움이 되었을 수도 있다는 점을 인정했다." 저널은 NEJM의 모호한 언어가 기자들로 하여금 통계 정보가 없는 빈 테이블이 아닌 3번의 추가 심장마비에 관한 자료를 삭제했다고 잘못 믿게 만들었다고 전했다.[39] 조사 결과, 머크는 심장 질환의 위험 증가를 시사하는 수년간의 정보를 가지고 있었고, 에드워드 스콜닉 부통령은 이 정보의 억제에 대한 많은 책임을 지고 있었다.[40][41][42]

FDA는 평론가들은 심혈관 리스크에 대한 1999[43]and의 잠재력의 한주일 정도 후에 외부 심사 위원회 협의 제공했다는 머크는 특히 재판 과목부터 시행된 다음 실험에 대한 변경이 almo에 predated을 찾는 것을 피하기 위해 높은 위험 요인을 배제할 그들의 심전도 검사 조작되었다고 주장했다 알고 있었다.기 t몇 달 [44]일찍

알츠하이머병

2000년과 2001년에, Merck은 그 약이 알츠하이머병의 발병을 늦추는지를 결정하기 위한 목적으로 로페콕시브에 대한 여러 연구를 수행했다. 머크는 이들 연구가 비교적 크다는 이유(거의 3000명 환자)에 크게 비중을 두고 로페콕시브를 다른 진통제보다는 위약에 비유했다. 이러한 연구는 로페콕시브 환자들 사이에서 사망률이 높아진다는 것을 발견했지만, 그 사망은 일반적으로 심장 관련은 아니었다. 그러나 그들은 로페콕시브 때문에 심혈관 위험이 높아지는 것을 발견하지 못했다.[45] 2004년 이전에 Merck는 이러한 연구를 로페콕시브의 안전성에 대한 VOGER와는 달리 증거를 제공하는 것으로 인용했다.

PROPERVe 스터디

2001년, Merck는 대장 용종 예방에 대한 로페콕시브의 효능을 평가하는 것을 주요 목표로 3년 시험인 PREVe(Addenomatous Polyp PREVeration On Vioxx) 연구를 시작했다. 셀레콕시브는 이미 이 적응증에 대한 승인을 받았으며, 로페콕시브의 적응증에도 이 적응증을 추가하기를 희망했다. 이 연구의 또 다른 목적은 로페콕시브의 심혈관 안전성을 더 평가하는 것이었다.[citation needed]

PROTECTVe 연구는 18개월의 로페콕시브 치료 후 시작된, 연구의 예비 데이터가 (심장마비와 뇌졸중을 포함한) 역혈전 심혈관 질환의 상대적 위험 증가를 보여주었을 때 일찍 종료되었다. 로페콕시브를 복용하는 환자의 경우 위약 대비, 이러한 이벤트의 상대적 위험은 1.92(로페콕시브 1.50 이벤트와 100 환자년당 위약 0.78 이벤트)이었다. PROPERVe 연구의 첫 18개월의 결과는 유해한 심혈관 질환의 상대적 위험 증가를 보여주지 않았다. 또한 로페콕시브와 플라시보 개체군 사이에 전체 사망률과 심혈관 사망률이 유사했다.[46]

요약하면, PROTECTVe 연구는 로페콕시브를 장기간 사용하면 위약을 받는 환자에 비해 심장마비나 뇌졸중을 겪을 위험이 거의 두 배나 된다고 제안했다.

기타 연구

승인 전 단계 3 임상시험은 승인자Ve 연구와 마찬가지로 로페콕시브 사용의 첫 18개월 동안 이상 심혈관 질환의 상대적 위험이 증가하지 않았다(Merck, 2004). 다른 이들은 사전승인 재판인 '스터디 090'이 위약에 비해 심혈관 질환이 3배, 나부메톤(다른 [NSAID])에 비해 7배, 두 대조군에 비해 심근경색과 뇌졸중이 8배 증가했다고 지적했다.[47][48] 비록 이것은 상대적으로 작은 연구였고 마지막 결과만 통계적으로 유의했지만, 비평가들은 이 조기 발견이 머크가 로페콕시브의 심혈관 안전에 대한 더 큰 연구를 신속하게 수행하도록 자극했어야 했다고 주장했다. Merck는 Study 090이 완료되었을 때 이미 활력소가 시작되었다고 언급한다. VOGER는 주로 로페콕시브의 새로운 용도를 입증하기 위해 설계되었지만, 심혈관 질환 결과에 대한 데이터도 수집했다.

