히스트리오닉노톡신류

Histrionicotoxins
히스트리오닉코톡신 283a

히스트리오닉코톡신은 덴드로바타과의 독개구리, 특히 [1]콜롬비아가 원산지인 우파가 히드리오니카(옛 덴드로바테스 히드리오누스)의 피부에서 발견되는 관련된 독소 그룹이다.다른 독개구리 알칼로이드와 마찬가지로 히스트리오닉노톡신은 양서류에 의해 제조되지 않고 식단에서 곤충으로부터 흡수되어 [2][3]피부 속 분비선에 저장될 가능성이 있다.독개구리에서 발견되는 다른 알칼로이드보다 독성이 현저하게 낮지만 니코틴성 아세틸콜린 [4]수용체의 비경쟁적 억제에 의해 신경독으로 작용한다.

정보 식별

분자식: C19H25아니요[5]
분자량: 283.414g/mol[5]
IUPAC 이름: (2S, 6R, 10S, 11S)-11-[(E)-but-1-en-3-ynyl]-2-[(E)-pent-2-en-4-ynyl]-1-azaspiro[5.5]undecan-10ol-ol[5]
동의어:HTX[5]
CAS: 34272-51-0[5]

역사

연극성 독소에 대한 최초의 기록은 찰스 스튜어트 코크란 [6]선장에 의해 1823년으로 거슬러 올라간다.코크란은 콜롬비아와 파나마 주변의 열대 우림을 탐험하고 있었다.그의 보고서는 사냥과 전쟁을 위해 독이 든 화살과 블로건 다트를 사용한 인디언 부족에 대해 언급하고 있다.더 많은 탐사에서, 코크란은 이 인디언들이 Dendrobates histrionicus로 알려진 독 다트 개구리의 피부에서 독을 추출했다는 것을 발견했다.그의 일기에는 다음과 같은 내용이 적혀 있다.

"..." 스페인 사람들은 라나를 "라나 데 베네노"라고 불렀는데, 길이는 약 3인치, 등은 노란색이고, 매우 큰 검은 눈을 가진...독을 사용하는 사람들은 숲 속에서 개구리를 잡아 속이 빈 지팡이에 가둬두고, 그들이 독을 원할 때까지 정기적으로 먹이를 준다. 이때 그들은 그 불행한 파충류를 목구멍으로 그리고 그의 다리 중 하나에서 뾰족한 나무 조각을 건네준다.이 고문은 불쌍한 개구리를 땀을 많이 흘리게 하고, 특히 등에 흰 거품이 끼게 하고, 이것은 그가 내는 가장 강력한 독이며, 이로 인해 개구리들은 1년 동안 그들의 파괴력을 보존할 것이다.그 후, 이 하얀 물질 아래에 노란색 기름이 나타나 조심스럽게 긁어내서 4개월에서 6개월 동안 그 치명적인 영향을 유지한다고 그들은 말한다.이렇게 하면 개구리 한 마리에서 화살 50여 개에 충분한 독을 얻을 수 있다.

화학적 성질

히스트리오닉코톡신은 특정 독이 아닌 등급이며, 이 넓은 스펙트럼은 합성 문제를 일으킨다.히스토리코닉코톡신의 구조는 [7]1971년에 특징지어졌다.그 이후로 여러 합성 연구와 종합 합성이 수행되었다.표 1은 모분자(283A)[8]에서 추출된 히스트리오닉코톡신 알칼로이드의 많은 변이 중 일부를 설명한다.

A table describing a few variants of the arrow poison, histrionicotoxin.

합성

특성화 이후, 히드리오닉코톡신에 대한 합성 경로의 개발은 특이한 기능성 때문에 연구 그룹에게 관심을 가져왔다.키시 그룹은 1985년에 다른 [9]변종 합성에 사용된 이전에 합성된 락탐 89를 사용하여 모체 283A의 첫 번째 총합성을 제안했다.아세트산 무수물로 처리한 결과 133개의 정량적 수율이 나왔다.고리형 에놀에테르 134는 분자 내 첨가를 촉진하는 산화적 분열을 통해 형성되었으며, 그 후 기본적인 탈보호 및 탈수를 촉진하였다.이어서 브롬화에 이어 메탄올에서 탈수로브로미네이션이 불포화 135의 에피머 혼합물을 생성하는 것이 확인되었다.가수분해, 환원 및 아세틸화는 136을 산출했다.티오락탐 형성에 이어 에틸브로모아세테이트와의 응축으로 137이 나왔다.알릴 알코올의 선택적 탈보호와 산화의 결과 138이 나왔습니다.그 후 위티그 반응은 클로로알켄을 생성했고, 염기로 촉진된 HCl의 제거에 따라 말단 알킨을 생성했고, 알킨은 이후 보호되어 139가 형성되었다.139의 올레핀 함수는 알코올의 에피머 혼합물로 140을 추가로 환원하기 전에 먼저 시아노보하이드라이드를 사용하여 감소했습니다.그런 다음 저온에서 기본 조건 하에서 역마이클 첨가를 수행하여 원하는 에피머 141을 얻기 위해 이 화합물을 성공적으로 에피머화했습니다.이어서 트리페닐포스핀과의 반응에 의해 포스포늄염 142가 생성되고, 이어서 위티그 반응을 실시하여 실릴 보호 시스-에네 기능을 부가할 수 있으며, 이 기능을 탈보호하여 목표물(±)-HTX283A를 얻을 수 있다.