몇몇 매우 큰 관찰 연구는 또한 로페콕시브로부터 심장마비의 위험성이 높아진다는 것을 발견했다. 예를 들어, 최근 11만 3천 명의 캐나다 노인을 대상으로 한 소급 연구는 Vioxx 사용에서 1.24의 상대적 심장마비 위험 증가와 고선량 Vioxx 사용의 상대적 위험 증가의 경계선을 제시하였다. (Levesque, 2005). 카이저 퍼머넌트 데이터를 사용한 또 다른 연구에서는 셀렉시브의 현재 사용과 비교하여 저선량 Vioxx 사용의 상대적 위험은 1.47명, 고선량 Vioxx 사용의 상대적 위험은 3.58명으로 나타났지만, 비록 적은 숫자는 통계적으로 유의하지 않았고, 다른 모집단에 비해 상대적 위험은 통계적으로 유의하지 않았다. (Graham, 2005).

게다가, 총 11만 6천 명 이상의 참가자를 가진 114개의 무작위 임상실험을 대상으로 한 최근의 메타 연구는 Vioxx가 독특하게 신장병, 심장 부정맥의 위험을 증가시켰다는 것을 보여주었다.[49]

기타 COX-2 억제제

2005년에 FDA는 당시 사용할 수 있는 다른 승인된 COX-2 선택적 NSAID(즉, 셀렉시브 및 발데콕시브)와 함께 로페콕시브는 위약에 비해 심각한 CV 부작용의 위험 증가와 관련이 있다는 결론을 내렸다. 그들은 또한 이용할 수 있는 데이터가 CV 위험과 관련하여 이러한 약물의 순위 순서를 허용하지 않는다는 점에 주목하였다.[50]

미국에서는 여전히 셀레브렉스(일반 이름은 셀레콕시브)만 구매할 수 있다.

전 세계 규제 당국은 현재 여전히 시중에 유통되고 있는 COX-2 억제제의 심혈관 위험에 대한 경고를 요구하고 있다. 예를 들어, 2005년에 EU 규제 당국은 모든 COX-2 억제제의 제품 정보 및/또는 포장에 다음과 같은 변경을 요구했다.[51]

  • COX-2 억제제가 확립된 심장질환 및/또는 뇌혈관질환(뇌혈관질환) 환자 및 말초동맥질환 환자에게도 사용되어서는 안 된다는 금지사항
  • 고혈압, 고지혈증(고콜레스테롤 수치), 당뇨병, 흡연 등 심장질환 위험요인이 있는 환자에게 COX-2 억제제를 처방할 때 주의하도록 의료전문가에 대한 경고 강화
  • 심혈관 위험과 COX-2 억제제에 대한 노출 사이의 연관성을 고려할 때, 의사들은 가능한 최단 기간 동안 가장 낮은 유효 선량을 사용하는 것이 좋다.

기타 NSAID

Vioxx의 탈퇴 이후, 다른 COX-2 억제제뿐만 아니라, 다른 NSAID의 대다수가 부정적인 심혈관계 영향이 있을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 최근 바이옥스와 같은 약품이 개발되면서 비로소 제약회사들은 그러한 효과를 확립할 수 있는 종류의 잘 실행된 실험을 수행해 왔고 이러한 종류의 실험은 이부프로펜, 디클로페낙 등과 같은 오래된 "신뢰된" NSAID에서 수행된 적이 없다. 가능한 예외는 항 플레이트 집합 특성 때문에 아스피린과 나프록센일 수 있다.

Analyses in 2011 and 2013 by McGettigan and the Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaborators, respectively, demonstrated that the risk of serious CV events was a dose dependent effect of COX-2 selective and nonselective NSAIDs, with the possible exception of naproxen, and high therapeutic doses of nonselective NSAIDs (e.g. ibuprofen 2400 mg/day, diclofenac 150 mg/day)는 COX-2 선택적 NSAID(로페콕시브 등)의 치료 및 초치열 선량의 결합 그룹과 비교할 때 유사한 CV 위험을 수반했다.[52][53]

2014년, Patterno와 Baigent는 Circulation의 리뷰 기사에서 현재 이용 가능한 모든 데이터를 요약하면서, GI 독성을 제외하고 COX-2 선택적 NSAID의 효능이나 주요 심장 합병증이 COX-2 선택성의 수준에 영향을 받지 않는 것으로 보인다고 결론지었다. 그들은 NSAID와 관련된 CV 위험은 선량과 기간에 따라 결정된다고 결론지었다.[54]

이러한 결론은 2016년 셀렉시브 정밀도 시험의 결과에 의해 더욱 강화되었는데, 이는 COX-2 선택적 NSAID 셀렉시브와 비선택적 NSAIDs 이부프로펜과 나프록센 사이에 CV 사건 비율의 차이를 보이지 않았다.[55]

철수

자체 PROPERVe 연구의 결과 때문에, Merck는 2004년 9월 30일 전세계 시장에서의 자발적인 약품 철수를 공개적으로 발표했다.[56][57]

자체 연구 외에도, 2004년 9월 23일, Merck는 로페콕시브 사용자들의 심장마비 위험 증가라는 이전의 연구 결과를 뒷받침하는 FDA의 새로운 연구에 대한 정보를 받은 것으로 보인다(Grassley, 2004). FDA의 한 분석가는 그의 수학적 모델에 근거하여 Vioxx가 8만8천에서 13만9천개의 심장 마비를 일으켰을 것으로 추정했는데, 그 중 30~40%는 아마도 치명적이었을 것이라고 5년 동안 그 약이 시판되고 있었다. 그러나 FDA 고위 관리들은 이 추정치가 오로지 수학적 모델에 기초하고 있으며, 주의 깊게 해석되어야 한다는 점을 재빨리 알아차렸다.[58]

2004년 11월 5일 의학전문지 The Lancet은 로페콕시브의[59] 안전에 관한 이용 가능한 연구에 대한 메타분석을 발간하였다(Jüni et al., 2004). 저자들은 알려진 심혈관 위험 때문에 로페콕시브는 몇 년 전에 철수했어야 한다고 결론지었다. 랑셋은 사설에서 2000년부터 리콜 때까지 로페콕시브가 계속 사용 가능했던 것에 대해 머크와 FDA 모두를 비난했다.[60][61] 머크는 위니가 심혈관 위험 증가가 보이지 않는 여러 연구를 누락했다는 점에 주목한 위니 외 메타 분석에 대한 반박을 발표하며 대응했다.[62]

Merck가 후원하는 "Martin Report", 2006년

2005년, Merck는 2100만 달러를[63] 들여 전 뉴욕 남부 지방 지방 법원 판사였던 John S. Martin Jr.와 Debebeboise & Plimpton LLP의 동료들을 Merck가 수행한 Vioxx 연구 결과와 통신을 조사하였다. 머크가 '마틴 리포트'라고 부른 이 보고서는 2006년 2월 발간됐다. 보고서는 머크의 고위 경영진이 선의로 행동했고, 빅스의 임상안전을 둘러싼 혼란은 영업팀의 지나친 열성적 행동 때문이라는 사실을 밝혀냈다. 제출된 보고서는 Vioxx를 둘러싼 사건들의 타임라인을 제시했고 Merck는 그 과정 내내 정직하게 운영하려고 의도했다고 말했다. 임상시험 결과의 잘못된 취급과 정보의 보류와 관련하여 발생한 모든 실수는 악의적인 행동이 아닌 감독 결과라고 기술되었다. 보고서는 머크의 마케팅팀이 빅스의 안전성을 과장하고 진실된 정보를 판매 전술로 대체했다고 결론지었다.[citation needed] 머크는 자신이 의뢰한 보고서의 결과에 만족했고, 권고안을 검토하겠다고 약속했다.[64] 그 보도는 자기 잇속만 차린다고 언론에서 비판되었다. Merck는 보고서가 독립적이며 Merck는 "결과와 결론에 전혀 영향을 미치지 않았다"고 주장했다. Merck는 그 보고서가 Merck에 대한 대중의 인식을 향상시키기를 희망했다.[63]

FDA입장

2005년 미국과 캐나다의 자문 패널들은 로페콕시브의 혜택이 일부 환자들의 위험보다 크다고 밝히며 로페콕시브의 시장 복귀를 독려했다. FDA 자문위원회는 심장 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌음에도 불구하고 이 약이 시장에 복귀할 수 있도록 17대 15로 투표했다. 캐나다에서의 투표는 12대 1이었고, 캐나다 패널은 로페콕시브의 심혈관계 위험은 이부프로펜의 위험과 다를 바 없는 것처럼 보였다고 언급했다. 이러한 권고에도 불구하고 머크는 로페콕시브를 시장에 반환하지 않았다.[65][66]