25 Step Synthesis of HTX presented by the Kishi group in 1985.

작용 메커니즘

HTX는 신경 시그널링에 관여하는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 비경쟁적 길항제 역할을 한다.HTX는 비경쟁적 길항제로서 니코틴성 아세틸콜린 3수용체의 서브유닛에 결합한다.이것은 실제로 작용제인 아세틸콜린에 대한 친화력을 증가시키고 탈감작된 [10]수용체를 안정화시킨다.이것은 활동전위를 차단하고 신경기능을 둔화시킨다.히스트리오닉코톡신은 수용체의 다른 방향족 아민 비경쟁적 길항제뿐만 아니라 테트라카인과 같은 많은 국소 마취제와 경쟁적으로 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 화합물이 결합 부위를 공유할 가능성이 있음을 나타낸다. 이 상호작용 부위는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 막 통과 도메인 외부에 위치한다.gh 정확한 상호작용은 [11][12]특징지어지지 않습니다.히스트리오닉코톡신은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 다른 비경쟁적 길항제들과 결합 위치를 공유하지만, 펜시클리딘보다 탈감작성 수용체에 대한 친화력이 상대적으로 높은 것으로 입증되어 [11]결합의 성질에 있어 더욱 특징적인 미묘함을 나타낸다.또한, 엔드플레이트 전위에 대한 히드리오니코톡신의 영향에 대한 연구는 이 화합물이 막 전위 전파를 방해하지만 [13]막 과분극과 함께 나타나는 특징을 가진다는 것을 보여주었다.히스트리오닉코톡신의 결합은 빠르게 가역적이기 때문에 반복 세척 또는 체내 자연 확산으로 [13]해당 부위에서 쉽게 제거될 수 있다.고농도의 HTX는 바트라코톡신에 [14]길항작용을 하는 것으로 입증되었다.

독성

히스트리오닉코톡신은 독극물 개구리의 다른 알칼로이드만큼 독성이 강하지 않다.예비 테스트 결과 쥐는 5mg/kg 용량인 히드리오니코톡신 283a에서 생존할 수 있었고 지속적 [7]영향 없이 3시간 이내에 회복할 수 있었다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Daly JW (1982). "Alkaloids of neotropical poison frogs (Dendrobatidae)". Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe. Progress in the chemistry of organic natural products. Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe / Progress in the Chemistry of Organic Natural Products. Vol. 41. pp. 205–340. doi:10.1007/978-3-7091-8656-5_6. ISBN 978-3-7091-8658-9. PMID 7049875.
  2. ^ Daly JW (January 1995). "The chemistry of poisons in amphibian skin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (1): 9–13. Bibcode:1995PNAS...92....9D. doi:10.1073/pnas.92.1.9. PMC 42808. PMID 7816854.
  3. ^ Jones TH, Adams RM, Spande TF, Garraffo HM, Kaneko T, Schultz TR (November 2012). "Histrionicotoxin alkaloids finally detected in an ant". Journal of Natural Products. 75 (11): 1930–6. doi:10.1021/np300485v. PMID 23088730.
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  7. ^ a b Daly JW, Karle I, Myers CW, Tokuyama T, Waters JA, Witkop B (August 1971). "Histrionicotoxins: roentgen-ray analysis of the novel allenic and acetylenie spiroalkaloids isolated from a Colombian frog, Dendrobates histrionicus". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 68 (8): 1870–5. Bibcode:1971PNAS...68.1870D. doi:10.1073/pnas.68.8.1870. PMC 389311. PMID 5288773.
  8. ^ Sinclair A, Stockman RA (April 2007). "Thirty-five years of synthetic studies directed towards the histrionicotoxin family of alkaloids". Natural Product Reports. 24 (2): 298–326. doi:10.1039/b604203c. PMID 17389999.
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  12. ^ Johnson DA, Nuss JM (August 1994). "The histrionicotoxin-sensitive ethidium binding site is located outside of the transmembrane domain of the nicotinic acetylcholine receptor: a fluorescence study". Biochemistry. 33 (31): 9070–7. doi:10.1021/bi00197a007. PMID 8049208.
  13. ^ a b Masukawa LM, Albuquerque EX (September 1978). "Voltage- and time-dependent action of histrionicotoxin on the endplate current of the frog muscle". The Journal of General Physiology. 72 (3): 351–67. doi:10.1085/jgp.72.3.351. PMC 2228541. PMID 308995.
  14. ^ Bartels-Bernal E, Diaz E, Cadena R, Ramos J, Daly JW (September 1983). "Effect of histrionicotoxin on ion channels in synaptic and conducting membranes of electroplax of Electrophorus electricus". Cellular and Molecular Neurobiology. 3 (3): 203–12. doi:10.1007/bf00710947. PMID 6322994. S2CID 30388813.

외부 링크