2005년 FDA 자문위원회에 이어 FDA는 대규모 장기 통제 임상시험 데이터에서 COX-2 선택제(로페콕시브 포함)가 비선택적 NSAID보다 심각한 심혈관 질환의 위험이 더 크다는 것을 명확히 입증하지 못한다는 결론을 내린 메모를 발표했다.[67]

2015년에 FDA는 이용 가능한 데이터가 COX-2 선택적 및 비선택적 NSAID에 대한 심각한 이상 심혈관 질환 위험 증가의 선량 및 기간 의존적 등급 효과를 뒷받침한다고 명시하면서 이 결론을 강화했다.[6]

소송

2006년 3월까지, 로페콕시브와 관련된 불리한 심혈관 질환과 머크의 경고의 적절성에 대해 머크를[68] 상대로 제기된 1만 건 이상의 사례와 190개의 집단 소송이 있었다. 첫 번째 부당 사망 재판인 로저스 대 머크는 2005년 봄 알라바마에서 열릴 예정이었으나, 머크가 원고가 로페콕시브 사용의 증거를 조작했다고 주장하면서 연기되었다.[69]

2005년 8월 19일, 텍사스의 한 배심원은 로페콕시브 유도 심장마비로 사망한 것으로 알려진 59세의 로버트 에른스트의 죽음에 대해 머크를 10대 2로 판결했다. 머크는 이번 사망이 로페콕시브 사용과 관련이 없는 것으로 밝혀진 심장 부정맥 때문이라고 주장했다. 배심원단은 로버트 에른스트의 미망인 캐롤 에른스트에게 2억 5,340만 달러의 손해배상금을 지급했다. 이 상은 텍사스 법에 따른 징벌적 손해배상 한도 때문에 2,610만 달러 이하로 제한되었다.[70] Merck은 항소했고 2008년에 판결이 뒤집혔다.[71] 2005년 11월 3일, 머크는 뉴저지 주 애틀랜틱 시티에서 두 번째 사건인 휴메스턴 대 머크 사건에서 승리했다. 원고는 가벼운 심근경색을 경험했고, 로페콕시브가 두 달 동안 복용한 결과 책임이 있다고 주장했다. 머크는 로페콕시브가 휴메스턴의 부상의 원인이라는 증거가 없으며 로페콕시브와 사용기간이 짧은 심장질환을 연관짓는 과학적 증거가 없다고 주장했다. 배심원단은 Merck가 의사와 환자들에게 그 약의 위험을 적절하게 경고했다고 판결했다.[72]

로페콕시브에 대한 첫 연방 재판인 플런켓 대 머크는 2005년 11월 29일 휴스턴에서 시작되었다. 재판은 2005년 12월 12일 엘든 E 판사가 끝나면서 끝났다. 미국 지방법원의 팰런은 8 대 1의 다수인 배심원단이 피고측을 지지한다는 이유로 불심재판을 선언했다. Vioxx 다선거구 소송(MDL)이 근거지인 2006년 2월 뉴올리언스에서 재심할 때, 배심원단은 NEJM 편집자가 VIGH 연구에 대한 반대 의견을 진술하도록 했음에도 불구하고 Merck에게 책임이 없다고 판결했다.[73]

2006년 1월 30일, 뉴저지 주 법원은 빅스가 마약을 투약한 후 경험한 위장 출혈에 대해 비난한 에드거 리 보이드가 제기한 사건을 기각했다. 판사는 보이드가 그 약이 그의 복통과 내출혈을 일으켰다는 것을 증명하지 못했다고 말했다.

2006년 1월, 가르자 대 머크는 텍사스 리오 그란데 시티에서 재판을 시작했다. 심장병을 앓고 있는 71세의 흡연자인 원고는 1주일의 로페콕시브 샘플을 마친 후 3주 만에 치명적인 심장마비를 일으켰다. 2006년 4월 21일, 배심원단은 원고에게 7백만 달러의 보상금과 2천 5백만 달러의 징벌적 판결을 내렸다. 텍사스 주 상고법원은 이후 가르자의 치명적인 심장마비가 그가 빅스를 복용한 것과 무관한 기존의 건강상태에서 비롯되었을 가능성이 있다고 판결해 3,200만 달러의 배심원상을 뒤집었다.[74]

2006년 4월 5일, 배심원단은 77세의 존 맥다비의 심장마비에 대한 책임을 머크에게 물었고, 맥다비에게 바이옥스 안전 위험에 대한 적절한 경고를 하지 않은 것에 근거하여 450만 달러의 배상금을 지급했다. 2006년 4월 11일 심리가 끝난 후, 배심원단은 맥다비 씨에게 900만 달러의 징벌적 손해배상금을 추가로 지급했다. 같은 배심원단은 재판에서 두 번째 원고인 60세의 토마스 코나의 심장마비에 대해 머크가 책임을 지지 않는다고 판결했지만, 코나에게 마약을 판매하면서 사기를 당한 것에 대해서는 책임을 졌다.

2010년 3월, Merck를 상대로 한 호주 집단소송에서는 Vioxx가 심장마비 위험을 두 배로 증가시켰고, Merck는 판매에 부적합한 약을 판매하여 무역관행법을 위반했다고 판결했다.[75]

2007년 11월까지 Merck는 "원고의 85%가 가입할 경우 집단소송과 반대로, 2만7,000건의 개별소송의 변호사들과 함께 48억5,000만달러의 대량 불법행위 해결을 위해 합의했다"고 발표했다.[76][77] 합의 후, 이 사건의 변호인들은 소송 비용으로 3억 1천 5백만 달러를 지불한 것에 대해 이의를 제기했다.[78][79] 결국 판사는 원고측 변호사에게 수수료가 어떻게 주어질지 결정했다.[80] 엘든 E 판사 미국 루이지애나 동부지방법원의 팰런은 원고측 변호사들에게 합의금액의 32%로 수수료를 상한하도록 추가로 명령했다.[81]

위와 같은 변호사 비용 논쟁으로 학자들과 관찰자들은 전국적으로 불법행위 개혁을 고려하게 되었다. 그 주제에 관한 기사에는 '빅스 소송: 재판 전술을 보는 비판적 시선'[83] '도둑 제도' '대규모 불법행위 소송에서[82] 변호사의 역할' '텍사스에서의 10년간의 불법행위 개혁' 등이 있다.

2011년 11월, Merck는 Vioxx와 관련된 민사소송을 해결하기 위해 미국 43개 주 및 컬럼비아 구와 개별적으로 매사추세츠 구 검찰청과의 민사합의안을 발표했다.[84] 합의 조건에 따라 머크는 이전에 기록된 9억 5천만 달러의 예비비 중 3분의 2를 민사 책임에서 해제하는 대가로 지불하기로 합의했다. 7개 주를 추가로 가진 소송은 여전히 미결 상태로 남아 있다. Merck는 별도의 형사소송을 통해 주 전역에 걸친 마약 판매와 관련된 연방정부의 경범죄 혐의에 대해 유죄를 인정했으며, 3억2천160만 달러의 벌금을 부과했다.[85]

시장 복귀 가능성

2017년 11월 미국 매사추세츠주에 본사를 둔 트뢰모제약(Tremau Pharmetric Pharmetropathy, HA) 치료제로 로페콕시브(TRM-201)를 시장에 환원한다는 계획을 발표했다. 트뢰모우는 FDA가 HA 치료를 위해 TRM-201(로페콕시브)에 고아 지정을 허가했으며, 개발 계획에 대한 FDA의 피드백을 받았다고 발표했다.[7] HA는 반복적인 관절내 출혈로 인한 퇴행성 관절질환이다. 그것은 혈우병 환자의 가장 큰 질병의 원인이며 현재 미국에서 승인된 치료 선택권이 없다. 전통적인 NSAID는 혈소판 집적 효과와 위장 궤양의 위험 때문에 이 개체군에서 피하며,[8] 높은 효력 오피오이드는 현재 HA 치료의 표준이다.[9]

2019년 3월 트뢰모는 제품개발팀장을 지냈고 COX-2 억제제 VIOXX(로페콕시브)에 대한 수많은 임상실험을 총괄한 전직 머크 직원을 최고개발책임자로 채용했다고 발표했다. 트뢰모우도 로페콕시브 임상실험을 앞두고 있다고 발표해 수사관들을 물색하고 있다.[86][87]

참고 항목

각주

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참조

외부 링크